1、神经系统神经系统遗传性离子通道病遗传性离子通道病沈东超沈东超目录目录1离子通道简介离子通道简介32疾病疾病通道通道通道通道疾病疾病一、离子通道简介一、离子通道简介 离子通道在膜上形成特殊的亲水性孔道，当感受到一定的刺激时，孔道开放可有选择性地让某种离子通过膜而顺其电化学梯度进行被动转运，并产生膜电流。3种状态：静息关闭、开放、失活关闭。3种过程：激活、失活、复活。通道分类通道分类 门控通道：电压门控、配体门控、质子门控、机械门控通道、第二信使门控通道等等。非门控通道：离子顺电化学梯度机制通过细胞膜的一类通道，离子的流动是被动的，其可被钠-钾泵所平衡。电压门控通道电压门控通道 电压门控通道是离子
2、的传导性受膜电位变化影响的一类通道，通道上存在对膜电场敏感的电压传感器，其将触发通道发生空间构象变化，影响通道的开放和关闭。电压门控通道家族包括：钠、钾、钙、氯离子通道。Na通道通道 已发现10种Na通道亚型，即Nav1.1-1.9和Nax 根据对河豚毒素（TTX）的敏感性分为 TTX-S：Nav1.1、1.2、1.3、1.4、1.6、1.7 TTX-R：Nav1.5、1.8、1.9 Nax为浓度敏感型，而非电压敏感型 钠通道由、亚基组成 ：形成亲水通道 ：调控通道动力学及电压门控性K通道通道 电压依赖性钾通道 钙依赖性钾通道 内向整流钾通道 K通道由四个亚基组成，6个跨膜螺旋(S1-S6)折
3、叠构成通道内衬 S4段是电压感受器。4th subunit not shown电压依赖性钾通道电压依赖性钾通道 延迟整流钾通道：Kv1-Kv9，与细胞膜的复极化有关。瞬间外向钾通道:IA或Ito（Ito1、Ito2）参与动作电位期的复级过程 起博电流：If 是窦房结、房室结和蒲肯野纤维的起博电流之一钙依赖性钾通道钙依赖性钾通道 Kca 是调节血管肌源性张力的主要离子通道之一内向整流钾通道内向整流钾通道 内向整流钾通道：Kir 参与动作电位3相复极，维持4相静息电位 ATP敏感的钾通道:KATP 代谢性调节K+外流通道 Ach激活的钾通道：Kach 被Ach和GTP激活，电导大、门控过程快Ca通
4、道通道 电压门控性Ca通道 T型：低电压激活，迅速失活 L、N、P、Q、R 型：高电压激活，缓慢失活 激动剂-受体门控性Ca通道 NMDA受体是Ca2+进入神经细胞的通道 ATP受体是Ca2+进入平滑肌的通道 机械操纵型Ca通道 对机械牵张敏感L型Ca2+通道的组成Cl通道通道 电压门控Cl通道：ClC 阴离子选择性、电压依赖性、巨大电流调节功能 氨基酸受体Cl通道 氨基丁酸-A（GABAA）受体Cl通道 甘氨酸受体（GlyR）Cl通道 形成抑制性突触后电位，抑制神经元放电配体（受体）门控通道配体（受体）门控通道 配体门控通道的离子传导性变化受配体与通道受体结合的影响。配体包括：Ach、谷氨酸
5、、GABA、甘氨酸及环核苷酸等等。ACh受体通道受体通道 烟碱型：含5个亚基，每个亚基含4个螺旋区域M1-M4。M2区域形成离子通道的中央孔道，组成该孔道的氨基酸带较多的负电荷，阳离子选择性易于通透。毒蕈碱型：为第二信使门控通道，通过G蛋白受体的激活来启动。谷氨酸受体通道谷氨酸受体通道 离子型：分为NMDA、AMPA/KA和KA受体通道，当神经递质与受体结合，通道开放，Na+、K+、Ca2+进入细胞，产生兴奋效应。代谢型：G蛋白偶联受体家族，为第二信使门控通道。GABA受体通道受体通道 GABA-A：离子型受体，受GABA激动。由5个亚单位组成，当神经递质与受体结合，通道开放，Cl-进入细胞，
