1、 急性间歇性卟啉病一例及文献复习郑州大学第一附属医院 杨伟民 王雪晶第1页，共30页。病例报告一般资料 患者，女性，27岁。因腰痛65天，发作性四肢抽搐48天，四肢无力8天于2015年5月17日入院。主诉 腰背痛、四肢无力第2页，共30页。病例报告现病史 患者于2015年3月13日无明显诱因出现腰背部疼痛，呈持续性痛，疼痛性质不明，无恶心、呕吐，无腹痛、血尿等，间隔1周后再次出现腰背部疼痛，特点同前，当地腹部B超检查诊断为泌尿系结石，按泌尿系结石给予内科保守治疗，症状稍缓解。第3页，共30页。病例报告现病史 48天前患者起床时突发四肢抽搐伴意识丧失，持续数分钟缓解，入院行头部CT平扫：未见异常
2、；头部MRI：双侧额顶叶皮层较对称异常信号，考虑可逆性后部脑病综合征；脑电图：中度异常；全腹及盆腔CT未见异常。电解质：Na+126.9mmol/L。按癫痫住院治疗，抽搐未再发作。院外继续口服丙戊酸钠缓释片。第4页，共30页。37天前再次出现腰痛，行腰部MRI：L5/S1椎间盘变性稍膨出，给予口服中药治疗，症状缓解不明显，间断出现恶心、呕吐，期间仍有间断痫性发作，颅脑MRI：双侧大脑半球脑沟及脑裂稍增宽加深；颈椎+胸椎MRI、BAEP+MEP:未见明显异常。第5页，共30页。8天前无明显诱因出现右上肢无力、活动不灵活，尚可抬起、握持；7天前出现左上肢远端无力、活动不灵活；6天前出现双下肢无力，
3、蹲起困难，当地医院给予输液治疗（具体不详）后四肢无力进行性加重；4天前出现发声无力、音调减低，自觉呼吸困难；3天前出现谵妄伴幻觉，收入我科。第6页，共30页。病例报告 既往史 平素体健，无特殊病史，无食物药物过敏史个人史 出生时无产伤、窒息等病史，生长发育与同龄儿同。生活规律，无不良嗜好。月经史无特殊家族史 父母体健，无兄弟姐妹，无与患者类似疾病，无家族性遗传性疾病史。第7页，共30页。病例报告体格检查 一般查体：神志清晰，急性面容。双侧面颊部可见色素沉着样皮疹。全身浅表淋巴结未触及肿大。甲状腺无肿大，无压痛、震颤、血管杂音。双肺呼吸音较弱，未闻及明显干湿啰音。心脏无异常。腹平软，无压痛、反跳
4、痛。肝脾肋下未及，Murphy氏征阴性，肾区无叩击痛。肠鸣音较弱，2次/分。第8页，共30页。病例报告体格检查 神经系统查体：高级智能活动正常。双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射灵敏。余颅神经未见明显异常。四肢肌张力减低。双上肢肌力1级，双下肢肌力2-级。四肢腱反射减弱（+）。深浅感觉检查配合不良。共济检查不能配合。双侧Babinski征阴性，颈软、无抵抗，脑膜刺激征阴性。第9页，共30页。病例报告 实验室相关检查：血常规：白细胞数25.8109/L;红细胞4.451012/L；血红蛋白132.0g/L;血小板总数173109/L;中性粒细胞%82.9%尿常规：胆红素（+）电解质：钾3.2
5、7mmol/L;钠133mmol/L;氯93.5mmol/L。肝功能：谷丙转氨酶46U/L;谷草转氨酶51U/L。肾功能、凝血功能、甲功三项等未见明显异常。心电图示：窦性心动过速。心脏彩超：未见异常。肝胆胰脾彩超：肝内强回声（考虑肝内胆管结石）。第10页，共30页。病例报告诊疗经过 患者病情进行性加重，入院第2天出现呼吸困难、咳嗽无力，给予气管插管、呼吸机辅助呼吸。追问病史患者既往日光过敏。住院期间复查尿常规：尿胆红素波动于（+）（+）。考虑患者血卟啉病可能性大。给予尿液日光曝晒30分钟后，尿色明显变深。第11页，共30页。予以高糖饮食、输注悬浮红细胞、抑酸、营养神经、补充电解质等治疗。检测尿
