1、肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学肿瘤幸存者的心脏毒性冠心病瓣膜病心律失常心衰（6-15倍） 在肿瘤幸存者的长期随访中，心血管并发症的发生率远高于对照组Armstrong GT, Oeffiger KC, Chen Y et al. J. Clin. Oncol. 31(29), 36733680 (2013)肿瘤细胞死亡心血管疾病肿瘤治疗 化疗 放疗 靶向治疗 免疫治疗血管毒性 高血压 血栓形成 外周血管疾病心脏毒性 左心功能不全 心脏衰竭 心律失常 心肌炎 心包疾病肿瘤所致心脏病变 心脏转移 恶液质所致心脏淀粉样变性 类癌心脏病心脏肿瘤 黏液瘤 脂肪瘤 横纹肌瘤 肉瘤 原发性
2、淋巴瘤发生肿瘤和心血管疾病共同危险因素遗传易感性、肥胖、吸烟、高脂血症、 糖尿病、久坐、老年预防和治疗 A:Accessment; Aspirin; ACEI B:blood-pressure conctrol; Beta-blocker C: Cholesterol lowering, Cigarette cessation D: Diet; Dose of chemotherapy; Diabetes management E: Exercise; Echocardiography肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学内容提要 肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学的定义 可能引起心脏毒性的抗肿瘤药物 心脏毒性的监测
3、 心脏毒性的管理常见心脏不良事件常见心脏不良事件抗肿瘤药物心脏毒性定义 抗肿瘤药物心脏毒性是指在使用某些抗肿瘤药物对癌症患者进行治疗后，药物对患者心肌和/或心电传导系统产生毒性作用，从而引起的心脏病变。 具有以下一项或多项特征： LVEF 降低的心肌病， 整体功能降低或室间隔运动显著下降; 有充血性心力衰竭相关症状; 充血性心力衰竭相关体征，如第3心音奔马律、心动过速等; LVEF 较基线值降低至少 5% 至绝对值55%， 伴有充血性心力衰竭症状或体征; 或 LVEF 降低至少 10%至绝对值55%， 不伴随症状或体征。药物发生率 （%）药物发生率 （%）蒽环类（剂量依赖性）烷化剂-阿霉素-4
4、00mg/m2-550mg/ m2-700mg/m23-57-2618-48- 环磷酰胺7-28- 表阿霉素（900mgm2）0.9-11.4-异环磷酰胺90mg/m2）5-18蛋白酶抑制剂- 脂质体阿霉素（900mg/m2）2- 舒尼替尼2.7-19单抗- 帕唑帕尼 7-11- 曲妥珠单抗单药时为3-8%，与蒽环类联用时可达27%- 索拉非尼4-8- 贝伐珠单抗1.6-4- 拉帕替尼0.2-1.5- 帕托珠单抗0.7-1.2- 伊马替尼0.2-2.7抗微管药物- 多西他赛2.3-13- 紫杉醇1辅助化疗常用方案（1/3） 方案剂量用药时间及周期AC（蒽环类联合环磷酰胺）-T（序贯紫杉类）AC
5、-D多柔比星（A）60mg/m2d11/21d4环磷酰胺（C）600mg/m2d1 序贯 多西他赛（D）80-100mg/m2d11/21d4EC-D表柔比星（E）90mg/m2d11/21d4环磷酰胺（C）600mg/m2d1 序贯 多西他赛（D）80-100mg/m2d11/21d4方案剂量用药时间及周期 AC-wP多柔比星（A）60mg/m2d11/21d4环磷酰胺（C）600mg/m2d1 序贯 紫杉醇（P）80mg/m2d11/7d12 EC-wP 表柔比星（E）90mg/m2d11/21d4环磷酰胺（C）600mg/m2d1 序贯 紫杉醇（P）80mg/m2d11/7d12辅助化疗
6、常用方案（2/3） 剂量密集型EC-P（所有周期均预防性应用CSF）表柔比星（E）90mg/m2d11/14d4环磷酰胺（C）600mg/m2d1 序贯 紫杉醇（P）175mg/m2d11/14d4剂量密集型AC-P（所有周期均预防性应用CSF）多柔比星（A）60mg/m2d11/14d4环磷酰胺（C）600mg/m2d1 序贯 紫杉醇（P）175mg/m2d11/14d4方案剂量用药时间及周期AC 多柔比星（A）60mg/m2d11/21d4环磷酰胺（C）600mg/m2d1 EC 表柔比星（E）90mg/m2d11/21d4环磷酰胺（C）600mg/m2d1 TC多西他赛（T）75mg/m
7、2d11/21d4环磷酰胺（C）600mg/m2d1 方案剂量用药时间及周期辅助化疗常用方案（3/3） 方案剂量用药时间及周期TAC（所有周期均预防性应用CSF）多西他赛（T）75mg/m2d11/21d6多柔比星（A）50mg/m2d1 环磷酰胺（C）500mg/m2d1 FEC-T5-FU（F）500mg/m2d11/21d3表柔比星（E）100mg/m2d1 环磷酰胺（C）500mg/m2d1 序贯 多西他赛（T）80-100mg/m2d11/21d3复发或转移性乳腺癌常用的单药化疗方案方案剂量用药时间时间及周期紫杉醇175mg/m2d11/21d 或80mg/m2d11/7d 多西他赛
