1、谢沐风谢沐风 对仿制药研发对仿制药研发“两座大山两座大山”的深入解析（溶出度部的深入解析（溶出度部分）分）请大家将手机调至请大家将手机调至“振动振动”档！档！(包括闹钟、叫醒、工作包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等安排、约会等)谢谢您的配合！谢谢您的配合！本人工作经历与行业成长史的融合本人工作经历与行业成长史的融合 1990年年1998年年 本科（本科（5年）年）+硕士研究生硕士研究生 1998年年至今至今 在上海市药品检验所工作至今在上海市药品检验所工作至今 经历了经历了“1998年年2002年强仿期年强仿期”和和“20022006仿制药疯狂仿制药疯狂期期”十分了解行业现状、内幕十分了解行业现
2、状、内幕 在在2003年赴日本进修前，对国内仿制药研发中年赴日本进修前，对国内仿制药研发中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案。找不到科学合理的答案。带着太多的疑问踏上了征途带着太多的疑问踏上了征途 2003年年8月月 2004年年2月月 承蒙单位领导厚爱、公承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，家药品检验所）进修，主要收获如下：主要收获如下：(1)通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师
3、指导下，掌握了技术审评要点与审评师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失（引申至技术门槛与批准数量的关系）（引申至技术门槛与批准数量的关系）如口服固体制剂仿制药研发要求如口服固体制剂仿制药研发要求 连续三批、每批连续三批、每批10万片。万片。批批样品多条溶出曲线均与原研品一致批批样品多条溶出曲线均与原研品一致 （再辅以有关物质的（再辅以有关物质的“锦上添花锦上添花”）今后市场抽查今后市场抽查只抽只抽“多条溶出曲线多条溶出曲线”(2)掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，
4、法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。检验出来。关键就看设定的检测法关键就看设定的检测法/检测指标检测指标能否能否“一针见血、切中要害一针见血、切中要害”，这也是我们这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！药检人员工作中应不懈追求的挑战！从而指导我们如何更科学有效地开展工作从而指导我们如何更科学有效地开展工作 （口服固体制剂关键性评价指标（口服固体制剂关键性评价指标多条溶出曲线多条溶出曲线）片剂片剂/硬胶囊硬胶囊：多条溶出曲线多条溶出曲线/释放曲线释放曲线、崩解崩解时限（如需要）、有关物质、时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度含量均匀度、硬度
5、/脆碎脆碎度度。注射用粉末：注射用粉末：(1)表面层次指标：表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、水分、水分、pH值、无菌、热原值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒内毒素和不溶性微粒等等。(2)深层次指标：深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等 复溶复溶/溶解时间溶解时间列举各剂型关键性评价指标列举各剂型关键性评价指标(3)其时其时恰逢恰逢该国该国药品品质再评价工程如火药品品质再评价工程如火如荼开展如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系，师从该项工程技术
6、负责人，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。统地学习了溶出度技术理念与应用。该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作进行了与原研品一致性的再评价工作”。（该（该国注射剂仿制药很少，无必要进行）。国注射剂仿制药很少，无必要进行）。(4)系统学习了系统学习了ICH Q系列指导原则系列指导原则 该系列该系列指导原则指导原则是本行业的精髓与核是本行业的精髓与核心，心，可谓可谓“武林秘籍武林秘籍”和和“葵花宝葵花宝典典”，如能融会贯通、举一反三，定可成为如能