6、卟啉原结果回示：尿卟啉阳性（+），确诊急性间歇性血卟啉病。经上述治疗，患者症状逐渐好转，自主呼吸能力恢复，四肢肌力恢复至约2级。第12页，共30页。病例报告2月后随访患者一般情况可，饮食、睡眠、二便可，未再出现癫痫发作，颅神经无异常，双上肢近端肌力4+级、远端肌力3级，双下肢肌力4级、搀扶下可行走。仍有月经期间尿色稍变深。现仍口服营养神经药物（甲钴胺、神经妥乐平），配合康复锻炼。第13页，共30页。文献复习卟啉病是由血红素合成过程中各种酶基因的遗传编码突变引起血红素生成障碍的一类先天代谢性疾病，血红素合成障碍致卟啉或卟啉前体过度产生并在组织中蓄积，从而产生临床症状，种特异酶的缺陷产生种类型的卟
7、啉病，其中急性间歇性卟啉病急性间歇性卟啉病(acute intermittent porphyria,AIP)(acute intermittent porphyria,AIP)最为常见第14页，共30页。文献复习AIP是常染色体显性遗传病，其缺陷酶为卟胆原脱氨酶(Porphobilinogen deaminase,PBGD),PBGD的失活导致卟胆原(Porphobilinogen,PBG)在体内堆积，引起典型的AIP临床表现：间歇性发作性腹痛、神经精神症状及尿色加深目前关于卟啉致神经病变主要有两种假说：1）卟啉类及其前体物质过度积聚直接对神经组织产生毒性损害；2）由于血红素生物合成途径中相
8、关代谢酶缺乏导致血红素生成减少，从而引起细胞能量来源减少导致轴突退化。第15页，共30页。文献复习 急性间歇性卟啉病具有临床表现的高度多样性，而且高达90%的杂合子一生中可无任何症状。AIP临床特征主要包括：反复腹痛、抽搐、周围神经损害、自主神经功能紊乱、尿紫质体阳性、低钠血症、肝功能损害等，并有家族史。第16页，共30页。临床表现AIP的临床特点:（1）腹痛 腹痛特点多呈间歇性发作性剧烈腹痛，部位主要位于上腹脐周，可伴腰背部放散，腹部查体多无固定压痛点，且出现症状与体征不平行。腹痛同时常伴有恶心呕吐、排气排便减少等肠梗阻表现。第17页，共30页。临床表现（2）神经精神症状1）中枢神经系统症状
9、：包括意识障碍、癫痫、焦虑、失眠、抑郁、幻觉等。文 献报道AIP急性期癫痫的发病率可高达35%。2）周围神经系统症状：以运动症状为主，表现为肌无力肌痛，多呈对称性起于双上肢近端，颅神经较少累及。如治疗不及时，上述症状可进行性加重致四肢瘫痪或累及延髓肌；感觉症状相对少见但亦存在，可表现为神经痛、远端感觉缺失、近端肢体穿“泳衣”感。本例患者阵发性腰背痛可能缘于感觉神经受累。第18页，共30页。临床表现3）植物神经症状：包括心动过速、心律不齐、高血压、尿潴留、低热等。该患者具有典型的神经精神症状，表现为谵妄、幻觉等。第二次发病以癫痫全身性大发作形式起病，并间断性发作，后出现对称性进行性四肢无力，逐渐
10、加重并累及呼吸肌。多次腰背痛提示感觉神经受累表现。发病来患者存在便秘、心动过速、恶心等自主神经功能紊乱表现。第19页，共30页。临床表现（3）尿色改变：急性发作时，尿色深，有些患者新鲜尿色正常，但经日光曝晒货真酸化煮沸30min后，则转化为红色，尿胆红素阳性。追问该患者病史，发病时确有尿颜色较深，给予患者尿液日光曝晒后尿液颜色进一步明显加深。急性间歇性卟啉病患者尿液经过阳光暴晒后颜色加深变红（左：阳光暴晒前；右：阳光暴晒后）第20页，共30页。临床表现（4）皮肤改变：主要有日光照射后皮肤出现水泡、色素沉着、结痂，皮肤黑变、多毛等。第21页，共30页。临床表现（5）低钠血症：AIP继发出现低钠血
