1、新版药品GMP确认与验证与验证有关的概念和文件与验证有关的概念和文件 条款的关联性（138、141、149）验证的阶段划分（139、140）验证组织及职责 验证方法（141、142、144）验证文件（145、146）验证方案（147、148）确认与验证概念的引入 第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。第一百四十九条应当根据验证的结果确认
2、工艺规程和操作规程。相关条款 总则 第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。质量管理 原则 第五条企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。-5-确认与验证概念的引入确
3、认与验证以质量风险管理为基础新版GMP可以看出两个变化，一是国家的规范向国际性规范的标准靠拢或由其取代，与欧盟GMP基本要求很接近；二是规范朝着“治本”的方向深化，验证概念的形成和发展是GMP朝着“治本”方向深化的一项关键评价。与98版相比的主要变化 提出验证的目的，明确验证范围和程度的确定原则，提出验证状态维护的理念；按照验证生命周期划分为设计、安装、运行、性能确认和工艺验证五个阶段；对验证的时机进行了原则性的规定；对验证结果的控制进行了规定。验证与确认的定义及关系 确认证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或
4、系统能达到预期结果的一系列活动。验证和确认本质上是相同的概念确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统在此意义上，确认是验证的一部分验证与再验证 验证证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。再验证一项生产工艺，一个系统或设备经过验证并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证状态没有发生变化而进行的验证活动。第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。验证状态保持的主要手段预防性维护保养（设备）校验（设备)变更控制(
5、质量保证）生产过程控制（物料采购、生产管理、质量控制）产品年度回顾（质量保证）再验证管理（质量保证、验证管理）影响验证状态的变更的因素起始物料的变更（包括物理性质，如密度、粘度，或可能影响工艺或产品的粒径分布）；起始物料生产商的变更：将生产转移到不同的场所（包括厂房的变更和影响工艺的安装）；内包装材料的变更（如用塑料替代玻璃）；设备变更（如增加自动检测系统、安装新设备、机器或装置有较大的改动以及故障）；生产区和配套支持系统的变更（如区域重新布局，或采用新的水处理方法）；出现不良的质量趋势；基于新知识而出现的新情况，如新技术；改变配套支持系统确认与验证的目的和手段 第一百三十八条企业应当确定需要
6、进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。确认与验证的阶段划分 第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。验证组织及职责
7、对于制药企业来讲，验证是一项经常性的工作且对验证人员的专业知识有很高的要求，所以建议成立专管部门并且由专人进行管理。验证的职能机构的职责通常验证部门的职责包括但不限于：验证管理和操作规程的制订和修订；变更控制的审核；验证计划、验证方案的制订和监督实施；参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证；企业验证总计划的制订、修订和执行情况的监督。几种验证类型（前验证）前验证定义：在供市场销售用药品常规生产前所进行的验证 运用：是首选的验证类型对新设备、新系统或新工艺最具预防性的验证类型几种验证类型（同步验证）同步验证定义：上市产品与正常生产同步进行的验证使用条件：充分的监控与检验有完善的取样
8、计划，对生产及工艺条件进行充分的监控有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好运用范围非常低的生产量(一年一批)非常昂贵生产周期非常长(几个月)再验证时采用必要时需与监管部门沟通有完善的取样计划，对生产及工艺条件进行充分的监控有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好典型运用临床研究样品生产返工（再加工）几种验证类型（回顾性验证）回顾性验证定义：根据产品批的生产、检验和控制的积累数据资料，对一个已投放市场的产品工艺所作的验证不提倡使用，发生重大变更后需进行前验证不能用于无菌工艺验证可用于回顾验证的数据留样检测数据批生产记录和批包装记录工艺控制图维修保养工作日志人员变更记录工艺能
