1、1ppt课件 主要内容主要内容l肿瘤抗原l机体抗肿瘤免疫效应机制 l肿瘤的免疫逃逸机制 l肿瘤的免疫学诊断l肿瘤的免疫学治疗2ppt课件肿瘤免疫学肿瘤免疫学（Tumor Immunology)Tumor Immunology) 是研究肿瘤的免疫原性、杀伤肿瘤的免疫效应机制、机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤免疫诊断与防治的一门学科。概述概述3ppt课件 概述概述l 1909年Ehrlich最早提出了免疫监视的构想。l 上世纪初有人发现把肿瘤移植同种动物后常常发生肿瘤消退现象。l 1943年Gross首次证明了用甲基胆蒽（MCA）诱导的肉瘤可使小鼠免疫，但所用的实验动物还不算纯系动
2、物。l 1957年Prehn与Main用纯系小鼠证实了Gross的结论。l 1967年，Burnet正式提出“免疫监视” (immunosurveillance)这一理论。4ppt课件5ppt课件Tumor rejection antigens are specific to individual tumors 6ppt课件证实证实: : 肿瘤特异性抗原的存在 肿瘤抗原诱导的免疫应答具有抗肿瘤作用BurnetBurnet免疫监视学说：免疫监视学说： 机体免疫系统可监视肿瘤的发生并及时清除癌变细胞 免疫监视功能低下则可发生肿瘤7ppt课件 1. 1.肿瘤抗原肿瘤抗原(tumor antigen)
3、(tumor antigen)是指细胞癌变过程中出现的新抗原以及过度表达的抗原物质的总称。8ppt课件9ppt课件 1.1 1.1 根据肿瘤抗原的特异性根据肿瘤抗原的特异性肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原（Tumor specific antigen，TSA)（Tumor associated antigen，TAA)肿瘤细胞特有，正常细胞不存在正常细胞组织也存在，但肿瘤细胞中含量明显增高10ppt课件 肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原 （tumor specific antigenstumor specific antigens，TSATSA） 仅表达于肿瘤细胞而不存在于正常
4、细胞的抗原特异性肿瘤特异性移植抗原 （tumor specific transplantation antigens，TSTA）11ppt课件12ppt课件13ppt课件 肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原 （tumor associated antigenstumor associated antigens，TAATAA） 非肿瘤细胞所特有，正常细胞也有微量表达，细胞癌变时表达量明显增加 无肿瘤特异性 如胚胎抗原（CEA, AFP）14ppt课件 胚胎抗原胚胎抗原 是一类正常情况下表达在胚胎组织中而不表达在成熟组织上的蛋白分子。 当细胞癌变时，受抑制的基因脱阻遏，胚胎抗原重新合成，大量表达于肿瘤细胞表
5、面，也可分泌到血清中甲胎蛋白(AFP)癌胚抗原(CEA)15ppt课件 分泌型胚胎抗原，主要由胚胎期肝和卵黄囊产生的70kDa的糖蛋白 正常成人血清中含量极微20ng/ml 肝细胞发生癌变时，血清中含量急剧增加，常超过500ng/ml 肝癌早期筛查、诊断、判断疗效和监视复发的一项重要免疫学指标 甲胎蛋白甲胎蛋白( AFP)( AFP)16ppt课件 膜结合型、分子质量为180kDa的糖蛋白 最初在结肠癌和直肠癌组织中检出 主要表达于2-7个月胎儿肠、胰和肝脏等组织 正常机体，消化道分泌后大多进入肠腔，血清中水平极低（2.5ng/ml） 细胞癌变时，进入血液，血清水平增高 临床观察CEA动态水平
6、，有助于判断疗效及复发、转移。癌胚抗原癌胚抗原(CEA)(CEA)17ppt课件癌胚抗原临床应用癌胚抗原临床应用18ppt课件 Recurrent colorectal cancer can be detected with a radiolabeled monoclonal antibody against carcinoembryonic antigen19ppt课件1.2 根据诱发肿瘤的原因和肿瘤发生情况分类根据诱发肿瘤的原因和肿瘤发生情况分类 物理或化学因素诱发的肿瘤抗原 生物因素诱发的肿瘤抗原 病毒诱发的肿瘤 自发性肿瘤抗原20ppt课件理化因素诱发的肿瘤抗原理化因素诱发的肿瘤抗原化