11、症的原因主要是具有神经毒性的卟啉前体物质积聚，作用于无血脑屏障保护的下丘脑，导致抗利尿激素的分泌失调，而使体内水分潴留、尿钠增加以及出现稀释性低钠血症（即抗利尿激素分泌失调综合征）；（6）肝功能损伤或黄疸：AIP为肝性卟啉病，代谢产物可蓄积于肝脏，造成肝功能异常，表现为谷丙转氨酶和或谷草转氨酶升高，易误诊为肝炎或肝硬化。第22页，共30页。实验室检查及影像学表现（1）生化检查：尿液卟啉代谢检测：PBG、尿卟啉明显升高；尤以尿 PBG 的诊断敏感性和特异性最高。（2）基因和酶学检查：基因：羟甲基胆红素合成酶基因，定位于：11q23.3。酶学：PBGB缺乏，其水平约为正常范围的50%左右。（3）神
12、经肌肉电图：无特异性表现。较典型的是运动神经复合肌肉动作电位幅度减低而传导速度相对保留；相对于运动神经，感觉神经损害存在但程度较低；肌电图提示广泛的神经末梢电位呈去神经化表现，近端肢体为著。以上结果提示AIP患者神经损害以运动神经轴突损害为主。（4）影像学表现：表现为两侧额叶、顶叶、枕叶皮层及皮层下白质小斑片样长T1、长T2信号影，FLAIR像病变呈较高信号。病变常为多发、对称性分布。有学者认为磁共振出现上述相应改变可能与脑血管痉挛相关，呈现出与后白质脑病综合征类似的表现第23页，共30页。第24页，共30页。治疗 AIP患者的治疗以预防为主，有明确诱因者祛除诱因，如控制行经（应用促性腺激素释
13、放激素类似物来避免急性发作）、停用可疑药物、控制感染等。特殊处理：高糖饮食或输注高糖（每日300g左右）；（机制：抑制 ALA合成酶生成，可起到一定的治疗作用，对于轻症者常能完全缓解症状，重症者作用有限）静脉应用血红素，是一种针对AIP的有效的特异性治疗。（机制：通过负反馈调节减少卟啉前体的产生，能够缩短病程、减轻症状）支持及对症治疗：呼吸肌麻痹应行气管插管、呼吸机支持，低钠血症患者予限水及高钠饮食，止痛、抗癫痫（应用加巴喷丁和左乙拉西坦）、保肝、控制血压心率等对症处理。避免加重病情的药物的应用如磺胺、避孕药、利福平、苯妥英钠、奥美沙坦、苯巴比妥、安定、氨基比林、安替比林、安乃近、麦角制剂、甲
14、基多巴、氯霉素、镇痛新等。第25页，共30页。结论以腹痛和神经系统受累为首发表现的AIP在临床相对不难诊断，但本例患者无腹痛症状，首发症状为腰背痛，后期继发出现多样的神经系统表现，患者曾被误诊为“尿路结石”、“癫痫”、“可逆性后白质脑病综合征”等，未能早期、及时给予针对性治疗。第26页，共30页。结论 对于临床上出现不好解释的腹痛、呕吐、便秘、肌无力、四肢疼痛、精神症状，甚至抽搐、意识障碍者，如同时伴有贫血、肝功能异常、低钠血症，结合尿PBG检测阳性，临床上拟诊 AIP，及早予以干预治疗，可进一步行基因检测等确诊并分型。因尿PBG在紫外线光照作用下可转变为发出红色荧光的尿卟啉和卟胆素，故尿液在
15、阳光暴晒下变为暗红色酒红色，亦有一定的诊断提示作用，该方法可用于无条件进行尿卟啉、尿PBG检测的单位。在临床工作中，踏实做好病史采集，认真分析检查结果，确保不留任何疑问，方能减少此类误诊的发生。第27页，共30页。参考文献1.Goldberg A.Acute intermittent porphyriaJ.QJM,1959,28(2):183-209.2.Suarez J I,Cohen M L,Larkin J,et al.Acute intermittent porphyria Clinicopathologic correlation:Report of a case and revie
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