7、融会贯通、举一反三，定可成为业内研发高手！业内研发高手！回国后所做的主要工作：回国后所做的主要工作：一、一、撰写了多篇撰写了多篇药品质量评价文章（主要为药品质量评价文章（主要为溶出度溶出度 文章）文章），在国内在国内率先提出率先提出“采用体外多条溶出采用体外多条溶出 曲线进行口服固体制剂曲线进行口服固体制剂研发与品质评价研发与品质评价”的的 理念理念和和观点观点。二、二、2009年伊始年伊始，在国内知名药学网站在国内知名药学网站丁香园丁香园 开办了开办了“溶出度研究溶出度研究”专栏专栏；其上文章迄今为；其上文章迄今为止止 已成为国内做口服固体制剂仿制药研发的已成为国内做口服固体制剂仿制药研发的
8、必必 读手册读手册。三、三、2009年年5月起月起，担任国家食品药品监督管理局担任国家食品药品监督管理局 市场监督办公室顾问，在市场监督办公室顾问，在“全国评价性抽验全国评价性抽验 工作工作”中全面引入了体外多条溶出曲线这一检中全面引入了体外多条溶出曲线这一检 测手段，收到显著效果测手段，收到显著效果。四、四、2010年年，为国家药品审评中心翻译了日本为国家药品审评中心翻译了日本 橙皮书橙皮书 近近700个品种的溶出曲线数据库个品种的溶出曲线数据库。五、五、2012年年6月月起，作为专家组成员参与到国家起，作为专家组成员参与到国家仿仿 制药一致性评价制药一致性评价工作中。负责撰写工作中。负责撰
9、写如何测得如何测得 原研品多条特征溶出曲线指导原则原研品多条特征溶出曲线指导原则和和如何比如何比 较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则 以及各品种具体测定法。以及各品种具体测定法。本本 人人 体体 会会 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循守旧。循守旧。研发人员
10、的思路与方向研发人员的思路与方向极为重要。大量的交流令我极为重要。大量的交流令我深感：由于方向性错误、固有概念性错误、固有思维深感：由于方向性错误、固有概念性错误、固有思维的局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！的局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！十分荣幸有这样一个机会十分荣幸有这样一个机会与大家交流、研讨！与大家交流、研讨！寄望大家在这寄望大家在这一天时间里，多一天时间里，多思考、多提问！思考、多提问！对固体制剂的关注点与着眼点：对固体制剂的关注点与着眼点：疗效才是硬道理疗效才是硬道理 即生物利用度即生物利用度 ！客观看待安全性！客观看待安全性！对质量标准中各项指标的深入剖析
11、对质量标准中各项指标的深入剖析 含量（均匀度）没有任何技术含量。含量（均匀度）没有任何技术含量。深入讲述制剂生产过程深入讲述制剂生产过程 仅是将一物件使成仅是将一物件使成均匀状后按照一定规格制作而已。均匀状后按照一定规格制作而已。阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。一定牢固树立一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物吃药不是吃含量、而是吃生物利用度利用度”的科学理念！的科学理念！对质量标准中各项指标的深入剖析对质量标准中各项指标的深入剖析 有关物质与毒副作用的关系有关物质与毒副作用的关系 能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，能够建立起准确测定杂
12、质的检验方法固然重要，但与主药在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重但与主药在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重了。因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便了。因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便有有12%杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确的、杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确的、毒性较强的杂质。毒性较强的杂质。毒副作用的引起往往由低劣辅料所致！毒副作用的引起往往由低劣辅料所致！只有溶出度只有溶出度/释放度才是释放度才是 这里所指的溶出度这里所指的溶出度/释放度是指：释放度是指：在多在多pH值溶出值溶出介质中溶出曲线介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间的测定，绝非一个介质、一个时间点
