1、吗替麦考酚酯在吗替麦考酚酯在风湿免疫及肾脏疾病的临床应用风湿免疫及肾脏疾病的临床应用肾三病区肾三病区肾三病区肾三病区第一代第一代50-70S第二代第二代80-90S新型新型90S 至今至今糖皮质激素泼尼松、泼尼松龙等钙调磷酸酶抑制剂硫唑嘌呤Aza环孢菌素他克莫司（FK506，不良反应明显减少）抗增殖及抗代谢药雷帕霉素吗替麦考酚酯MMF（不良反应少，可协同钙调抑制剂）烷化剂：环磷酰胺抗体制剂抗淋巴细胞球蛋白，CD3单克隆抗体等免疫抑制剂的发展及分类免疫抑制剂的发展及分类乔国芬、娄建石主编，乔国芬、娄建石主编，2010年第年第2版药理学版药理学；第十七届国际器官移植大会；第十七届国际器官移植大会肾
2、三病区肾三病区传统免疫抑制剂与新型免疫抑制剂传统免疫抑制剂与新型免疫抑制剂疗效经典确切疗效经典确切价格便宜价格便宜非特异性作用非特异性作用毒副作用明显毒副作用明显特异性作用特异性作用疗效确切疗效确切毒副作用较少毒副作用较少价格较高价格较高肾三病区肾三病区1896年，从青霉菌中分离年，从青霉菌中分离20世纪世纪60年代，作为抗肿瘤药物进行研究年代，作为抗肿瘤药物进行研究80年代，作为低毒的免疫抑制剂，尝试治疗自身免疫疾病年代，作为低毒的免疫抑制剂，尝试治疗自身免疫疾病90年代，麦考酚酸酯年代，麦考酚酸酯FDA获批，用于肾移植后抗排异治疗获批，用于肾移植后抗排异治疗2000年以来，众多临床研究显示
3、：对于多种自身免疫性疾病，年以来，众多临床研究显示：对于多种自身免疫性疾病，尤其针对重度、难治、复发病例，或不能耐受传统免疫抑制剂尤其针对重度、难治、复发病例，或不能耐受传统免疫抑制剂的患者具有良好的临床疗效。的患者具有良好的临床疗效。新型免疫抑制剂新型免疫抑制剂- -吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯( (国产国产MMFMMF）高特异性抑制淋巴细胞增殖，系统不良反应少高特异性抑制淋巴细胞增殖，系统不良反应少肾三病区肾三病区霉酚酸酯（MMF） 是霉酚酸是霉酚酸(MPA)2-乙基酯类衍生物。乙基酯类衍生物。MPA是是MMF 的活性代谢产物，可以非选择性、可逆性抑制次的活性代谢产物，可以非选择性、可逆性抑制
4、次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)，该酶是鸟嘌呤，该酶是鸟嘌呤 核苷酸核苷酸(GTP)从头合成的关键酶，活化的从头合成的关键酶，活化的B、T淋淋 巴细胞依赖嘌呤的从头合成，其它细胞可通过补巴细胞依赖嘌呤的从头合成，其它细胞可通过补救途径。救途径。 肾三病区肾三病区 MMF能选择性抑制能选择性抑制T、B淋巴细胞增殖，抑制细胞淋巴细胞增殖，抑制细胞毒毒T细胞生成，抑制细胞生成，抑制B淋巴细胞生成抗体。淋巴细胞生成抗体。 MMF还可通过耗竭甘露糖和岩藻糖转移至糖蛋白还可通过耗竭甘露糖和岩藻糖转移至糖蛋白所需的所需的GTP而下调粘附分子而下调粘附分子(P-选择素、选择素、E-选择
5、选择素素)，抑制粘附分子与其配体结合，从而抑制白细，抑制粘附分子与其配体结合，从而抑制白细胞与内皮粘附而穿过内皮层，又能抑制内皮细胞胞与内皮粘附而穿过内皮层，又能抑制内皮细胞增生和血管生成作用，对血管炎性病变更有治疗增生和血管生成作用，对血管炎性病变更有治疗作用；作用； 抑制系膜细胞增殖及炎症细胞浸润，减轻肾损伤。抑制系膜细胞增殖及炎症细胞浸润，减轻肾损伤。 肾三病区肾三病区吗替麦考酚酯的作用机理吗替麦考酚酯的作用机理v高特异性抑制T、B淋巴细胞的增殖v抑制黏附分子的活性，从而减少淋巴细胞和单核细胞在 炎症组织中的聚集v抑制动脉平滑肌细胞、纤维母细胞和内皮细胞的增殖Sintchak et al
6、.,Immunopharmacology47,163-184Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118抑制免疫反应，减少免疫反应对自身组织的损伤抑制免疫反应，减少免疫反应对自身组织的损伤肾三病区肾三病区吗替麦考酚酯的高特异性作用PRPPPRPPIMPXMPGMPDNA/RNAGMPDNA/RNAXMPHGPRTIMPDH-IIMPDH-IIMPAMMF淋巴细胞其他体细胞经典合成途径经典合成途径补救合成途径补救合成途径PRPP: 5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸核糖焦磷酸核糖IMP: 次黄嘌呤核苷次黄嘌呤