8、75mg/m2d11/21d 白蛋白结合型紫杉醇260mg/m2d11/21d 或100150mg/m2d1、8、151/28d卡培他滨1000mg/m2，bidd1141/21d 吉西他滨1000mg/m2d11/7d 长春瑞滨25mg/m2d11/7d表柔比星6090mg/m2d11/21d 多柔比星6075mg/m2d11/21d复发或转移性乳腺癌常用的联合化疗方案方案剂量用药时间时间及周期TX 多西他赛（T）75mg/m2d11/21d卡培他滨（X）1000mg/m2，bidd114 NX 长春瑞滨（N）25mg/m2d1、81/21d卡培他滨（X）1000mg/m2 ，bidd114
9、 NP 长春瑞滨（N）25mg/m2d1、81/21d 顺铂（P）75mg/m2分d13 GP 吉西他滨（G）1000mg/m2d1、81/21d 顺铂（P）75mg/m2分d13 GP 吉西他滨（G）1000mg/m2d1、81/21d 卡铂（P）AUC 2d1、8 常用化疗药物心脏毒性的表现和机制蒽环类 剂量依赖性 、 进展性 、 不可逆性 临床表现： 急性：主要表现为心脏节律失常，患者心电图的变化有非特异性的ST 段抬高、T 波异常或 Q-T 间期延长等，患者心功能表现为左心室射血分数(LVEF)降低及舒张末期压力增大。 慢性：常发生在化疗结束 1 年内，临床最为常见，主要表现为左心室功
10、能障碍。 迟发性：常在化疗 1 年后或数年后发生，主要表现是由于心肌纤维数量减少，肌浆网结构异常引起扩张型心肌病、充血性心力衰竭等。机制： 蒽环类药物与铁离子反应生成活性氧自由基，增加氧化应激，导致DNA、 蛋白及脂质的损害 导致心肌细胞的钙超载 导致心肌细胞线粒体损伤 导致心肌细胞凋亡Vejpongsa, P. and E. T. Yeh (2014). J Am Coll Cardiol 64(9): 938-945.曲妥珠单抗 全球第一个临床使用的针对 ErbB2受体的人源化单克隆抗体 曲妥珠单抗心脏毒性与其剂量不相关，有可逆性。可在治疗中止以后恢复，而再次治疗时可产生耐受。 主要表现为
11、无症状性LVEF下降及慢性心力衰竭。ERBB2蛋白存在于心肌细胞上，调控着心脏对于应激的反应。ERBB4与ERBB2蛋白发生交联二聚体化，抑制其下游信号传导通路，可导致心肌细胞凋亡Cote, G. M., et al. (2012). N Engl J Med 367(22): 2150-2153.内容提要 肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学的定义 可能引起心脏毒性的抗肿瘤药物 心脏毒性的监测 心脏毒性的管理超声心动图 优点： 简单经济 可评估LVEF、瓣膜和心包 无射线和造影剂暴露 缺点： 观察者误差 晚期心脏结构不可逆改变其他影像学检查临床表现超声心动图心脏MRI心脏CT核素心肌显像冠脉疾病/+左心
12、收缩性功能障碍+/+左心舒张性功能障碍+/+心肌纤维化/+/瓣膜疾病+/心包疾病+/心肌炎/+/心肌细胞活性判断/+/+筛查 什么样的病人可能出现心脏毒性？诊断 早期发现和监测心脏毒性干预 何时给予预防和治疗？判断预后 什么样的病人可能出现不良预后？精准诊疗生物标志物心肌肌钙蛋白 （cardiac troponin， cTn） 特异性分布于心肌细胞中，心肌损伤后释放入血，4h后开始升高，持续 714d。 接受高剂量化学药物治疗后 72h内可出现cTn升高而不伴随明显的临床症状。703703位肿瘤病人位肿瘤病人cTnI检测超声心动图每周期化疗后3天化疗前最后1次化疗后1月最后1次化疗后1月3月6
13、月12月高剂量化疗Cardinale, D., et al. (2004). Circulation 109(22): 2749-2754. cTnI 可以作为预测化疗后心脏事件发生的标志物。 cTnI 阳性提示化疗可能导致心脏毒性损伤（敏感性为84%） cTnI持续阴性提示心脏毒性损伤可能性极低（敏感性为99%） n=63n=145n=4950.08化疗后3天化疗后1月84%( p0.001）37%(p 0. 08 ng /ml ）患者TIC发生率更高（62% vs 5%， p50%）。没有恢复的病人均伴有TnI升高。 cTnI阳性是TIC和LVEF不能恢复的唯一独立预测因子（HR=22.9