13、、一个限度的测定！点、一个限度的测定！该测定已成为该测定已成为“剖析剖析”和和“肢解肢解”原研固体制原研固体制剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象表象”、“映射映射”与与“载体载体”。“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！溶出度核心理念溶出度核心理念 多条溶出曲线是多条溶出曲线是 口服固体制剂的口服固体制剂的“指纹图谱指纹图谱”！“多条溶出多条溶出/释放曲线的测定释放曲线的测定”(1)可用于评价不同来源同一制剂内在品质差距，从而可用于
14、评价不同来源同一制剂内在品质差距，从而为彼此间临床疗效差距提供佐证，为彼此间临床疗效差距提供佐证，国家评价性抽验就采国家评价性抽验就采用了该理念（效仿日本作法）。用了该理念（效仿日本作法）。(2)可用于固体制剂药物研发与质量评价。可用于固体制剂药物研发与质量评价。(3)可用于生物等效性试验的前期预测。可用于生物等效性试验的前期预测。(4)可用于各类变更的评价。可用于各类变更的评价。(5)可用于与口服固体制剂内在品质相关的所有环节。可用于与口服固体制剂内在品质相关的所有环节。A 药厂/原研制剂疗效差B 药厂/仿制制剂疗效好制药行业作制药行业作为高科技行为高科技行业的体现在业的体现在哪里？哪里？两
15、者两者为什么会有差异为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一两者血药浓度为什么不一致致?仿制药仿制药研发的研发的瓶颈在瓶颈在哪里？哪里？药品疗效的优劣主要表现在药品疗效的优劣主要表现在 一个高品质药品一个高品质药品（如原研制剂），（如原研制剂），患有该疾病患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。效性广。一个低品质药品一个低品质药品（如仿制制剂），（如仿制制剂），可能只会对可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺常者），而对另一部分病人疗效甚
16、微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），即有效性低。乏者、年老体弱者），即有效性低。体外溶出度试验体外溶出度试验体内消化道体内消化道固体制剂固体制剂固体制剂固体制剂 生物利用度与体外溶出度试验的相生物利用度与体外溶出度试验的相关性，这一点已被人们所知！关性，这一点已被人们所知！疗疗 效效 的的 优优 劣劣体内生物利用度的差异体内生物利用度的差异体外溶出曲线的不同体外溶出曲线的不同制制剂剂的的优优劣劣关键、核心关键、核心如何将原料制成（固体）制剂如何将原料制成（固体）制剂即如何科学、有效地进行即如何科学、有效地进行制剂工艺制剂工艺/处方处方/辅料的筛选辅料的筛选主要评价：溶出度试验主要评价：溶出度试验溶
17、出度试验的重要意义溶出度试验的重要意义消化道Tablet头部头部到达作用部位心脏崩解溶 液溶出进入血液循环 环境（用环境（用pH 值表达）值表达）蠕动强度（虽年龄增长、减弱）蠕动强度（虽年龄增长、减弱）人体消化道人体消化道中最为关键的两个参数中最为关键的两个参数人体内消化道各器官的变化范围人体内消化道各器官的变化范围 消化道各器官消化道各器官变化范围变化范围胃胃 pH1.2-7.6 表面张力表面张力(dyne/cm2)35-50 胃液体积胃液体积(ml)5-200十二指肠十二指肠 pH3.1-6.7 收缩压收缩压(mmHg)3-30小肠小肠 pH5.2-6.0胆汁酸胆汁酸(mM)0-17 液体
18、流速液体流速(ml/min)0-2胃酸随年龄变化统计表胃酸随年龄变化统计表（日本学者（日本学者2001年发表的统计数据）年发表的统计数据）02040608010203040506070年年 龄龄胃酸缺乏者的比例胃酸缺乏者的比例(%)19841989-19941995-1999 从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。优质药品，可在任何体内环境下优质药品，可在任何体内环境下（即（即pH值的值的宽范围内）宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的