7、学致癌剂或辐射基因突变特点：肿瘤抗原的抗原性弱，明显的个体特异性同一致癌剂不同个体甚至不同部位不同特异性21ppt课件inject carcinogen (MCA)Unique Ag on chemically induced tumors-Tissue specificity2 weeks remove tumors A & Bno tumorchallenge with live tumor A2 weeks2 weekstumorchallenge with live tumor B2 weeks2 weeksisolate tumor cellsimmunize with irradi
8、ated tumor A cells22ppt课件病毒诱生的肿瘤抗原 DNA病毒、RNA病毒 低特异性病毒特异性23ppt课件病毒诱发的肿瘤抗原病毒肿瘤 (肿瘤抗原)EBVB细胞淋巴瘤、鼻咽癌HPV宫颈癌( E6、E7) HBV 、HCV原发性肝癌 HTLV-1T细胞白血病24ppt课件2. 机体抗肿瘤免疫的机制机体抗肿瘤免疫的机制细胞免疫应答体液免疫应答25ppt课件 细胞免疫细胞免疫 T 淋巴细胞 NK 细胞 巨噬细胞 树突状细胞 体液免疫体液免疫 CDC ADCC26ppt课件 2.1 细胞免疫应答 T细胞 NK细胞 巨噬细胞 树突状细胞27ppt课件 细胞细胞 CD4+T细胞 产生大量
9、细胞因子 促进CD8+T细胞活化 激活巨噬细胞参与抗肿瘤作用 CD8+T CTL特异性识别杀伤肿瘤抗原（直接杀伤） 分泌细胞因子如IFN-、TNF- (间接杀伤)28ppt课件29ppt课件30ppt课件 Killing of tumor cells by CTL31ppt课件Direct CTL attackCTLTUMOUR CELLFas (CD95)FasLTCRClass I + AgPerforin Granzyme B32ppt课件 T细胞细胞 多分布在全身各处上皮组织内 不受经典MHC分子限制 杀伤对NK细胞不敏感的靶细胞 免疫监视功能的第一道防线33ppt课件 NK NK细胞
10、细胞l细胞免疫中的非特异性成分，广谱杀伤l选择性杀伤MHC类分子表达低下或缺如的肿瘤细胞l肿瘤早期发挥免疫效应，第一道防线34ppt课件35ppt课件 巨噬细胞巨噬细胞 加工递呈肿瘤抗原，激活T 活化M释放溶酶体酶、NO等 活化M释放TNF、IL-12、IFN-、CSF等 ADCC36ppt课件37ppt课件 树突状细胞树突状细胞(DC) APC 很强的递呈抗原能力 刺激未致敏细胞的活化增殖38ppt课件39ppt课件IR-Mediated Tumour Elimination TNKTNKIFNNKNKDCLNCXC10-12NK cells and other effectors recr
11、uited to site by chemokines, which also target tumour growth directly.TNKTNKDCIFNInnate IR recognises tumour cell establishmentCTLNKTNKMIFNCTLCD4CXC10-12CTLCTLCD4MMTumour-specific T cells home to tumour site, along with macrophages and other effectors to eliminate tumour cells.40ppt课件 2.2 2.2 体液免疫应答
12、体液免疫应答 补体依赖的细胞毒作用（CDC） 抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC） 抗体的调理作用41ppt课件Antitumor Effector MechanismsCTLNK cellMacrophageHumoralMechanismsTumor cell42ppt课件 3.3.肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制与肿瘤细胞有关的因素与宿主有关的因素43ppt课件 3.1 3.1 与肿瘤细胞有关的因素与肿瘤细胞有关的因素 肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变 肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭 肿瘤细胞MHC类分子表达低下或缺失 肿瘤细胞缺乏协同刺激分子 肿瘤细胞分泌免疫抑制因子44pp