6、产生抑制效应。GABA-B:代谢型受体，受GABA和巴氯芬激动。可与Ca2+、K+通道和G蛋白偶联。GABA-C：离子型受体，受与GABA机构相似的化合物激动。也与Cl-通道偶联。甘氨酸甘氨酸受体通道受体通道：抑制性离子通道离子通道病离子通道病 需要明白的两个问题 1、间歇性发作：通道基因突变产生“细胞膜兴奋性改变”，其在可兴奋组织中导致发作倾向。通道的显著变异可能对细胞膜兴奋性产生更严重的影响，导致个体死亡表型。离子通道病离子通道病2、怎样理解通道功能失调 1）类型：功能增强：变异增强通道的功能 功能减弱：变异削弱通道的功能 负性作用：变异干扰通道蛋白活性 2）特征：定位选择性 通道相互依赖
7、性 遗传异质性 表型异质性 定位选择性定位选择性 离子通道的解剖定位决定他们的功能 如钠通道的功能紊乱 在中枢神经系统导致热性惊厥 在肌肉导致高钾周期性麻痹通道相互依赖性通道相互依赖性 神经元和肌细胞膜的正常兴奋性需要许多离子通道的联合作用 如神经细胞的动作电位源于钠离子传导的快速增加，而钾通道的激活则有助于细胞膜的复极化遗传异质性遗传异质性 通道蛋白的功能可能被多个基因所调控，不同的基因变异可产生相同的疾病表型 如至少56种基因变异导致先天性肌无力综合征，尽管通道功能失调可能有不同的机制，最终仍是神经肌肉结合处的一个功能紊乱表型异质性表型异质性 相似的基因变异可产生不同临床表型 如肌钠离子通
8、道基因的相似变异可导致高钾周期性麻痹、先天性肌强直病或其他肌强直病 二、疾病二、疾病通道通道 中枢和周围神经系统 主要的表现型包括：癫痫、发作性共济失调、偏头痛、神经病理性疼痛、过度惊骇症、神经性肌强直 运动终板和骨骼肌 主要的表现型包括：先天性肌无力综合征、非营养不良性肌强直、周期性瘫痪、兴奋-收缩偶联功能障碍1、中枢和周围神经系统、中枢和周围神经系统1)特发性癫痫 部分性癫痫：夜间额叶癫痫 继发性全面性癫痫：良性家族性新生儿惊厥、良性家族性（新生儿-）婴儿惊厥 原发性全面性癫痫伴热惊厥：全面性癫痫伴热性惊厥附加症、婴儿严重肌阵挛癫痫、顽固性儿童强直阵挛性癫痫 原发性全面性癫痫不伴热惊厥：儿
9、童或青少年失神癫痫、青少年肌阵挛癫痫、觉醒时全身强直阵挛性癫痫部分性癫痫部分性癫痫 夜间额叶癫痫（EFNL）特征：儿童期频繁小发作，伴运动过度或强直表现，特别是夜间丛集发作 外显率：70-80%突变：神经元烟碱型Ach受体通道 CHRNA4：编码4 CHRNB2：编码2 CHRNA2：编码2 机制：通道功能增强或减弱，Ach敏感性增加 继发性全面性癫痫继发性全面性癫痫 良性家族性新生儿惊厥（BFNS）特征：出生后1周内发作，几周至几月时消失，可有部分性起源，常为半强直或阵挛症状或呼吸暂停，或可表现为全面发作。成人期复发率15%。心理运动发育正常，可有学习障碍。外显率：85%突变：Kv7.2和K
10、v7.3，两者相互作用，并形成所谓的“M-电流”（因能被毒蕈碱受体强烈抑制而得名，对调控神经元动作电位的发放至关重要）机制：钾电流降低20-30%继发性全面性癫痫继发性全面性癫痫 良性家族性（新生儿-）婴儿惊厥 特征：良性家族性新生儿-婴儿惊厥（BFNIS）发生于新生儿-婴儿期，良性家族性婴儿惊厥（BFIS）发生于3-12月。后者还可有其他神经功能障碍，如发作性运动障碍或偏头痛。BFNIS的突变：SCN2A：编码哺乳动物脑部电压门控钠通道的一个亚基 机制：通道功能增强，神经元兴奋性增加 年龄依赖性如何解释：Nav1.2于发育时期在皮层和海马主要神经元的轴突起始段短暂表达，而后期这些部位为Nav