19、生物利用度。人群均有较高的生物利用度。劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。用度也就很低。L 如果某制剂，仅在如果某制剂，仅在pH 1.2条件下体外溶条件下体外溶出较好，在出较好，在pH 6.8条件下体外溶出较差，结条件下体外溶出较差，结果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了
20、。溶出度试验装置溶出度试验装置/转速与消化道蠕动的关系转速与消化道蠕动的关系 一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件下下（通常认为桨板法（通常认为桨板法/50转最接近中老人人群），转最接近中老人人群），应在应在pH值的宽范围内值的宽范围内（即多种溶出介质中）（即多种溶出介质中）尽可尽可能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患者均有一定疗效！者均有一定疗效！溶出度试验中的溶出度试验中的“转速转速”与生物利用度的相关性与生物利用度
21、的相关性桨板法桨板法 100转转桨板法桨板法 50转转0500100015000246810Time(h)Conc(ng/ml)020406080100024681012Time(h)%dissolvedA药厂产品药厂产品B药厂产品药厂产品020406080100024681012Time(h)%dissolved身体机能良好者体内身体机能良好者体内02004006008000246810Time(h)Conc.(ng/ml)身体机能虚弱者体内身体机能虚弱者体内相相 关关不相关不相关相相 关关100 转0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB50 转02
22、04060801000102030Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)Capsule ACapsule B具体实例：具体实例：两两吲哚美辛胶囊吲哚美辛胶囊溶出度溶出度与生物利用度的相关性与生物利用度的相关性不相关不相关相相 关关在身体机能虚弱者体内在身体机能虚弱者体内02461000246中年妇女中年妇女0.6A药厂产品药厂产品 B药厂产品药厂产品05002460.20.400246Time(h)老年患者老年患者02460246年轻小伙年轻小伙不同制剂的溶出度试验曲线与不同制剂的溶出度试验
23、曲线与不同患者体内生物利用度的关系不同患者体内生物利用度的关系 引申至转速比较引申至转速比较溶溶出出度度试试 验验不同不同患者患者体内体内生物生物利用利用度度桨板法、桨板法、50转转桨板法、桨板法、75转转桨板法、桨板法、100转转彼此间就不相关了！彼此间就不相关了！l 由此可见，溶出度（释放度）研究一定要由此可见，溶出度（释放度）研究一定要全面、即多全面、即多pH值溶出曲线的测定。值溶出曲线的测定。l 机械参数的选择一定要具有区分力。如设机械参数的选择一定要具有区分力。如设定得宽松定得宽松（如桨板法（如桨板法/100转、加高浓度表面活转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），性剂、甚至有机溶剂
24、），则于体内的评价可能则于体内的评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无法评价生物等效性了！法评价生物等效性了！对于仿制药、对于仿制药、为提高生物等效性试验的成功为提高生物等效性试验的成功 率、率、如何确定体外溶出度试验条件与参数呢？如何确定体外溶出度试验条件与参数呢？如无原研缓控释制剂、不建议自行开发！且该如无原研缓控释制剂、不建议自行开发！且该 原研品最好为原研品最好为ICH组织内国家出品。组织内国家出品。至关重要至关重要溶出度溶出度/释放度应用（一）：释放度应用（一）：对于仿制药的研发对于仿制药的研发 如何提高如何提高BE试验成功率？试验成
25、功率？不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！体内外相关性理解体内外相关性理解()：体外一致体外一致 体内多数一致、体内多数一致、BE试验成功率高！试验成功率高！何谓何谓“体外一致体外一致”？均能够具有相似均能够具有相似的溶出曲线的溶出曲线生物等效生物等效大多数药物大多数药物极少数药物极少数药物生物不等效生物不等效体外溶出度试验，在各种溶体外溶出度试验，在各种溶出介质中，在严格的溶出度出介质中，在严格的溶出度条件下条件下（低转速）（低转速）生物等效性试验生物等效性试验 这样就大大提高了生物等效性这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的试验的成功率