13、t课件Escape from immunosurveillanceLack of Neo-antigens45ppt课件Escape from immunosurveillanceAntigenic modulation46ppt课件 抗原调变（抗原调变（antigenic modulationantigenic modulation）宿主对肿瘤抗原的体液免疫应答可导致肿瘤细胞表面抗原的减少或丢失，使肿瘤细胞不易被宿主免疫系统识别，从而逃避免疫攻击 。47ppt课件Escape from immunosurveillanceBlocking antibody48ppt课件Escape from
14、 immunosurveillanceTumors shed their neo-antigens49ppt课件Escape from immunosurveillanceLack of class I MHC50ppt课件51ppt课件Escape from immunosurveillanceLack of co-stimulatorymolecules52ppt课件Escape from immunosurveillanceTumors secreteImmunosuppressive Molecules53ppt课件54ppt课件3.2 3.2 与宿主免疫系统有关的因素与宿主免疫系统有
15、关的因素 机体免疫系统功能障碍 先天性免疫缺陷 后天获得性免疫功能低下者 肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能 恶性肿瘤可直接侵犯免疫器官 激活体内抑制性免疫细胞55ppt课件 4. 4. 肿瘤的免疫学诊断肿瘤的免疫学诊断 检测肿瘤标志 检测肿瘤抗体 肿瘤的放射免疫成像诊断56ppt课件抗原名称主要肿瘤AFP原发性肝细胞癌CEA直结肠癌CA199胰腺癌PSA前列腺癌CA125卵巢癌CD分子白血病，淋巴瘤肿瘤的免疫诊断肿瘤的免疫诊断57ppt课件 5. 肿瘤的免疫学治疗肿瘤的免疫学治疗 主动免疫疗法 免疫导向疗法 过继免疫疗法 细胞因子疗法 基因疗法58ppt课件 5.1 5.1 主动免疫疗法主动免疫
16、疗法 给机体输入具有抗原性的肿瘤疫苗，刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫，以达到治疗肿瘤、预防肿瘤转移和复发的目的。59ppt课件 肿瘤疫苗肿瘤疫苗 现阶段研究较多的肿瘤疫苗有：肿瘤细胞疫苗、肿瘤核酸疫苗、肿瘤多肽疫苗、肿瘤基因工程疫苗和抗独特型肿瘤疫苗等。 在免疫原性强的肿瘤中，肿瘤疫苗已显现其临床疗效。60ppt课件 肿瘤疫苗肿瘤疫苗 Rohrbach等制备出了融合蛋白疫苗，它由细胞毒性淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)胞外结构域和HER2蛋白特异性抗原片段组成。实验证实，CTLA-4-HER2融合蛋白疫苗可促进针对过表达HER2肿瘤细胞的免疫杀伤作用，并可形成特异性的免疫记忆。61ppt课件
17、 肿瘤疫苗肿瘤疫苗 2006年人类历史上第一个宫颈癌疫苗“Gardasil”被批准上市，它能预防人乳头瘤状病毒(HPV)16/18型感染长达5年以上，降低宫颈癌的发病率 德国癌症研究中心的科学家Harald zur Hausen因发现HPV 导致子宫颈癌而获得 2008年的医学诺贝尔奖。62ppt课件63ppt课件 5.2 5.2 免疫导向疗法免疫导向疗法 将具有细胞毒作用的杀伤因子与单克隆抗体偶联制成“生物导弹”，利用单抗能特异性结合肿瘤抗原的特性将杀伤因子“导向”肿瘤病灶，杀伤肿瘤细胞。64ppt课件 常用的杀伤因子： 放射性核素 抗肿瘤药物 氨甲蝶呤 阿霉素 毒素 蓖麻毒素 白喉毒素 绿
18、脓杆菌外毒素65ppt课件抗体导向疗法抗体导向疗法 自1997年单克隆抗体Rituxin第一个被美国FDA批准上市,经过10余年的努力,目前已有多种抗体被相继证实具有临床疗效。Rituxan(rituximab)是抗CD20抗原的嵌合抗体,用于治疗非霍奇金淋巴瘤。Herceptin(trastuzumab) 是一种能与人类表皮生长因子受体2(Her2)结合的人源化单克隆抗体,用于治疗乳腺癌。66ppt课件抗体导向疗法抗体导向疗法 抗EGFR的Erbitux ( cetuximab)用于治疗结直肠癌和头颈部癌症。 抗EGFR的ABX2EGF (panitumumab) ,用于治疗结肠癌。 这些抗