7、核苷酸酸XMP: 黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸HGPRT: 磷酸核糖转磷酸核糖转移酶移酶IMPDH：次黄嘌呤核次黄嘌呤核苷酸脱氢酶苷酸脱氢酶4-5倍水解Orvis AK, WessonSK, Breza TS, et al. Mycophenolate mofetil in dermatology. J Am Acad Dermatol 2009;60:183-99. 陈朝生. 新型免疫抑制剂麦考酚酯酸. 中国新药与临床杂志 2000;19(1):51-3.。 乔国芬, 娄建石. 主编. 药理学第2版. 北京大学医学出版社 2010,245.肾三病区肾三病区毒性毒性/ /免疫免疫抑制剂抑制剂糖皮质
8、激糖皮质激素素环磷酰胺环磷酰胺硫唑嘌呤硫唑嘌呤环孢素环孢素A A他克莫司他克莫司吗替麦考吗替麦考酚酯酚酯肾毒性肾毒性+ +肝毒性肝毒性+ + + +高血压高血压+ + + +高血脂高血脂+ + + +高血糖高血糖+ + +骨髓抑制骨髓抑制+ + +其他其他骨质疏松骨质疏松生殖毒性生殖毒性/ /泌尿道症泌尿道症状状神经毒性神经毒性神经毒性神经毒性感染，腹感染，腹泻泻KDIGO Clinical Practics Guideline for the Care of kidney Transplant Recipients. Am J Transplant 2009; 9(Suppl3): S15.
9、吗替麦考酚酯：系统不良反应少吗替麦考酚酯：系统不良反应少肾三病区肾三病区吗替麦考酚酯的不良反应吗替麦考酚酯的不良反应v感染：大剂量MMF治疗过程中可合并各种细菌感染v胃肠道症状v骨髓抑制v一过性肝酶升高肾三病区肾三病区临床应用临床应用MMF吗替麦考吗替麦考酚酯酚酯系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、幼年型类风湿性关节炎等狼疮肾炎、微小病变型肾病、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病、膜性肾病、系统性血管炎肾损害等肝肾移植抗排异：风湿免疫风湿免疫肾病肾病移植移植肾三病区肾三病区风湿免疫疾病治疗的指南推荐风湿免疫疾病治疗的指南推荐中华医学会风湿病学分会：中华医学会风湿病学分会：系统性红斑狼疮诊断及治疗指南系统
10、性红斑狼疮诊断及治疗指南20102010：推荐吗替：推荐吗替麦考酚酯（麦考酚酯（MMFMMF）治疗重型系统性红斑狼疮（）治疗重型系统性红斑狼疮（SLESLE），），常用剂量为常用剂量为1-2g/d bid1-2g/d bid. 中华医学会风湿病学分会. 系统性红斑狼疮诊断及治疗指南. 中华风湿病学杂志 2010;14(5):342-6.肾三病区肾三病区ACR：狼疮性肾炎筛查、治疗、管理指南2012：III/IVIII/IV型型LNLN治疗流程治疗流程治疗狼疮性肾炎（治疗狼疮性肾炎（LNLN）GC：糖皮质激素；AZA：硫唑嘌呤；CTX：环磷酰胺MMF（2-3）g/d，持续6个月GC静脉冲击治疗3
11、天后改用泼尼松（0.5-1）mg/kg/d，并于数周内逐渐减少至最低有效剂量（如出现新月体则改为1mg/d/kg）MMF（1-2）g/d或AZA 2mg/kg/d+每日低剂量GCCYC（高或低剂量）+GC静脉冲击治疗后改为每日应用维持治疗MMF（1-2）g/d或AZA 2mg/kg/d+每日低剂量GC利妥昔单抗或钙调神经磷酸酶抑制剂+GC+改善未改善改善未改善 Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and man