26、！成功率！但并不能替代但并不能替代BE试验！试验！生物利用度生物利用度体外多条溶出曲线体外多条溶出曲线处方处方/辅料辅料/制剂工艺制剂工艺原研药原研药 生物利用度生物利用度体外多条溶出曲线体外多条溶出曲线处方处方/辅料辅料/制剂工艺制剂工艺仿制药仿制药相同相同相同相同不同不同90%企业界的使命企业界的使命仿制药研发的必由之路仿制药研发的必由之路 “殊途同归殊途同归”仿制药研发的仿制药研发的“瓶颈瓶颈”即工艺放大即工艺放大!具体到：具体到：首先测定原研品的多条溶出曲线首先测定原研品的多条溶出曲线 仿制药研发进程：仿制药研发进程：小试小试 中试中试 放大放大 以上每一步骤样品的多条曲线均应与原研以
27、上每一步骤样品的多条曲线均应与原研品一致，直至放大生产到一定规模、连续三品一致，直至放大生产到一定规模、连续三批（每批批（每批10万片或今后最大生产规模的万片或今后最大生产规模的1/10），即宣告），即宣告“仿制成功仿制成功”！pH=1.0pH=4.0pH=7.00204060801000204060801000204060801000204060Time(min)0.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80246Time(h)AB溶出曲线溶出曲线体内血药浓度体内血药浓度ABAB日本仿制药申报要求，体外至少四条溶出曲线与原研制日本仿制药申报要求，
28、体外至少四条溶出曲线与原研制剂一致，方可申报。并根据药物特性，如剂一致，方可申报。并根据药物特性，如BE试验需分别进试验需分别进行行“进食进食”和和“禁食禁食”两种状态，则体外溶出研究还需针两种状态，则体外溶出研究还需针对性进行加消化酶溶出介质中的比对试验。对性进行加消化酶溶出介质中的比对试验。世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷同日本。世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷同日本。我国新药审评中心我国新药审评中心2010年年9月发布了月发布了“关于仿制药关于仿制药通用通用技术文件技术文件（简称（简称:CTD）申报资料提交要求征求意见的通）申报资料提交要求征求意见的通知知”，其中明确规定，其中明确规定“
29、需进行多溶出介质中的比对研究需进行多溶出介质中的比对研究”！（对不起！正是（对不起！正是）各国对仿制药申报要求各国对仿制药申报要求那么，原研制剂什么样的溶出曲线是那么，原研制剂什么样的溶出曲线是(1)有有区分力、区分力、(2)有体内外相关性呢？有体内外相关性呢？如去验证，对于仿制药企业可能会劳民伤如去验证，对于仿制药企业可能会劳民伤财。为此，根据最具制剂难度的五大类药物，财。为此，根据最具制剂难度的五大类药物，本人给出直截了当的曲线形态，本人给出直截了当的曲线形态，这些溶出曲这些溶出曲线都是针对大量已上市的此类原研制剂和本线都是针对大量已上市的此类原研制剂和本人在日本学习体会的经验总结所得。人
30、在日本学习体会的经验总结所得。这些曲线已基本包括以上这些曲线已基本包括以上2点！点！pH1.0介质释放太快、介质释放太快、没有区分力没有区分力 pH6.8介质释放太快、介质释放太快、没有区分力没有区分力 pH3.0介质、介质、45-60min达到达到85%以上，以上，释放速度适中释放速度适中。pH4.5介质、介质、90-120min达到达到85%以上，以上，释放速度适中释放速度适中。(1)pH 值依赖性药物制剂（值依赖性药物制剂（50rpm）如没有一条曲线能在如没有一条曲线能在45120min达到达到85%，则可适当放宽试验条件（以原研制剂，则可适当放宽试验条件（以原研制剂样品批内样品批内/批
31、间精密度为准，加大转速或加批间精密度为准，加大转速或加入低浓度表面活性剂）、且无突释和拐点，入低浓度表面活性剂）、且无突释和拐点，这样的曲线通常被认为是最具体内外相关性，这样的曲线通常被认为是最具体内外相关性，也是最理想的曲线。也是最理想的曲线。(2)难溶性药物制剂（难溶性药物制剂（50rpm）(3)缓控释制剂缓控释制剂 如缓控释仿制制剂的制剂机理与原研制如缓控释仿制制剂的制剂机理与原研制剂不同、则无需强求体外溶出行为一致。此剂不同、则无需强求体外溶出行为一致。此时，只能通过大量的时，只能通过大量的动物实验动物实验或或人体预人体预BE实验实验来验证仿制制剂处方与工艺的合理性，来验证仿制制剂处方
