1、肝移植后免疫抑制药物治疗肝移植后免疫抑制药物治疗江苏省中西医结合医院肿瘤科移植排斥反应受者免疫系统受者免疫系统识别移植物抗识别移植物抗原并产生应答原并产生应答移植物中免疫移植物中免疫细胞识别受者细胞识别受者组织抗原并产组织抗原并产生应答生应答宿主抗移植宿主抗移植物反应物反应（HVGR）移植物抗宿移植物抗宿主反应主反应（GVHR） 超急性排斥反应超急性排斥反应 急性排斥反应急性排斥反应 慢性排斥反应慢性排斥反应移植排斥反应的类型超急性排斥反应 时间：移植器官与受者血管接通后数分钟至24h 机制：受者体内预先存在抗供者组织抗原的抗体（多为IgM类）,包括抗供者组织ABO血型抗原、血小板抗原、HLA
2、抗原及血管内皮细胞抗原的抗体。 强度：免疫抑制药物对治疗此类排斥反应效果不佳 病理：小血管纤维素样坏死、中性粒细胞浸润、血栓形成、出血。移植排斥反应的类型急性移植反应 时间：移植术后数天至2周左右出现（80%90%发生在术后一个月内） 机制：CD4+Th1细胞介导迟发型超敏反应，此是主要的损伤机制；CTL直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细胞；激活的巨噬细胞和NK细胞参与急性排斥反应的组织损伤。 强度：及早给予适当的免疫抑制剂治疗，大多可缓解。 病理：移植物组织出现大量巨噬细胞和淋巴细胞浸润移植排斥反应的类型慢性排斥反应慢性排斥反应 时间：发生于移植后数月、数周、甚至数年。 机制： CD4+T细
3、胞通过间接途径识别VEC表面HLA抗原而被活化，并持续较长时间，其中Th1细胞可介导慢性迟发型超敏反应性炎症,Th2细胞可辅助B细胞产生抗体；急性超敏反应反复发作 强度：对免疫抑制疗法不敏感，从而成为影响移植物长期存的主要原因 病理：平滑肌细胞增生，动脉硬化、导致移植物主干动脉及小动脉管腔狭窄并最终闭塞，血管壁炎性细胞浸润。移植排斥反应的类型移植物抗宿主反应 （GVHR） 概念：是由移植物中抗原特异性淋巴细胞识别宿主组织抗原所致的排斥反应，发生后一般均难以逆转，不仅导致移植失败，还可能威胁受者生命。 GVHR多发生在骨髓移,植小肠移植等。此外，胸腺、脾脏移植以及接受大量输血时也可能发生。肝移植
4、排斥反应临床表现肝移植排斥反应临床表现超急性排斥反应：由于进行严格的配型，现已无。急性排斥反应：临床表现包括发热、乏力、嗜睡、食欲不振、肝区压痛、腹水增加；胆汁引流可见胆汁变稀薄、色变浅、量减少；血液生化见胆红素升高、转氨酶和碱性磷酸酶升高，外周血和移植肝嗜酸性细胞及淋巴细胞增多。血清Neopterin、sIL-2受体、鸟嘌呤脱氢酶、淀粉样A蛋白和a-微球蛋白增加。以胆红素最为敏感。经皮肝活检可确诊。组织学特征为汇管区炎细胞浸润、叶间胆管上皮异常、汇管区和（或）中央静脉内膜炎。尽管使用免疫抑制剂，仍有约60%的患者至少发生一次急性排斥反应肝移植排斥反应临床表现肝移植排斥反应临床表现慢性排斥反应
5、：大约10%的患者可发展为慢性排斥反应，亦称胆管消失综合征（VBDS）、慢性同种移植肝排斥反应。其特点是进行性胆汁郁积、胆红素增高、碱性磷酸酶升高，白蛋白和凝血酶原时间可正常。移植肝常增大变硬，但罕见门脉高压。肝病理表现为叶间胆管破坏、进行性纤维增生、汇管区细胞浸润消失、血管内膜纤维化及有时可见泡沫细胞。VBDS几乎不可逆转。需要重新肝移植。肝移植后并发症肝移植后并发症1感染并发症（发 生率为50-75）胆道并发症（发生率10-25，胆瘘、胆道狭窄最常见）排斥反应（急性排斥反应 的发生率约为20-50，慢性排斥反应发生率为2-5）出血并发症（发生率为10一15，主要是腹腔出血和消化道出血）急性