19、体被称为癌症的分子靶向药物这些抗体被称为癌症的分子靶向药物67ppt课件 Monoclonal antibodies that recognize tumor-specific antigens might be used in a variety of ways to help eliminate tumors68ppt课件69ppt课件tumorprodrugdrugtoxinradioisotope Enzyme70ppt课件 5.3 5.3 过继免疫疗法过继免疫疗法 将自身或异体抗肿瘤效应细胞或其前体细胞在体外进行诱导、激活和扩增，然后转输给肿瘤患者，提高患者抗肿瘤免疫力，以达到治疗和
20、预防复发的目的。 常见的免疫效应细胞有LAK、TIL CD3AK、CTL71ppt课件 LAK（lymphokine activated killer）用高浓度IL-2激活来自患者自体或正常供者的外周血单个核细胞 TIL（tumor infiltrating lymphocytes）从切除的瘤组织或癌性胸腹水中分离淋巴细胞，体外经IL-2诱导激活扩增 CD3AK（CD3 antibody activated killer）抗CD3单抗辅以小剂量IL-2激活外周血单个核细胞 CTL用特异性多肽抗原体外诱导CTL克隆72ppt课件LAKLAK LAK细胞在体外有广谱的抗自体及异基因肿瘤的活性，为M
21、HC非限制性杀伤，其主要效应细胞表达CD56、CD16标志。 根据多年的研究总结，LAK对治疗黑色素瘤有效率平均18；肾细胞癌平均27；淋巴瘤平均50；结肠癌平均9。淋巴因子激活杀伤细胞联合IL-2治疗可以提高有效率，但生存期无改善。73ppt课件TILTIL TIL是继LAK之后的一种新的免疫活性细胞，这种细胞在体外经IL-2刺激后可大量增殖，其杀伤肿瘤细胞的活性比LAK细胞强50100倍，但临床实验研究的结果显示TIL细胞并没有表现出优于LAK细胞的体内抗瘤作用。74ppt课件75ppt课件 5.4 5.4 细胞因子疗法细胞因子疗法 将某些细胞因子注射体内后，可调节、增强一种或多种免疫细胞
22、的活性，发挥更强的抗肿瘤免疫功能 目前临床常用的细胞因子有IL-2、TNF-、IFN-、CSF等76ppt课件增加增加MHC-IMHC-I分子的表分子的表达达缓解毛细胞白血病缓解毛细胞白血病, , 对癌症有弱的效应对癌症有弱的效应IFN-IFN-, , IFNIFN-IFN-IFN-增加增加MHC-IMHC-I分子的表分子的表达达, , 激活激活TcTc 和和 NK NK 细胞细胞缓解卵巢癌缓解卵巢癌IL-2IL-2使使T T细胞活化和增殖细胞活化和增殖, , 激活激活NKNK细胞细胞缓解肾细胞癌和黑缓解肾细胞癌和黑色素瘤色素瘤TNFTNF- - 激活巨噬细胞和淋激活巨噬细胞和淋巴细胞巴细胞减
23、少恶性腹水减少恶性腹水细胞因子用于免疫治疗细胞因子用于免疫治疗77ppt课件 陈宝安等将细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)与同源树突状细胞(DC)共培养后，观察其对肝癌细胞株SMMC-7721的作用效果。研究表明，DC-CIK共培养能提高CIK对SMMC-7721肝癌细胞的杀伤活性，其杀瘤作用较单纯CIK细胞更强。78ppt课件 5.5 5.5 基因疗法基因疗法 克隆某些可用于肿瘤治疗的目的基因，体外转染受体细胞，然后回输体内 直接将目的基因体内注射，使目的基因在体内有效表达 增强体内抗肿瘤作用或改善肿瘤微环境以增强抗肿瘤免疫力79ppt课件目前常用的抗肿瘤目的基因目前常用的抗肿瘤目的基因 细胞因子基因IL-212、IFN-、TNF-、CSF等基因 肿瘤抗原基因MAGE、CEA等基因 MHC基因 协同刺激分子基因B7、CD54、LFA-3等基因 肿瘤自杀基因TK、CD基因等 抑癌基因RB基因、p53基因等80ppt课件 IL-12在肿瘤基因治疗中发挥重要作用，体外免疫基因治疗可诱导机体的体液免疫和细胞免疫应答，对晚期癌肿也有一定疗效；体内免疫基因治疗的研究表明，在注射部位附近的肿瘤细胞出现死亡，且可见CD4+、CD8+细胞浸润，TNF-在坏死处可见表达；另外还可抑制肿瘤血管生成。81ppt课件82ppt课件83ppt课件Thanks!84ppt课件