32、与工艺的合理性，但耗资将很大！但耗资将很大！欧美与我国允许欧美与我国允许“殊途同归殊途同归”日本要求制剂机理必须一致，因日本要求制剂机理必须一致，因BE实验实验 不是金标准、存在严重不足不是金标准、存在严重不足pH1.2(桨板法桨板法/50rpm)、测试、测试2h(3)缓控释制剂：前提缓控释制剂：前提/制剂机理一致制剂机理一致日本的日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实仿制制剂研发实例例（共共9个条件均需一致个条件均需一致）pH5.0(桨板法桨板法/50rpm)、测试、测试4hpH7.5(桨板法桨板法/50rpm)、测试、测试22h(3)缓控释制剂：前提缓控释制剂：前提/
33、制剂机理一致制剂机理一致日本的日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实仿制制剂研发实例例水水(桨板法桨板法/50rpm)、测试、测试5h pH7.5+1.0%吐温吐温-80(桨板法桨板法/50rpm)、测试、测试12h(3)缓控释制剂：前提缓控释制剂：前提/制剂机理一致制剂机理一致日本的日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实仿制制剂研发实例例 pH7.5(桨板法桨板法/100rpm)、测试、测试12h(3)缓控释制剂：前提缓控释制剂：前提/制剂机理一致制剂机理一致日本的日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实仿制制剂研发实例例 pH
34、7.5(桨板法桨板法/200rpm)、测试、测试6hpH7.5(篮法篮法/100rpm)、测试、测试14h(3)缓控释制剂：前提缓控释制剂：前提/制剂机理一致制剂机理一致日本的日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实仿制制剂研发实例例 pH7.5(篮法篮法/200rpm)、测试、测试12h 应同缓控释制剂：在各转速下应同缓控释制剂：在各转速下/各介质中各介质中均应进行比较均应进行比较（还要附加（还要附加“剂量倾泻试验剂量倾泻试验”和和“添加消化酶试验添加消化酶试验”），且均应与原研制，且均应与原研制剂溶出行为一致，剂溶出行为一致，以最大限度地保障临床用以最大限度地保障临床用
35、药有效性和安全性。药有效性和安全性。溶出度工作量确实较大，但值得且应该！溶出度工作量确实较大，但值得且应该！(4)治疗窗狭窄药物制剂治疗窗狭窄药物制剂 酸性介质酸性介质(100rpm)pH6.8介质介质(50rpm)请注意：延迟释放！请注意：延迟释放！(5)肠肠 溶溶 制制 剂剂 pH6.0介质介质(50rpm)pH6.0介质介质(100rpm)请注意：延迟释放！请注意：延迟释放！请注意：延迟释放！请注意：延迟释放！（5）肠肠 溶溶 制制 剂剂 大量研发案例表明：未能做到多条溶出曲线一致，大量研发案例表明：未能做到多条溶出曲线一致，就冒然进行生物等效性试验导致失败的案例，可谓比就冒然进行生物等
36、效性试验导致失败的案例，可谓比比皆是！比皆是！就目前的科技手段而言，这是口服固体制剂仿制药就目前的科技手段而言，这是口服固体制剂仿制药研发的必由之路！研发的必由之路！制剂人员的工作就是不断调整自制品的多条溶出曲制剂人员的工作就是不断调整自制品的多条溶出曲线，使其尽可能与原研品一致。因为只有这种线，使其尽可能与原研品一致。因为只有这种“微观微观上的一致性上的一致性”才能证明才能证明“内在品质的一致性内在品质的一致性”！请不要怀疑：体外多条溶出曲线请不要怀疑：体外多条溶出曲线一致性的重要性一致性的重要性!仿制药药学研究主要信息汇总表仿制药药学研究主要信息汇总表中写到：中写到：需提供自研产品与已上市
37、对照药品在处方开发过程中进需提供自研产品与已上市对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如：行的质量特性对比研究结果，例如：(1)口服固体制剂溶出度：口服固体制剂溶出度：样品批号、对照药品批号和生产样品批号、对照药品批号和生产厂；溶出条件，取样点；说明自研产品与对照药品在不同厂；溶出条件，取样点；说明自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子相似因子比较方式。比较方式。(2)有关物质：有关物质：样品批号、对照药品批号和生产厂；测定及样品批号、对照药品批号和生产厂；测定及计算方法；比较结果。计算方法；比较