6、肾功能衰竭（发生率达12左右）移植肝移植后乙型肝炎复发（发生率为10左右）其他并发症 （发生率1%,下腔静脉狭窄、血栓形、脑出血等） 1余忠山江艺，肝移植后的并发症，中国组织工程研究 第 17卷 18 20130430出版 国际上报道肝移植后急性排斥反应的发生率约为20-50，慢性排斥反应发生率为2-52。 预防和治疗肝移植排斥反应需应用免疫抑制剂。其作用在于抑制细胞介导的免疫反应。抑制细胞毒T淋巴细胞，抑制细胞因子基因活性（IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，TNF-a）。 DemetrisAJ，SeabergEC，BattsK eta1Chronicliverallograftreje
7、ction：a National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases InterinstitutiOnaIstudyanalyzingthereliabilityofcurrentcriteriaandproposalofanexpandeddeifnitionAm JSurgPatho11998：22：28-39免疫排斥反应免疫排斥反应免疫抑制概述免疫抑制概述 免疫抑制是指采用物理、化学或生物的方法或手段来降低机体对抗原物质的反应性。临床上用以治疗某些自身免疫性疾病、器官移植中预防和治疗术后移植物引起的排斥反应和移植
8、物抗宿主病，免疫抑制剂治疗是器官移植成功的基础。免疫抑制治疗四个阶段免疫抑制治疗四个阶段第一阶段 采用放射线或化学物质不加选择的破坏所有分化的细胞第二阶段 主要着重对T细胞的抑制研究:多克隆抗体（抗淋巴细胞球蛋白）和单克隆抗体 第三阶段 研究用药物抑制参与免疫反应的细胞，环孢素的问世 第四阶段 期待更理想的免疫抑制剂的，即只抑制特异抗原引起的T淋巴细胞和B淋巴细胞的克隆 免疫抑制药物分类免疫抑制药物分类 肾上腺皮质激素 抗代谢类物药物 钙调磷酸酶抑制剂 mTOR抑制剂 单克隆抗体12345肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素v 泼尼松、甲泼尼松、甲泼松龙v 最早应用于器官移植 v 目前仍为抗排斥的一线
9、药物 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素v 作用机制： 阻断NF-AT的产生（活化T细胞核因子） 抑制IL-2与其受体的结合 抑制CD28共刺激通路 干扰补体参与免疫反应 v 副作用：柯兴氏容貌、糖尿病、骨质疏松、感染、白内障、发育迟缓（儿童）等抗代谢类物药物抗代谢类物药物- -嘌呤拮抗药嘌呤拮抗药v 代表药物：硫唑嘌呤（Aza）、吗替麦考酚酯(MMF)v 机制：Aza:通过在细胞分裂的s期阻断次黄嘌呤核苷酸的合成，主要作用于T淋巴细胞或B淋巴细胞克隆的增殖期。 MMF:非竞争性抑制单磷酸次黄嘌呤脱氢酶，阻断鸟嘌呤核苷酸合成，对淋巴细胞增殖的抑制作用，免疫抑制作用较Aza强，肝毒性小，几乎取代Aza
10、。抗代谢类物药物抗代谢类物药物-嘌呤拮抗药嘌呤拮抗药 MMF副反应：生殖毒性。在妊娠期间使用吗替麦考酚酯可能会增加妊娠头3个月发生流产和先天畸形的风险，特别是外耳和面部畸形(包括兔唇、腭裂)，以及肢端、心脏、食道和肾脏畸形。吗替麦考酚酯其他不良反应表现为腹泻、腹痛、恶心、呕吐、肝功能异常等消化系统反应，白细胞减少、血小板减少、骨髓抑制等血液系统反应以及肺炎等感染性疾病。（无肾毒性，MMF还具有抗真菌作用）钙调磷酸酶抑制剂钙调磷酸酶抑制剂 v 代表药物：环孢素A（CsA）、他克莫司（普乐可复、FK506）v 机制：CsA:主要作用于T细胞，抑制其活化，而在药理剂量下对T细胞的产生没有抑制作用。环