14、; 95% CI, 11.6 to 45.5; P 001和(HR,=2.88; 95% CI,1.78 to 4.65; P 100pg/ml； BNP可作为蒽环类药物心脏毒性的早期预测指标有心脏事件无心脏事件有心脏事件无心脏事件BNP levelBNP levelLenihan, D. J., et al. (2016). J Card Fail 22(6): 433-438. 100名接受蒽环类治疗的病人中，平均BNP水平在治疗过程和1年随访期中没有明显变化； 13名化疗一周期后出现BNP暂时性升高的病人没有发生心脏功能障碍； 不支持BNP作为监测蒽环类药物心脏毒性的标志物。NT-pro
15、BNP没有预测作用。Dodos, F., et al. (2008). Clin Res Cardiol 97(5): 318-326.Ky, B., et al. (2014). J Am Coll Cardiol 63(8): 809-816. 对78 例接受阿霉素和曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者进行标志物检测 化疗后髓过氧化物酶( myeloperoxidase， MPO) 水平变化对心脏毒性损伤有重要的预测作用。 TnI 和 MPO 联合检测能提高心脏毒性损伤风险评估的准确性 。其他新兴生物标志物Ky, B., et al. (2014). J Am Coll Cardiol 63(8):
16、 809-816.内容提要 肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学的定义 可能引起心脏毒性的抗肿瘤药物 心脏毒性的监测 心脏毒性的管理治疗前心脏危险因素抗肿瘤药物危险因素基线评估影像学：超声心动图生物标志物：cTn，BNP低风险中高风险开始化疗进一步评估预防和干预调整化疗方案？危险因素评估心脏病史危险因素 左心功能不全或心衰 冠心病 扩张性/限制性心肌病 严重心律不齐抗肿瘤药物危险因素 高剂量蒽环类药物：200mg/m2 心脏毒性药物使用史 联合应用蒽环类和曲妥珠单抗 胸部放疗或纵隔放疗史其他心血管危险因素 年龄：蒽环类：65岁；赫赛汀：50岁 高血压 糖尿病 高脂血症 家族遗传性心脏病史生活方式危险因素
17、肥胖 吸烟、饮酒史 久坐药物预防右丙亚胺 双内酰亚胺类化合物，是一种 生物活化铁螯合剂，能络合与蒽环类药结合的铁，去除蒽环铁鳌合物中的三价铁离子，减轻脂质过氧化物产生的心脏毒性。 适用于转移性肿瘤患者使用高剂量蒽环类药物（300mg/m2的阿霉素或540mg/m2的表阿霉素） 537例接受包含累积剂量高达360mg/m2阿霉素的抗肿瘤化疗方案的ALL或NHL儿童。 联合化疗方案不降低抗肿瘤疗效，不增加毒副反应的发生率，不增加包含阿霉素的化疗方案相关的继发肿瘤的发生率。 右丙亚胺具有心脏保护作用。左心室缩短分数左心室壁厚度左心室厚度面积比无事件生存率继发肿瘤累积发生率Asselin, B. L.
18、, et al. (2016). J Clin Oncol 34(8): 854-862.DOX+DRZDOX接受高剂量化疗且cTnI早期升高（化疗后3天）的病人（n=114）R依那普利组（化疗结束 1 个月后开始治疗并持续 1 年）安慰剂心功能评估（化疗开始前以及化疗结束后1 、3 、6 和 12 个月）ACEI/ARB 治疗组LVEF 均正常， 无干预组约 43%的患者 LVEF 降幅超过 10%。 1年随访期中治疗组cTnI升高的比例低于同期的对照组。 早期使用依那普利干预高风险人群有助于预防心脏毒性损伤。Cardinale, D., et al. (2006). Circulation
19、 114(23): 2474-2481.TnI（+/-）TnI（+/+）cTnI（化疗结束后1月）接受AC治疗后出现心脏毒性（LVEF 45% ）的乳腺癌病人（n=201）依那普利+卡维地洛LVEF评估（前3月每月1次，之后2年内每3月1次，之后每半年1次，中位随访时间3627月）完全反应：LVEF恢复至正常值（50%）部分反应：LVEF绝对值上升10%但未达到正常值无反应：LVEF绝对值上升240mg/m2：每增加50mg/m2240mg/m2：治疗结束后 或出现临床症状或体征无改变TnI和/或BNP升高左心功能不全继续化疗ACEI/ARBBB利尿剂他汀类每月复查Echo依那普利治疗1年每3
20、月复查Echo治疗中调整化疗方案？低风险中高风险TnI(+)LVEF下降或出现心衰症状/体征治疗结束后进行超声心动图检查如无症状可不再进一步检查每半年复查超声心动图、BNP蒽环类赫赛汀放疗赫赛汀/其他药物每半年复查超声心动图、BNP治疗结束后进行超声心动图检查LVEF正常后可停止心衰治疗继续心衰治疗直至LVEF正常并保持稳定治疗后Daniela C., et al. Curr Cardiol Rep (2016) 18: 51心脏肿瘤学治疗团队小 结 抗肿瘤药物导致的心脏毒性应引起足够重视； 抗肿瘤治疗前应全面评估治疗方案和病人本身的心脏毒性风险； 抗肿瘤治疗过程中应密切监测和评估心脏功能，尽早发现心脏损伤并及时进行干预； 精准的生物标志物仍有待进一步研究确定； 建立肿瘤心脏学和心脏肿瘤学团队。谢 谢！