11、1.6所替代。原发性全面性癫痫伴热惊厥原发性全面性癫痫伴热惊厥 全面性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+）特征：儿童期起病，热惊厥伴同一谱系内多样的非发热性癫痫发作。个体可在6岁随后仍存在热惊厥或出现非发热性全面强直阵挛发作。疫苗和其相关的发热可触发第一次发作。外显率：60%神经元钠通道缺失突变：SCN1A（编码）、SCN1B（编码1），机制为通道功能减弱 GABA-A受体突变：GABRD和GABARG2，后者的变异引起GABA激活的氯电流降低，减少了抑制性电流，使兴奋性增高 原发性全面性癫痫伴热惊厥原发性全面性癫痫伴热惊厥 婴儿严重肌阵挛癫痫（SMEI）特征：1岁内起病的阵挛或强直-阵挛发作，
12、常与发热相关。病程中可出现非发热性全面肌阵挛、失神，也可发生单纯或复杂性部分癫痫。儿童早期出现认知功能恶化。与GESF+可以重叠，可被视为GESF+最严重的表型。顽固性儿童强直阵挛性癫痫（ICEGTC）特征：与SMEI类似，但无肌强直。也可视为GESF+的一种 SMEI和ICEGT的突变：SCN1A（编码Nav1.1）儿童期早期癫痫发作的标准诊断应进行SCN1A的基因筛查 原发性全面性癫痫不伴热惊厥原发性全面性癫痫不伴热惊厥 儿童失神（ECA）特征：6岁时起病，发作短暂，丛集发作 变异：GABA-A受体：GABRG2（编码2）、GABRB3（编码3亚基）、GABRA1（编码1）ECA易感性的变
13、异部位：CACNA1H：编码神经元电压门控性T型Ca通道 青少年肌阵挛（EJM）特征：肌阵挛抽搐，特别是上肢远端，无意识丧失，醒后出现或由睡眠剥夺触发。变异：GABRA1：编码GABA-A受体1亚基 CACNB4：编码Ca通道亚基 EJM易感性的变异部位：CLCN2：编码Cl通道 2）共济失调）共济失调 发作性共济失调 脊髓小脑性共济失调发作性共济失调（发作性共济失调（EA）特征：发作性小脑共济失调，可由应激、惊吓、锻炼触发 EA1：与神经性肌强直相关，常表现为发作性躯干和肢体的共济失调和构音障碍持续数秒至数分钟，无眼震。常与儿童期或青少年期出现，30岁时可自发改善。突变为KCNA1，编码Kv
14、1.1。EA2：共济失调持续更长，发作间期可有凝视诱发的轻微眼震。半数病人发作前有眩晕、恶心、呕吐。超过半数存在偏头痛。外显率80-90%。突变为CACNA1A，编码神经元P/Q型Ca通道的1亚基，即Cav2.1。EA5:表现与EA2相似，突变为CACNB4，编码Ca通道4亚基脊髓小脑性共济失调（脊髓小脑性共济失调（SCA）特征：进展性的小脑、脑干、脊髓功能退化。永久性构音障碍、眼外肌运动缺陷和步态共济失调。SCA6：由Ca通道CACNA1A基因的CAG重复扩增引起。扩增越长，疾病出现越早。3）偏头痛）偏头痛 家族性偏瘫型偏头痛（FHM）：特征为单侧偏头痛，伴恶心、畏光、畏声。发作前有先兆，可
15、为失语、构音障碍、眩晕、同向性偏盲、手-口感觉异常和单侧偏瘫。FHM1:先兆时间长，可有意识模糊、意识丧失。发作间期，某些家系存在癫痫、视网膜退化和持续的小脑功能异常。突变为Cav2.1功能增强。FHM2：常染色体1q21-23的ATP1A2基因突变，其编码星形细胞Na+/K+-ATP酶3。不属于离子通道病。FHM3：SCN1A基因突变，编码神经元Nav1.1。4）神经病理性疼痛）神经病理性疼痛 Nav1.7与三种疼痛疾病相关 遗传性红斑性肢痛病（IEM）：SCN9A基因突变引起通道功能增强。表现为手脚发作性烧灼痛、红斑和轻微的肿胀，可由温度升高或锻炼诱发。可于1岁时起病也可与成年发病。阵发性
16、剧痛症（PEPD）：通道功能增强，引起通道快激活受损并产生持续的复极化电流，使背根神经节过度兴奋。表现为由排便或肛周区域探查引起的剧痛伴面色潮红，有时可伴有肌强直非痫性发作和心功能异常。先天性无痛症（CIP）：失功能突变使通道蛋白被截断，引起无痛症和嗅觉丧失。患者无法感知刺痛、骨折、唇舌咬伤或烫伤，但无其他感觉、运动或认知缺陷。5）过度惊骇症（）过度惊骇症（Hyperekplexia）也称为惊跳症或僵婴综合征，是一种罕见的非痫性障碍，表现为对听觉、视觉或其他刺激呈过度惊吓的反应。为常染色体显性遗传。甘氨酸受体基因突变，GLRA1编码GlyR1亚基，GLRB编码GlyR亚基。症状始于出生，婴儿表