11、孢菌素A抑制T细胞活化的早期,即作用于细胞周期的G0-G1期的界面，阻止细胞进入G1期，抑制辅助性T细胞(Th)产生IL-2、IL-3、IFN-等各种淋巴因子和IL-2R的表达， 钙调磷酸酶抑制剂钙调磷酸酶抑制剂 FK506：一方面在体内可抑制原发性抗体对T细胞依赖性抗原反应，在体外可抑制抗原对B细胞增殖的刺激作用及免疫球蛋白的产生。另一方面，可能是他克莫司在基因水平起调控作用，通过诱导凋亡抑制基因的表达而对移植器官起保护作用 。 他克莫司体外抑制T淋巴细胞的强度是环孢素A的10100倍，其肝脏毒性较小，适用于肝功能异常的移植患者，尤其适用于肝脏移植。 增加FK506血药浓度的药物有钙通道阻滞
12、剂地尔硫卓、维拉帕米等，抗真菌药克霉唑、氟康唑等，溴隐亭、西咪替丁、环丙沙星、甲氧氯普胺以及大环内酯类抗生素克拉霉素、红霉素等。减少药物浓度的药物有更昔洛韦、阿米洛利、螺内酯、氨苯喋等。钙调磷酸酶抑制剂钙调磷酸酶抑制剂 副反应vCsA和FK506共有: 肾功能异常 高血压 高血糖 神经毒性 胃肠道副作用：腹泻、恶心、呕吐 vCsA: 齿龈增厚 多毛症 骨质疏松症（特别是女性及老年人） FK506:白细胞增多 高钾低镁血症mTORmTOR抑制剂抑制剂 代表药物：西罗莫司（SRL）、雷帕霉素机制：西罗莫司首先与免疫亲和蛋白(他克莫司结合蛋白)形成FKBP12-RAPA复合物，该复合物再与雷帕霉素靶
13、分子(mTOR)结合，导致mTOR失活，从而阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程。西罗莫司应用于器官移植和自身免疫性疾病的治疗，表现出比他克莫司或环孢菌素A更有效的免疫抑制作用，而毒副反应相对较轻，无明显的肝肾毒性。副反应：包括升高血脂水平、肺感染、消化系统反应、白细胞减少等，单克隆抗体单克隆抗体代表药物：巴利昔单抗、OKT3 OKT3（抗CD3单克隆抗体）为一鼠源性IgG一2a型单抗，作用于存在人类T细胞膜上并其抗原识别结构相结合的CD3分子，从而影响该分子传递活化信号功能，导致细胞因子释放，并因此阻断效应细胞的增殖和功能。主要应用于激素抵抗的排斥反应，OKT3能逆转6090的肝脏急
14、性排斥反应。但OKT3的使用会使患者出现巨细胞病毒感染、真菌感染的危险增加。对于OKT3的使用应该谨慎，首先必须明确是否为急性排斥反应，在激素冲击治疗无效时才考虑使用OKT3。 单克隆抗体单克隆抗体 不良反应：主要为首剂反应，主要症状为寒战与发热、头痛、震颤、腹泻、胸痛、胸闷及血液变化引起的相关症状也较常见。首剂反应可出现致死性肺水肿，发生在体液负荷显著过大的患者，这类患者治疗前应进行充分透析，同时配备心肺复苏装置，在首剂48小时内保持监视。单克隆抗体单克隆抗体 巴利昔单抗是一种鼠/人嵌合的单克隆抗体(1gG1K)。它能定向拮抗白细胞介素-2（IL-2）的受体链（CD25抗原），CD25抗原在抗原的激发反应中，表达于T-淋巴细胞表面。激活的T-淋巴细胞对IL-2具极高的亲和力，巴利昔单抗则能特异地与激活的T-淋巴细胞上的CD25抗原结合，从而阻断T-淋巴细胞与IL-2结合，亦即阻断了使T-细胞增殖的信息。 不良反应：便秘、尿道感染、疼痛、恶心、外周性水肿、高血压、贫血、头痛以及高血钾。常用方案常用方案FK506联合 MMFFK506联合SRLCsA联合 MMFCsA联合 SRL