9、力研究（如：CpK)成品检测数据（包括趋势）产品稳定性数据工艺验证方法的比较前验证指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证适用于正常使用前的新设备/新工艺同步验证指在工艺常规运行的同时进行的验证一般为前三批产品，为连续的三个全批量风险大，比较少用回顾性验证对于现有的设备/工艺的验证，建立在对丰富的历史数据的统计分析基础上常用于非无菌生产工艺验证方法 第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生
10、产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。工艺验证的基础（最差条件）最差条件：导致工艺及产品失败的概率高于正常工艺的条件或状态，即标准操作规程范围以内工艺的上限和下限。但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。验证文件 第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。第一百四十六条验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，
11、确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。验证文件 验证文件的管理由于验证文件是重要的GMP文件，所有的验证文件必须按照企业文件的管理规程进行管理。验证文件包括验证总计划(VMP)验证方案验证记录验证报告标准操作规程(SOPs)验证总计划验证总计划(validation Master Plan，VMP)又称验证规划，是项目工程整个验证计划的概述，是指导企业进行验证的纲领性文件。是为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向以及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况。阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计
12、划。验证总计划（VMP）的目的 保证验证方法的一致性和合理性 界定工艺、设备，使其处于受控状态 是制定验证程序、方案及报告的基础 为验证的有效实施提供保证 作为相关验证总计划至少包括以下信息：验证总计划（VMP）所包含的内容1、批准页和目录 2、介绍和目的 3、设施和工艺描述 4、人员、计划和时间表 5、验证委员会成员职责 6、工艺控制因素 7、需验证的设备、仪器、工艺和系统 8、合格标准 9、文件如验证方案和报告 10、(SOPs)及列表11、使验证执行人员可以清楚的知道验证的方法和接受标准的培训12、分析方法的验证 13、计算机系统验证14、下次验证的间隔周期 15、下次验证的间隔时间16
13、、新工艺的周期验证 17、意外事件（如动力停止，过滤器的完整性检验失败）18、关键可接受的标准 19、验证的场地验证方案 第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。验证方案应该能够清楚地描述出验证程序。至少应该包括：重要的背景信息，验证目的 负责人员，SOP的描述 设备（包括验证前后的校验）相关产品和工艺的标准，验证类型和频率 应该清楚地确定需要验证的工艺和/
14、或参数验证方案应在审核并得到批准后实施。验证报告应反映验证方案的要素内容至少包括：简介概述验证总结的内容和目的。系统描述对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及在线的仪器仪表等情况。相关的验证文件将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引，以便必要时进行追溯调查。人员及职责说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源的使用情况。验证的实施情况预计要进行哪些试验，实际实施情况如何。验证合格的标准可能的情况下标准应用数据表示。如系法定标准、药典标准或规范的通用标准(如洁净区的级别)，应注明标准的出处，以便复核。验证实施的结果各种验证试验的主要结果。偏差及措施阐述验证实施过程中所发现的偏
15、差情况以及所采取的措施。验证的结论明确说明被验证的子系统是否通过验证并能否交付使用。工艺验证与工艺优选工艺验证证明工艺在预期参数范围内运行时，能有效地、重复地生产出符合预定质量标准和质量属性的产品的有文件记录的一系列活动。工艺优选工艺开发的一个阶段，对工艺条件的优化过程。工艺验证 收集并评估从工艺设计阶段到商业化生产的数据，用这些数据确认科学依据以证明生产工艺能始终如一生产出优质产品 Guidance for Industry Process Validation:General Principles and Practices January 2011 Current Good Manufa
16、cturing Practices(CGMP)Revision 1 工艺验证的检查要点在工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式存放在验证文件中。查三批产品（有代表性）验证的完整记录，看工艺运行是否稳定。抽查工艺规程，看工艺变更时，有无变更的验证依据和记录。验证过程是否有偏差：偏差是否直接影响验证结果偏差是否进行过调查,处理是否根据偏差情况进行变更非最终灭菌的无菌产品的验证是否包含如下内容：是否进行了无菌模拟分装试验A级洁净区是否进行了动态监测验证过程是否无菌操作区内操作人员进行了监测除菌过滤前对药液是否进行微生物污染水平的监控除菌过滤器使用前后是否进行了完整性检测工艺验证的检查要点