17、现为肌肉僵硬，被抱起时加重，睡眠时小时。可引发致死性呼吸暂停。轻拍患儿的鼻梁或下巴可引发放大的头回缩反射。肌张力亢进1年后逐渐缓解，而过度惊吓终生存在。成年患者行走时腿部僵直，步基增宽，但无痉挛状态。受到过度惊吓时可引发短暂的全面僵直，使患者“僵硬如棍”而跌倒，意识清醒而无法自我保护。可选用氯硝西泮。6）神经性肌强直（）神经性肌强直（Neuromyotonia）也称为周围神经高兴奋性（PNH），以骨骼肌自发的、持续的过度活动为特征。肌肉颤搐和痛性痉挛最为常见。在进展较为完全的患者中也可见僵硬、假性肌强直、假性手足搐搦和无力。以上特征均由肌肉收缩触发或加重。肌肉过度活动在睡眠及全麻时持续存在。严
18、重病例可见小腿肌肉肥大，而远端肌肉萎缩。受损严重的儿童可有生长迟滞。共有三种类型，一种由髓蛋白PMP22变异引起，也称作遗传性运动感觉神经病1型（HMSN-)或遗传性压力易感性麻痹。另外外两种分别由Kv1.1和Kv7.2变异引起。6）Neuromyotonia Kv1.1变异：持续的肌肉过度活动可见肌纤维颤搐或仅在EMG上可见高频放电规律暴发。大部分患者同时存在共济发作。Kv1.1-N255D突变引起低镁血症为新发现的一种表型。Kv7.2变异：肌肉颤搐影响肢体和躯干，EMG上可见肌纤维颤搐放电，大部分患者同时存在良性家族性新生儿惊厥。7）其他）其他 EAST综合征：癫痫、共济失调、耳聋、肾小管
19、疾病 发作性运动障碍 感觉神经性耳聋和眼盲：显性耳聋，Jervell和Lange-Nielsen耳聋，先天性静止性夜盲，色素性视网膜炎2、运动终板和骨骼肌、运动终板和骨骼肌1）先天性肌无力综合征(CMS)以神经肌肉兴奋性传递缺陷引起的肌肉疲劳为特征，无力在出生至两岁时明显，表现为喂食困难、眼球运动受损、运动发育迟滞。反射活跃，无肌萎缩。可引起先天性多发性关节僵硬症，表现为胎动减少和新生儿关节挛缩。EMG表现为重复刺激时复合动作电位波幅减低，单纤维肌电图可见突触传递时间变异性增加和传导阻滞。1）先天性肌无力综合征）先天性肌无力综合征(CMS)蛋白缺陷分为突触前、突触和突出后，仅突触后性的CMS为
20、离子通道病，由传导一价阳离子的烟碱样AchR变异引起。AchR亚基的失功能变异导致胎儿的亚基代偿性表达，使产生的AchR复合物的功能不同于成人型。少见的变异可改变运动通道的特性，引起 快通道综合征：与AchR缺陷表现类似，但罕见 慢通道综合征：对乙酰胆碱酯酶无反应，进展性2）非营养不良性肌强直）非营养不良性肌强直 先天性肌强直：Cl通道 钠通道肌强直 先天性副肌强直：Na通道先天性肌强直（先天性肌强直（MC）CLCN1突变：编码骨骼肌ClC1 显性MC（或Thomsen肌强直）隐性MC（或Becker肌强直）儿童期肌肉僵硬缓慢进展，而青春期岁持续锻炼可有减轻，成为“回暖”现象。Becker患者
21、更为严重，表现为腿部肌肉和臀肌肥大，趾尖行走的倾向并出现代偿性脊柱前凸。钠通道肌强直（钠通道肌强直（SCM）SCN4A突变：编码骨骼肌Nav1.4 波动性肌强直、永久性肌强直 乙酰唑胺反应性肌强直、痛性肌强直 劳力活动后10-30分钟才变得僵硬（迟发性僵硬），大部分肢体有“回暖”现象，眼睑肌肉可出现反常肌强直（重复收缩加重肌强直）。含钾制剂和其他去极化制剂可加重肌强直，又称“钾离子加重型”肌强直先天性副肌强直（先天性副肌强直（PMC）SCN4A突变：编码骨骼肌Nav1.4 出生后出现体征，终身不改变。主要症状未寒冷引发的肌肉僵硬，随活动继续而程度加重（反常肌强直）。在极冷情况下，出现迟缓性无力