38、结果。国家新药审评中心国家新药审评中心2011年年4月月12日最新发布日最新发布 体外不一致体外不一致 体内多数不一致、体内多数不一致、BE试验成功率低！试验成功率低！日本药品品质再评价工程日本药品品质再评价工程就是充分利用了该点。就是充分利用了该点。再评价时，由于无法再进行大量再评价时，由于无法再进行大量“BE试验试验”，故只，故只好采用体外溶出曲线比对方法。给予仿制药厂一定时间、好采用体外溶出曲线比对方法。给予仿制药厂一定时间、更改处方与工艺，使多条溶出曲线与原研品一致！更改处方与工艺，使多条溶出曲线与原研品一致！体内外相关性的最新理解体内外相关性的最新理解()pH 7溶出度溶出度pH 1
39、0204060801000204060.0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正常患者胃酸正常患者预测体内血药浓度预测体内血药浓度实测体内血药浓度实测体内血药浓度胃酸缺乏患者胃酸缺乏患者不同厂家生产的不同厂家生产的甲硝唑片甲硝唑片体外溶出度与体内学药浓度的相关性体外溶出度与体内学药浓度的相关性A药厂产品药厂产品B药厂产品药厂产品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年年 轻轻 人人老老 年年 人人pH 1.2两不同药厂生产的两不同药厂生产的地西泮
40、片地西泮片体外溶出度试验与体内血药浓度的相关性体外溶出度试验与体内血药浓度的相关性020406080010%dissolvedpH 4.60204060Time(min)AB胃酸缺乏者胃酸缺乏者胃酸正常者胃酸正常者0501001502002503003500246Time(min)Concentration(ng/ml)0246Time(min)Time(min)AB 我国从我国从2008年起开始实施年起开始实施“国家评价性抽验国家评价性抽验”背景背景 按目前质量标准检验几乎皆合格，而临床疗效差按目前质量标准检验几乎皆合格，而临床疗效差异显著。力争通过异显著。力争通过“探索性研究探索性研究”，
41、找到某种体外，找到某种体外检测指标上的差距，从而为临床疗效差距提供佐证！检测指标上的差距，从而为临床疗效差距提供佐证！结果结果 难溶性药物口服固体制剂与缓控释制剂，体外多难溶性药物口服固体制剂与缓控释制剂，体外多条溶出曲线与原研品皆一致的几乎没有，相当一部条溶出曲线与原研品皆一致的几乎没有，相当一部分品种多条溶出曲线皆相差甚远！建立起体内外相分品种多条溶出曲线皆相差甚远！建立起体内外相关性！也可作为质量评价指标关性！也可作为质量评价指标!以下五类制剂值得商榷以下五类制剂值得商榷 难溶性药物制剂难溶性药物制剂 缓控释制剂缓控释制剂 肠溶制剂肠溶制剂 pH值依赖型制剂值依赖型制剂 治疗窗狭窄药物制
42、剂治疗窗狭窄药物制剂2009年国家评价性抽验结果启示年国家评价性抽验结果启示(一一)原研品原研品3个批号个批号 完美制剂的完美表达！完美制剂的完美表达！2009年国家评价性抽验结果启示年国家评价性抽验结果启示(一一)国内五家企业产品国内五家企业产品4条溶出曲线！条溶出曲线！2009年国家评价性抽验结果启示年国家评价性抽验结果启示(一一)国内另六家企业产品国内另六家企业产品4条溶出曲线！条溶出曲线！日本规定：日本规定：如不一致、如不一致、BE试验受试者必试验受试者必须酌情进行针对性选取！须酌情进行针对性选取！故日本故日本橙皮书橙皮书中，在已结束的中，在已结束的586个个品种中、约有品种中、约有1
43、0个品种为两套溶出曲线。个品种为两套溶出曲线。体外溶出曲线比对研究的人性化规定体外溶出曲线比对研究的人性化规定使用该药品的患使用该药品的患者是特定人群吗者是特定人群吗?溶溶 出出 度度 试试 验验是是普通受普通受试者试者是是胃酸缺乏受试者胃酸缺乏受试者否否体体 内内 研研 究究针对性受试者针对性受试者否否是是 在低转度和所有介质中，在低转度和所有介质中，溶出曲线均一致吗溶出曲线均一致吗?否否在中性介质条件下在中性介质条件下溶出曲线一致吗？溶出曲线一致吗？体内一致、即体内一致、即BE试验成功试验成功 并不意味并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。当。
44、因因BE试验是采用年轻男性、是人体的最试验是采用年轻男性、是人体的最佳状态、这也是佳状态、这也是BE试验的局限性所在！试验的局限性所在！而原研制剂在临床阶段经过大量病例验而原研制剂在临床阶段经过大量病例验证。证。体内外相关性的最新理解体内外相关性的最新理解()只有通过对体外溶出度（释放度）的严格只有通过对体外溶出度（释放度）的严格要求，才能尽可能地增加在年老患者、在体要求，才能尽可能地增加在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度高的概率！质虚弱患者体内生物利用度高的概率！以上这一观点弥补了以上这一观点弥补了“生物等效性试验的生物等效性试验的局限与不足局限与不足”！对溶出度试验严格要求的意义对溶