12、agement of lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012;64(6):797-808.肾三病区肾三病区ACR：狼疮性肾炎筛查、治疗、管理指南2012：V型型LNLN治疗流程治疗流程 无增殖改变伴肾性蛋白尿（无增殖改变伴肾性蛋白尿（3g/24h) 3g/24h) GC：糖皮质激素；AZA：硫唑嘌呤；CTX：环磷酰胺MMF（2-3）g/d，持续6个月泼尼松（0.5-1）mg/kg/d，持续6个月MMF（1-2）g/d或AZA 2mg/kg/dCYC静注（500-1000mg/m2）每月1次共6次+GC静脉冲击治疗后改用泼尼松（0.5-1）mg/kg/d
13、+改善未改善 Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012;64(6):797-808.治疗狼疮性肾炎（治疗狼疮性肾炎（LNLN）肾三病区肾三病区减少难治性减少难治性SLESLE的疾病活动程度的疾病活动程度2121名接受过名接受过CTXCTX、AZAAZA、甲氨蝶呤（、甲氨蝶呤（MTXMTX）治疗但疾病活
14、动性尚未得到控制的）治疗但疾病活动性尚未得到控制的SLESLE患者，接受患者，接受MMFMMF治疗，初始剂量为治疗，初始剂量为0.5g/d0.5g/d，最大剂量可增至，最大剂量可增至2g/d,2g/d,中位随中位随访时间为访时间为1414个月。个月。 Karim MY, Alba P, Cuadrado MJ, et al. Mycophe molate mofetil for systemic lupus erythemastosus refractory to other immunosuppressive agents. Rheumatology 2002;41:876-82.肾三病区肾
15、三病区降低LN的蛋白尿13名CTX治疗后复发或抵抗的严重LN患者，接受MMF治疗，起始剂量为0.5-2g/d，最大剂量可增至1.0-2.5g/d，平均治疗时间为12.9个月。*P0.05， vs. MMF组治疗前；#P1g/24h1g/24h）接受）接受RASRAS系统阻滞剂的患者，随机分为两组，分别接受常规治疗或在常规治疗基础上加系统阻滞剂的患者，随机分为两组，分别接受常规治疗或在常规治疗基础上加用用MMFMMF治疗治疗2424周，随访周，随访7272周。周。Tang S, Leung JC, Chan LY, et al. Mycophenolate mofetil alleviates
16、persistent proteinuria in IgA nephropathy. Kidney Int 2005;68(2):802-12.肾三病区肾三病区更更高的高的LNLN缓解率缓解率一项为期一项为期2424周开放标签的非劣性研究，周开放标签的非劣性研究， 比较口服比较口服MMFMMF（起始剂量（起始剂量1g/d1g/d，增至，增至3g/d, n=713g/d, n=71）与静滴）与静滴CTXCTX（0.5g/m20.5g/m2增至增至1 g/m2 , n=691 g/m2 , n=69）诱导治疗活性）诱导治疗活性LNLN的疗效。的疗效。22.55.829.624.6010203040
17、5060MMF 组CTX组缓解率（缓解率（%）部分缓解完全缓解P=0.01. Gelber AC, Christopher-Stine L, Fine DM. Sequential Therapies for Proliferative Lupus Nephritis. N Engl J Med. 2004;350(10):971-980.肾三病区肾三病区小小 结结 临床疗效得到国内外权威指南推荐临床疗效得到国内外权威指南推荐 高特异性移植淋巴细胞增殖，系统不良反应少高特异性移植淋巴细胞增殖，系统不良反应少 尤其针对重度、难治、复发病例及糖皮质激素或环尤其针对重度、难治、复发病例及糖皮质激素或
18、环磷酰胺不能耐受或无效的患者可作为首选方案磷酰胺不能耐受或无效的患者可作为首选方案肾三病区肾三病区目前国内处关于此药的生产情况目前国内处关于此药的生产情况v从从2003年截止到年截止到2011年年5月，国家药监局共对吗月，国家药监局共对吗替麦考酚酯剂型批文替麦考酚酯剂型批文46条，其中分散片批文条，其中分散片批文15条，条，普通片剂普通片剂3条，胶囊剂条，胶囊剂9条，注射剂条，注射剂8条，干混悬条，干混悬液液1条。涉及条。涉及27家生产企业（详见表一），其中家生产企业（详见表一），其中中美华东的剂型最全，分别有分散片、胶囊剂、中美华东的剂型最全，分别有分散片、胶囊剂、普通片剂等三种剂型，在医院
