1、1定量药理学的发展及其在新药研制与临床合理用药中的应用2定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 核心核心学科学科 生物药剂学（生物药剂学（BiopharmaceuticsBiopharmaceutics）群体药物动力学（群体药物动力学（Population Population Pharmacokinetics,Pharmacokinetics,PopPKPopPK）药物动力学药物动力学/药效动力学（药效动力学（Pharmacokinetics Pharmacokinetics&Pharmacodynami
2、cs,PK/PD&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化与仿真技术（模型化与仿真技术（Modeling&Simulation,Modeling&Simulation,M&SM&S）3定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 涉及涉及学科学科 解剖学、生理学和病理学解剖学、生理学和病理学 药理学药理学 临床治疗学临床治疗学 生物统计学生物统计学 管理与法规科学管理与法规科学 计算机科学计算机科学4新药研制的分期新药研制的分期5当前新药研制所处的严峻环境当前新药研制所处的严峻环境 成本与时间成本与时
3、间 10,00030,000个候选化合物中只有1个可以最终投入临床 约需15年 平均10亿美元6当前新药研制所处的严峻环境当前新药研制所处的严峻环境 成本逐年上升，产出逐年下降成本逐年上升，产出逐年下降7当前新药研制所处的严峻环境当前新药研制所处的严峻环境 反映景气水平的制药指数一路下滑反映景气水平的制药指数一路下滑8当前新药研制所处的严峻环境当前新药研制所处的严峻环境 新药上市越来越难（社会关注，科学标准）新药上市越来越难（社会关注，科学标准）9当前新药研制所处的严峻环境当前新药研制所处的严峻环境 进入进入I I期和期和II II期的药物依然面临高幅淘汰期的药物依然面临高幅淘汰1005101
4、520 yr专利保护开始专利保护开始产品上市产品上市专利结束专利结束研发到批准（年）研发到批准（年）上市后时间（年）上市后时间（年）药物药物11.48.6其他产品其他产品1.5 18.5当前新药研制所处的严峻环境当前新药研制所处的严峻环境 上市后的专利保护较一般产品短上市后的专利保护较一般产品短11当前新药研制所处的严峻环境当前新药研制所处的严峻环境 高昂的医药支出正在形成巨大的泡沫高昂的医药支出正在形成巨大的泡沫12“It is not the strongest species that survive,nor the most intelligent,but the ones most
5、responsive to change”Charles Darwin“能够存活下来的种属，既不是能够存活下来的种属，既不是最强壮的也不是最聪慧的，而是最强壮的也不是最聪慧的，而是那些对于变化能够产生应对的。那些对于变化能够产生应对的。”面对当前新药研制所处的严峻环境面对当前新药研制所处的严峻环境 我们应该，并且能够做什么？我们应该，并且能够做什么？13出路在哪里？出路在哪里？生物技术药物生物技术药物 强调和应用生物标记物强调和应用生物标记物 （BiomarkersBiomarkers）“基于模型的药物开发基于模型的药物开发”（Model BasedModel Based Drug Devel
6、opment Drug Development，MBDD)MBDD)增加对于增加对于“收益收益/风险风险”的理解和权衡的理解和权衡 14定量药理学定量药理学PharmacometricsPharmacometrics15定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 核心核心学科学科 生物药剂学（生物药剂学（BiopharmaceuticsBiopharmaceutics）群体药物动力学（群体药物动力学（Population Population Pharmacokinetics,Pharmacokinetics,
7、PopPDPopPD）药物动力学药物动力学/药效动力学（药效动力学（Pharmacokinetics Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化与仿真技术（模型化与仿真技术（Modeling&Simulation,Modeling&Simulation,M&SM&S）16定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 涉及涉及学科学科 解剖学、生理学和病理学解剖学、生理学和病理学 药理学药理学 临床治疗学临床治疗学 生物统计学
8、生物统计学 管理与法规科学管理与法规科学 计算机科学计算机科学17定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 It is only when It is only when mathematics applied to it mathematics applied to it that a science is mature.that a science is mature.一种科学只有在成功地运用数一种科学只有在成功地运用数学时，才达到臻于成熟的地步。学时，才达到臻于成熟的地步。拉法格拉法格:忆马克思忆马克思
9、18定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 主要应用领域（模型化与仿真）主要应用领域（模型化与仿真）新药研究与开发新药研究与开发 临床合理用药临床合理用药 药物药物-药物间相互作用药物间相互作用 计算方法计算方法 计算机应用软件计算机应用软件19定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 历史沿革历史沿革 1970 1970年代年代-PharmacometricsPharmacometrics 1970 1970年代年代-群