45、出度试验严格要求的意义体内不一致、即体内不一致、即BE试验失败试验失败 则肯定会在体外某则肯定会在体外某个溶出度条件下呈现显著性差异，关键就看体外个溶出度条件下呈现显著性差异，关键就看体外溶出度研究的深度了。溶出度研究的深度了。(1)已帮助众多企业寻找到这种差异；已帮助众多企业寻找到这种差异；(2)越来越多的企业开始进行二次开发；越来越多的企业开始进行二次开发；(3)介绍自介绍自2008年始年始“国家评价性抽验国家评价性抽验”结果；结果；体内外相关性的最新理解体内外相关性的最新理解()v 原则上从市场上购买来不同时间点的不同批号，分别测原则上从市场上购买来不同时间点的不同批号，分别测定，观测溶
46、出曲线波动情况。酌情审定定，观测溶出曲线波动情况。酌情审定（着重讲述）（着重讲述）。v 生产规模生产规模10万单位或今后最大生产规模的万单位或今后最大生产规模的1/10 （这就是仿制药研发瓶颈、高科技的体现！着重讲述）。（这就是仿制药研发瓶颈、高科技的体现！着重讲述）。v 含量与参比制剂的差值应在含量与参比制剂的差值应在5%以内。以内。理论上个测定理论上个测定12个单位，现实情况测定个单位，现实情况测定6个单位即可，甚个单位即可，甚至可以更少至可以更少（预试验时）（预试验时）！如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤v 至少至少四种溶出介质：四种溶出介质：【普通
47、制剂普通制剂】(1)酸性药物酸性药物 pH值分别为值分别为1.2、5.56.5、6.87.5和水；和水；(2)中中/碱性药物和包衣制剂碱性药物和包衣制剂 pH值分别为值分别为1.2、3.05.0、6.8和水；和水；(3)难溶性药物制剂难溶性药物制剂 pH值分别为值分别为1.2、4.04.5、6.8和水；和水；(4)肠溶制剂肠溶制剂 pH值分别为值分别为1.2、6.0、6.8和水；和水；【缓缓/控释制剂控释制剂】pH值分别为值分别为1.2、3.05.0、6.87.5和水。和水。与美国作法有所不同：美国统一采用与美国作法有所不同：美国统一采用1.0、4.5、6.8和水。和水。如何运用溶出曲线剖析原
48、研品的实施步骤如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤v 以上以上pH值的选择依据：值的选择依据：(1)以以pKa值值3.0为界判断酸碱性为界判断酸碱性。(2)“溶解度溶解度-pH值曲线值曲线”绘制绘制（极其简单、又极为重要）（极其简单、又极为重要）。其上陡峭变化的其上陡峭变化的pH值应作为第值应作为第56条曲线予以绘制。条曲线予以绘制。(3)如该药物如该药物pKa1.0值未能涵盖于以上各值未能涵盖于以上各pH值中，建议增值中，建议增加加pKa1.0值溶出曲线测定。值溶出曲线测定。日本日本橙皮书橙皮书中一些特例。中一些特例。(4)无论何种制剂都不建议采用无论何种制剂都不建议采用pH8.0以上的介质
49、进行表达；以上的介质进行表达；如确有必要，应提供充足理由。如确有必要，应提供充足理由。FDA公布的溶出度数据库中，公布的溶出度数据库中，“阿维阿维A胶囊胶囊”采用采用pH9.6溶出介质特例。溶出介质特例。如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤 讲述如何测定（日本橙皮书中收载）。讲述如何测定（日本橙皮书中收载）。由测定数据推算出该制剂是否为由测定数据推算出该制剂是否为“pH值依赖型值依赖型制剂制剂”，从而来指导仿制制剂研发与溶出度质量标，从而来指导仿制制剂研发与溶出度质量标准拟定。准拟定。绝非用该数据，根据漏槽条件来推算溶出介质绝非用该数据，根据漏槽条件来推算溶
50、出介质中添加表面活性剂的浓度！中添加表面活性剂的浓度！“溶解度溶解度-pH值曲线值曲线”测定意义测定意义 漏漕条件的定义：溶出介质体积要大于溶解药物漏漕条件的定义：溶出介质体积要大于溶解药物主成分（该量为制剂最大规格量）所需体积的至少主成分（该量为制剂最大规格量）所需体积的至少3倍量，以保证药物溶出不受其溶解性的显著影响。倍量，以保证药物溶出不受其溶解性的显著影响。该理念的推出，是美国学者在最初建立溶出度试该理念的推出，是美国学者在最初建立溶出度试验方法时，斟酌确定溶出杯体积时所推出的一个概验方法时，斟酌确定溶出杯体积时所推出的一个概念，从当时所研究的药物出发，针对该理念，念，从当时所研究的药