22、甚至瘫痪。3）周期性瘫痪（）周期性瘫痪（PP）高钾性周期性瘫痪 低钾性周期性瘫痪 Andersen-Tawil综合征 甲状腺毒性周期性瘫痪高钾性周期性瘫痪高钾性周期性瘫痪 Nav1.4突变，常染色体显性遗传 血清钾升高诱发的迟缓性无力，含钾食物、寒冷环境、情绪应激、妊娠均可诱发或加重发作。发作间期常有肌强直，并不妨碍自主运动，但在无力发作起始可加重。发作间期无肌强直的患者更易发生进展性肌病和永久性无力。低钾性周期性瘫痪低钾性周期性瘫痪 Cav1.1突变（1型）、Nav1.4突变（2型）常染色体显性遗传，最常见的原发性PP 低钾、富含碳水化合物和钠盐的饮食可诱发，EMG无肌强直表现，发作持续更长
23、更严重。电压感受器变异可构建一个另外的离子通道，独立于主通道，引起一个超极化激活的阳离子泄露，胞膜泄露在低钾环境下打开，使肌纤维去极化至-50mV而失去反应。Andersen-Tawil综合征（综合征（ATS）骨骼肌、心肌的Kir2.1突变 三联征：钾异常性PP（钾可高可低可正常）致死性室性心律失常(长QT综合征）形态异常（面部、骨骼）甲状腺毒性周期性瘫痪甲状腺毒性周期性瘫痪 Kir2.6突变 甲状腺毒症可先于或与周期性瘫痪同时出现，但甲状腺毒症体征在首次发作时一般相对较轻，无心机、甲状腺肿或突眼。典型表现为劳力活动或高碳水化合物饮食后休息时出现的瘫痪行发作，发作时血钾降低，发作结束时肌肉释放
24、钾离子引起反跳性高钾血症。发作期间服用含钾制剂可缓解心律失常和急性瘫痪。4）兴奋）兴奋-收缩偶联功能障碍收缩偶联功能障碍以肌肉挛缩和迟缓性无力为特征 中央轴空症 多微小轴空病 恶性高热易感性中央轴空病（中央轴空病（CCD）位于肌浆网的兰尼碱受体（RyR）1的C端区域突变，引起Ca2+释放障碍或储存耗竭 特征：肌肉发育不良、无力、婴儿低张力综合征，常伴有骨骼肌异常，如髋关节脱位、脊柱侧弯。临床严重程度随年龄而变化。血清CK可正常或轻度升高。多微小轴空病（多微小轴空病（MmD）特征：轴性受累，影响呼吸、延髓和眼外肌。进展缓慢，血清CK正常或轻度升高。常为多发，不延肌纤维扩展。分为四个临床亚型，其中
25、的中度型为离子通道病。兰尼碱受体（RyR）1突变所致。表现为全面肌肉无力，以骨盆带为著，可导致脊柱侧弯。累及手部肌肉，引起肌萎缩和肌肉过度松弛。恶性高热易感性恶性高热易感性（MHS）兰尼碱受体（RyR）1的N端区域突变 特征：暴露于挥发性麻醉剂、去极化肌松剂或炎热环境剧烈运动时，个体反应异常。肌浆内Ca2+浓度病理性增加，引起肌肉代谢升高、产热增多，导致肌肉挛缩、代谢性酸中毒相关的高热、高钾血症和低氧血症。代谢变化进展极快，未予立即处理，死亡率达70%。早期服用丹曲洛林（抑制肌浆网Ca2+释放）可使死亡率降至10%。三、通道三、通道疾病疾病 肌肉通道病 钠离子、钙离子、钾离子、氯离子通道病 其他电压门控通道病 烟碱样Ach受体突变 神经元通道病 钾离子通道病 甘氨酸受体突变 神经胶质通道病1、肌肉通道病、肌肉通道病 钠离子：周期性瘫痪，副肌强直 钙离子：低钾性周期性瘫痪 钾离子：周期性瘫痪 氯离子：肌强直 其他电压门控通道病：恶性高热 烟碱样Ach受体突变：先天性肌无力综合征2、神经元通道病、神经元通道病 钾离子：发作性共济失调1型 钙离子：FHM、EA2、SCA6 甘氨酸受体突变：家族性过度惊骇症 神经胶质通道病：X连锁的腓骨肌萎缩症（CMT）进展性运动感觉神经病 传导减慢 连接蛋白（Connexin）32突变Thank You