19、实行一品双规的情普通片剂等三种剂型，在医院实行一品双规的情况下，剂型越多越有优势；另外上海罗氏、湖南况下，剂型越多越有优势；另外上海罗氏、湖南华纳大药房、华北制药、浙江海正、浙江尖峰、华纳大药房、华北制药、浙江海正、浙江尖峰、国药川抗等国药川抗等6家企业分别有两种剂型，双鹭药业家企业分别有两种剂型，双鹭药业等等20家企业有一种剂型。家企业有一种剂型。 肾三病区肾三病区v上海罗氏吗替麦考酚酯（商品名：骁悉）于2003年在中国上市，也是第一家在中国上市吗替麦考酚酯的厂家，此后一直牢牢占据吗替麦考酚酯市场的领先地位。2005年国内中美华东首仿成功，以外企三分之二的价格逐步侵蚀上海罗氏市场。随着越来越
20、多的厂家进入，市场竞争加剧。v价格从369到800多元不等，v早期生国产高仿的疗效参此不齐，明显不如进口的或不如上海罗氏的好。近年来生产工艺的不断提升，治疗效果也水涨船高。肾三病区肾三病区KBNMMFKBNMMF分散片三批产品（分散片三批产品（080932080932、080934080934和和080936080936）与原研参照）与原研参照品在不同品在不同pHpH值溶出介质中的溶出度比较，其值溶出介质中的溶出度比较，其f2f2值大于值大于5050，可认为，可认为KBNKBN产产MMFMMF分散片与原研药的体外溶出行为相似。分散片与原研药的体外溶出行为相似。KBNKBN吗替麦考酚酯：溶出行为
21、与原研参照品相似吗替麦考酚酯：溶出行为与原研参照品相似PH 4.5 溶出介质溶出介质PH 6.8 溶出介质溶出介质Date on file.杜小莉, 李大魁, 朱珠. 生物等效性评价方法的进展. 中国临床药理学杂志 2000;16:220-4. 肾三病区肾三病区吸收、代谢、达峰浓度和达峰时间与原研参照品生物等效吸收、代谢、达峰浓度和达峰时间与原研参照品生物等效24名健康志愿者按身高和体重相近原则，33拉丁方试验设计，交叉口服不同规格的试验制剂吗MMF分散片（KBN产)和原研参照品（上海罗氏制药有限公司产），剂间间隔为1周，剂量均为1g，用RP-HPLC法测定血清中麦考酚酸药物浓度。注：各国普遍
22、采用药时曲线下面积（AUC）、峰浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）为参数的比较来评价药物间的生物等效性3AUC（0-8h）AUC（0-48h）Date on file.杜小莉, 李大魁, 朱珠. 生物等效性评价方法的进展. 中国临床药理学杂志 2000;16:220-4. 肾三病区肾三病区严苛标准，优异品质严苛标准，优异品质吗替麦考酚酸吗替麦考酚酸、吗替麦考酚、吗替麦考酚酸酸N-氧化物氧化物Z-吗替麦考酚吗替麦考酚酯、任一未知酯、任一未知单杂未检出单杂未检出不使用丙酮、不使用丙酮、异丁醇、乙醇异丁醇、乙醇的制剂工艺的制剂工艺KBNKBN吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯按照按照TEVATEVA（以色
23、列梯瓦制药工业有限公司）全球化管理要求，严格执行国际领（以色列梯瓦制药工业有限公司）全球化管理要求，严格执行国际领先的生产和指控标准先的生产和指控标准Date on file.肾三病区肾三病区KBNKBN吗替麦考酚酯：治疗费用降低吗替麦考酚酯：治疗费用降低50%50%节省费用节省费用节省费用节省费用节省费用节省费用. 国家发改委单独定价药品最高零售限价2012年9月14日. 肾三病区肾三病区产品/价格生产商主要规格剂型发改委零售价KBN-KBN-吗替麦考酚吗替麦考酚酯酯昆明贝克诺顿制昆明贝克诺顿制药有限公司药有限公司250250* *4040粒粒分散片分散片380380骁悉骁悉罗氏制药罗氏制药250mg250mg* *4040粒粒胶囊胶囊676676KBNKBN吗替麦考酚酯：规格及价格吗替麦考酚酯：规格及价格