17、最终灭菌的无菌产品的验证是否包含如下内容：局部百级环境是否进行了动态监测是否对灭菌前的产品进行微生物污染水平监控容器密封性（大容量注射剂产品）是否进行了微生物挑战试验除菌过滤器使用前后是否进行了完整性检测下列情况是否进行的再验证：关键物料的物理特性的改变（如：密度、粘度、粒度等）关键物料供应商的改变设备更换公用辅助系统的更换（如工艺用水系统的更新）日常操作偏差超出范围生产场地的变更生产工艺的变更辅料变更内包装材料的变更 一个例子确认与验证用户需求设计技术要求 系统/设备建造安装确认运行确认性能确认核实核实核实功能性技术要求工艺设计 设计、收集和理解工艺知识目标是设计一个符合日常商业化生产的工艺
18、，该工艺能够始终如一地生产出满足其关键质量属性的产品能否设计一个有效的工艺以及有效的工艺控制方法取决于对于工艺的深入理解 建立工艺控制策略减少变异的输入调整变异的输入加强过程监控三个阶段 工艺设计基于开发和工艺放大过程中得到的知识确定商业化制造工艺 工艺确认对已设计的工艺进行确认，证明其能够进行重复性的商业化制造 持续工艺确认在日常生产中持续保证工艺处于可控状态工艺理解质量保证有用的文件ICH Q8PHARMACEUTICAL DEVELOPMENTICH Q9QUALITY RISK MANAGEMENT ICH Q10PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM 一个故事工艺
19、验证工艺验证验证的设备验证的设施符合要求的人员有效的文件方案主要内容 生产条件，包括操作参数、工艺限度以及所加入的组分（原材料）需收集的数据，以及何时、如何对其进行评估 每个重要工艺步骤应进行的测试（中间控制、放行和质量属性）以及可接受标准 每个操作步骤的取样计划，包括取样点、样本数量以及取样频率 基于科学和风险评估制度出的判断工艺能够持续生产出优质产品的标准和工艺性能指标 用于分析评价所收集数据的统计方法（如：用于评价批与批之间以及批内数据变异的统计方法）预先规定如何处理偏差和不符合预期的数据，在没有得到书面的和基于科学的结论之前，不能将不符合预期的数据剔除。如果以前没有完成，还需确认设施设
20、计、公用系统和设备的确认、人员培训和资质确认、物料来源 用于测量工艺性能、中间产品和产品的分析方法验证状态 质量部门和相关部门的审核、批准方案主要内容方案实施 方案必须经批准后方可实施。实施过程中的任何偏离方案的情况均应按照预定的程序处理，并经相关部门及质量部门审核、批准后方可实施。工艺性能确认生产的产品应在正常生产条件下由那些预期的日常操作人员来生产报告方案进行完成后应及时进行书面评估并报告：讨论并前后对照方案的各方面 按照方案规定汇总、分析所收集的数据 评介任何预期之外的观察结果以及方案中没有定义的额外数据 总结和讨论所有生产过程中不符合项，如偏差、异常测试结果或其他与工艺有效性相关的信息
21、 充分、详细描述对现有程序和控制方法进行的任何纠偏和变更活动。明确陈述结论，说明数据是否表明工艺与方案构建的条件相符，工艺是否可控。否则报告应表明在得到这一结论前还应当进行那些工作。结论应建立在有证明文件的判断基础上，考虑到从设计阶段到工艺确认阶段所获得的所以知识和信息，这也是批准工艺、放行验证批次所需的 包括所有相关部门和质量部门的审核和批准持续工艺确认 目标：持续保证工艺能商业制造过程中处于可控状态（即保持持续的验证状态）老产品工艺验证主要按照这一阶段描述的活动实施持续工艺确认 恪守GMP要求 建立完整的信息、数据收集系统，以及时有效发现偏差 按照科学原则和方法分析收集的信息和数据，对工艺
22、进行评价，以确认工艺是否处于控制状态 厂房、设施、设备维护 CAPA 变更控制工艺能力 工艺 稳定?可控?我怎么知道呢？公式:USL-XCpk-upper=3sCpk-overall=X LSL min Cpk-up,Cpk-loCpk-lower=3s工艺能力指数案例分析某企业生产验证工作 生产记录中没有加水重新调节含量这一操作记录，也没有此偏差调查记录。验证文件中仅罗列了中间体检验合格的数据和成品检验的数据，未对生产过程中的偏差进行分析处理确认与验证 第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用
23、途和注册要求的产品。这是药品生产质量管理的基础工作，也是GMP的核心内容，目的为了扭转验证工作与实际生产脱节的现状关键词确认与验证 第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。这是验证状态维护的内容，与变更控制等管理相结合确认与验证 第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏
24、度等因素。细化清洁验证的要求，与GMP总的目的相呼应WHYGMP的根本目的之一防止污染和交叉污染2010年版GMP有32处出现“污染”一词；21处出现“交叉污染”一词清洁验证的重要性 药品有被污染的风险 化学物质 产品残留 降解物、反应物残留 清洁剂、消毒剂残留、分解 润滑剂、冷却剂 微生物 生物负荷 热原负荷 惰性物质 颗粒污染 风险大小与产品、污染物相关，产品的风险越大，药效、毒性越大，对于清洁方法的验证就需要越多的投入，而且一旦建立清洁规程和进行验证后就必须严格遵照实施、记录、维护第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。清洁控制策略 共线产品的评估 制定清洁规程 进行验证
25、 保持清洁状态共线产品评估 第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；清洁规程 第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各
26、类设备进行清洁。如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。重点清洁原理清洁规程内容 清洗剂 消毒剂清洁规程内容清洁规程内容 设备拆装清洁始于设计 第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。了解设备结构材质清洁规程 清洁验证策略 最差条件 组化 产品 设备 专用设备 重点考虑清洗剂、消毒剂及产品反应降解物残留清洁验证策略v最差条件产品的
27、可接受标准v 药效v 毒性v 溶解（溶解度、溶解速度）v 黏性v 批量v 设备复杂度可接受标准 残留物限度的计算目标残留物的选择残留物限度的计算清洁剂的残留清洁溶剂的残留FDA NOTES What is the level of detergent residue that would be acceptable to FDA?FDA可接受怎样的清洁剂残留标准 What is the basis for arriving at this level,if any?达到这一标准的依据是什么？FDA has repeatedly stated that it is the firms respo
28、nsibility to establish acceptance limits and be prepared to provide the basis for those limits to FDA.Thus,there is no fixed standard for levels of detergent residue.Any residues must not adversely alter drug product safety,efficacy,quality,or stabilityFDA反复声明建立可接受标准并提交标准依据是企业的责任。因此没有固定的清洗剂残留标准。任何残留
29、都不能对产品的安全、有效或稳定性造成影响。对于检查员而言也是重要的!设定限度 目测清洁 在另一产品中残留10ppm 治疗剂量的0.1%需考虑的问题 污染不是均匀分布的 考虑降解产品和反应产物目标残留物的选择目标残留物的选择最难溶解、毒性最大目标残留物的选择应对A、B、C、E、G进行测试如何计算擦拭最大残留量1MARS（Maximum Allowable Residue per Swab）设备内表面积25cm剂量B剂量A0.001产品的每日最大剂量B产品的批量B2MarsA：上批产品B：本批产品25cm2：每次擦拭面积0.001：安全限度 假设：所有残留均匀分布在设备的内表面 任何污染的最大允许
30、残留为-10ppm 毒性？检测限？至少不低于产生毒性限度!目标残留最大生产批量 假设下批产品为最小生产批量 举例:下批产品最小生产批量=252 Kg 10ppm残留=2.52 g 每个设备的最大残留量MAREQ=AEQ/ATOT x MARTOT如何计算擦拭最大残留量2MARS（Maximum Allowable Residue per Swab）如何计算擦拭最大残留量2分装机(MAREQ)=AEQ/ATOT x MARTOT底线 至少肉眼看不见检测方法 化学法：滴定法、化学鉴别 色谱法：HPLC、GC、HPTLC 光谱：UV 总有机碳法 电导率 pH值 酶联免疫法 微生物限度 内毒素测定 检
31、测方法验证 足够灵敏检测限（LOD）、定量限（LOQ）准确度线性、精密度、回收率取样 取样点 选择最难清洁部位 最有代表性的部位取样 取样方法 淋洗法 能够覆盖更大面积 主要应用于难以接触的表面取样 目标物质不溶解则没有意义 擦拭法 直接 稳定性？人员培训验证！回收率 80%(特殊情况 50%)两种方法相结合使用保持清洁状态 清洁验证的维护 变更控制 引入新产品或取消现有产品(可能影响矩阵)；设备、生产工艺或清洗规程的变更；洁净/污染设备保留时间的变更；清洗剂的变更；产品处方的变更保持清洁状态 清洁验证的维护 在清洗验证完成之后，清洗规程需要遵循变更控制的流程及进行日常的监控。关于产品、设备及规程的任何变更必须遵循变更控制流程对变更对验证状态的影响进行评估。评估清洗验证是否持续地符合企业及法规的标准（某些更新的要求）对清洗验证的回顾进行书面记录以确认清洗操作仍然处于验证的状态 清洗验证回顾的频率由各个企业自主决定（一般的回顾频率为最多1年)