10、体药物动力学群体药物动力学/NONMEM/NONMEM 1970/80 1970/80年代年代-药物动力学药物动力学/药效动力学药效动力学 美国的美国的FDA/CDERFDA/CDER 1987-1987-生物药剂学部门生物药剂学部门（Division of Division of BiopBiopharmacharmace eutiuticscs）2009-2009-定量药理学部门定量药理学部门（Division of PharmacometricsDivision of Pharmacometrics）20定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交
11、叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 历史沿革历史沿革 (中国中国)1980-1980-中国数学药理学会成立中国数学药理学会成立-quantitative pharmacologyquantitative pharmacology-每每2 2年举办一届全国数学药理学学会年举办一届全国数学药理学学会-每年每年1 1届数学药理学讲习班届数学药理学讲习班 研制的计算机软件研制的计算机软件-3P87,3P97,DAS-3P87,3P97,DAS等等21定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 核心核心学科学科
12、生物药剂学（生物药剂学（BiopharmaceuticsBiopharmaceutics）群体药物动力学（群体药物动力学（Population Population Pharmacokinetics,Pharmacokinetics,PopPDPopPD）药物动力学药物动力学/药效动力学（药效动力学（Pharmacokinetics Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化与仿真技术（模型化与仿真技术（Modeling&Simulation,Modeling&Simulation,M&SM&S）34定量
13、药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 核心核心学科学科 生物药剂学（生物药剂学（BiopharmaceuticsBiopharmaceutics）群体药物动力学（群体药物动力学（Population Population Pharmacokinetics,Pharmacokinetics,PopPDPopPD）药物动力学药物动力学/药效动力学（药效动力学（Pharmacokinetics Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD&Pharmacodynamics,PK/P
14、D）模型化与仿真技术（模型化与仿真技术（Modeling&Simulation,Modeling&Simulation,M&SM&S）)()70(1 ijViBWijExpBWVpopV群体群体亚群体亚群体i个体个体j群体群体亚群体亚群体个体个体)(1 BWBWiVpopVpopiBWX,VivKXo105)7071(05.01 10012Vpop tKeVXoCiktKiExpViXoiCik)70(1 ikiBWtKiExpBWVpopXoiCikijkijkijKijViijtExpKpopExpExpVpopXoCijk)()(ijkijkijKijViBWijtExpKpopExpE
15、xpBWVpopXoCijk)()()70(1 iktKiExpViXoiCikijPpopiPij)()()(ijExpPpopiPijijPpopiLnPijLn2)(iiiOLSYpredYobsOFV)(/)(2VariLnVariYpredYobsOFViiiELS)Ypred-(Yobs)Ypred-(Yobs Oii1TiiFV)()(P1PpopPPpopjTjijkijkijijijijkijkijktKExpVXoYpredC)(ijkijkjKijViBWijtExpKpopExpExpBWVpopXoCijk)()()70(1)()70(1)(ijViBWijijKii
16、jExpBWVpopVExpKpopKNONMEMNONMEMDose,Conc.,Dose,Conc.,Patient InfoPatient InfoModel ValidationModel ValidationFinal Pop PK ModelFinal Pop PK ModelCsA PopulationCsA PopulationModel BuildingModel BuildingC-TDMC-TDMDose IndividualizationDose Individualizationby Simulationby Simulation以群体药物动力学方法建立以中国人群为对
17、象的智能化环孢A数据库,指导临床合理化用药 对象:成年肾移植病人 给药:100550 mg/日 采样时间:C0,C2 模型化工具:NONMEM-K t-Ka t0Ka XC(e-e)(V/F)(Ka-K)ijTV jijP PExp()OBSPRED12C C(1)TVTVCOVRMEANiP P f (COVR-COVR)iTVTVCOVRiP P f COVRii(Ka)=1.28 Exp(Kai)1/hriiiiiii(CL/F)28.5-1.24 POD -0.252(TBIL-TBIL)0.188(CBW-CBW)-0.191(Age -Age)-2.45 INHI -0.212(H
18、CT-HCT)Exp(CLi)L/hri(V/F)=133 LInter-indv:CVCL=19.7%CVKA=179%Intra-indv:Prop=30.8%Addt=42.4 ng/mLCovariant InfoTest Dose12 ObservationsIndividual ParametersSimulated Individual Concentration w/90%C.I.C-TDMSuggested Individualized DoseTherapeutical WindowPopulation PK Model by NONMEM查找添加删除修改预测校正结果打印报
19、告C-TDM中各功能模块Model 302:Before BW adjustment for V1Model 312:After BW adjustment for V1107定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 核心核心学科学科 生物药剂学（生物药剂学（BiopharmaceuticsBiopharmaceutics）群体药物动力学（群体药物动力学（Population Population Pharmacokinetics,Pharmacokinetics,PopPDPopPD）药物动力学药物动力学/
20、药效动力学（药效动力学（Pharmacokinetics Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD&Pharmacodynamics,PK/PD）模型化与仿真技术（模型化与仿真技术（Modeling&Simulation,Modeling&Simulation,M&SM&S）108血药浓度与药效之间的关系血药浓度与药效之间的关系 直接效应模型直接效应模型 (Direct Effect Modedel)(Direct Effect Modedel)生物相模型生物相模型 (Biophase Model)(Biophase Model)间接效应模型间接效应模型
21、(Indirect Response Model,IDR)(Indirect Response Model,IDR)其它模型其它模型109 全或无反应，分级反应（非连续型反应）全或无反应，分级反应（非连续型反应）梯度反应（连续型反应）梯度反应（连续型反应）单剂量效应单剂量效应血药浓度与药效之间的关系血药浓度与药效之间的关系110Drug Response Curves1)Curve A2)Curve B-逆时针滞后回线逆时针滞后回线(counter-clockwise hysteresis loop)3)Curve C-顺时针滞后回线顺时针滞后回线(clockwise hysteresis l
22、oop)1111)Curve A1122)Curve B-Counter-clockwise hysteresis loop 作用部位处于血液隔室（中央隔室）或血液循环相对充分的器官作用部位处于血液隔室（中央隔室）或血液循环相对充分的器官 药效不是直接反应药效不是直接反应 药效来自于某一活性代谢产物药效来自于某一活性代谢产物 与药物的浓度相比，药效与药物的作用时间的关系更加密切与药物的浓度相比，药效与药物的作用时间的关系更加密切1133)Curve C-Clockwise hysteresis loop 急性耐受性，去敏化负反馈调节急性耐受性，去敏化负反馈调节 测定的是一没有活性的代谢产物测定
23、的是一没有活性的代谢产物 单剂量效应单剂量效应114Pharmacodynamic Model Michaelis-Menten EquationEEoECECCmax50115Pharmacodynamic Model Sigmoid model(Hills equation)rrrCECCEEoE50max116rrrCECCEEoE50maxPharmacodynamic Model Sigmoid model(Hills equation)117Pharmacodynamic Model Emax,EC50,and 118C=0CEC50EEoEEoEECCrrmax50ECrEEoE
24、CECCrrrmax50max EEoEPharmacodynamic Model Sigmoid model(Hills equation)CECCEEoE50max119Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model Biophase for time delay in PD effect120Basic AssumptionsBiophase model121CeVeKeoCVeKdtdCeVedtdXe111,11VeKeoVeK)1(CLeoeCLCeVeKeoCVeKeodtdXe1)1(1CeCKeoCeKeoCKeodtdCeBasic A
25、ssumptions-Equations122Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model -IDR:Four possible PD models123Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model -IDR:Expected Responses For the four models124TranscriptionTranslationCYP3A1 proteinDegradationCYP3A1 GENEREInducerPXRmRNADegradationSPHepatocyte+CytoplasmNucle
26、usMetaboliteDMEDME:drug metabolizing enzymeS:substrateP:productPharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model -at Cellular level125Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model -at Cellular level126Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model -分级分级反应（反应（Categorical Response）127Pharmacokinetic/Pharmacodynamic
27、 Link Model -分级分级反应：反应：Logist回归概率回归概率128Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model -分级分级反应：概率拟合曲线反应：概率拟合曲线129药物药物-药物间相互作用（药物间相互作用（Drug-Drug Drug-Drug InteractionsInteractions）的研究）的研究 瑞芬泰尼和七氟醚在中国成年病人人群中的PK/PDPharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model -响应响应曲面模型（曲面模型（Response Surface Model）130观测结果观测结果喉
28、镜置入反应概率与两药物水平的关系 131观测结果观测结果喉镜置入反应概率与两药物水平的关系 132rrrUr)(Us(1/I(Q)Ur)(UsPArea with less information for modeling,but desired drug combination for desired effectCombination curve for 50%of maximum probability观测结果观测结果喉镜置入反应概率与两药物水平的关系 133Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Link Model -响应响应曲面模型：不同药物间相互作用的响应
29、曲面曲面模型：不同药物间相互作用的响应曲面Various response surfaces(A)Additive interaction between two agonists;(B)Supra-additive interaction between two agonists;(C)Infra-additive interaction between two agonists;(D)Partial agonist and full agonist;(E)Competitive agonist and full agonist;(F)Inverse agonist and full ago
30、nist.134定量药理学定量药理学(Pharmacometrics)定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科定量研究解析药理学现象的边缘交叉学科 核心核心学科学科 生物药剂学（生物药剂学（BiopharmaceuticsBiopharmaceutics）群体药物动力学（群体药物动力学（Population Population Pharmacokinetics,Pharmacokinetics,PopPDPopPD）药物动力学药物动力学/药效动力学（药效动力学（Pharmacokinetics Pharmacokinetics&Pharmacodynamics,PK/PD&Pharmacodyn
31、amics,PK/PD）模型化与仿真技术（模型化与仿真技术（Modeling&Simulation,Modeling&Simulation,M&SM&S）135什么是模型化与仿真？什么是模型化与仿真？136在临床各期中模型化与仿真的应用在临床各期中模型化与仿真的应用 NEWSPLOT PK_TOOL WinBMUPK NONMEM_TOOL NewSPLOT-Graphically Interpret NONMEMs OutputNewSPLOT-Original Output of NONMEM NewSPLOT-Diagnostic PlotsNewSPLOT-Explore the Fi
32、xed Effects NewSPLOT-Distribution of ETAs and Fixed Effects NEWSPLOT PK_TOOL WinBMUPK NONMEM_TOOL PK-TOOLParameter TransformationPK-TOOLPreliminary Modeling NEWSPLOT PK_TOOL WinBMUPK NONMEM_TOOL WinBMUPKTeach/Research Tool for PK/PD Modeling and SimulationWinBMUPKModeling or Simulation Output Window
33、 NEWSPLOT PK_TOOL WinBMUPK NONMEM_TOOL 150定量药理学与基于模型药物研发定量药理学与基于模型药物研发的国际研讨会的国际研讨会时间时间(初定初定):10月月20日日,2009 地址地址(初定初定):北京大学医学部北京大学医学部151基于模型的药物研发基于模型的药物研发药物研发中收益药物研发中收益/风险的评价风险的评价模型化与仿真（模型化与仿真（M&S）在通过溶出法评估）在通过溶出法评估生物等效性中的作用生物等效性中的作用 -应用应用M&S以节省时间，经费与不必要人以节省时间，经费与不必要人体试验的实例体试验的实例群体药物动力学的基本原理群体药物动力学的基本
34、原理中国当前中国当前PKPD研究现状研究现状（初定）（初定）152桥接实验中模型化与仿真的策略性角色及桥接实验中模型化与仿真的策略性角色及其应用其应用模型化与仿真在优化临床研发中的应用模型化与仿真在优化临床研发中的应用非临床数据在支持早期临床试验计划设计非临床数据在支持早期临床试验计划设计以及继续以及继续/不继续不继续(GO/NO GO)决策中的优化决策中的优化应用应用模型化与仿真在抗癌药物研发中的应用模型化与仿真在抗癌药物研发中的应用PKPD在新药研究与开发中的角色在新药研究与开发中的角色153Richard LalondePeter MilliganJack CookBradley MarchantPiet Van Der GraafFeng GuoWei LuRuiyuan SunQingshan ZhengBei Hu154谢谢！谢谢！
