1、皮肤淋巴瘤诊断和皮肤淋巴瘤诊断和治疗进展治疗进展独特之处独特之处 T免疫表型为主：T细胞亚型占75%，B细胞亚型占25%皮肤T细胞淋巴瘤的病程表现多为多阶段过程 皮肤内含的细胞因子和免疫细胞是唯一能影响皮肤淋巴瘤细胞生物学行为的微环境 同一组织学类型的原发性皮肤和淋巴结性淋巴瘤，在癌基因、表面抗原表达和临床预后上往往不同。除少数亚型外，原发皮肤淋巴瘤大多进展缓慢，有自发消退倾向，预后良好。治疗策略与系统性淋巴瘤明显不同电子束照射治疗(EBRT)2003;16:347-354.5年无复发生存率,%异维A酸（Isotretinoin）嗜毛囊样MFPatient Lucas(Monographie
2、des Dermatoses,Alibert,1832).Dermatol Ther.皮肤淋巴瘤诊断和治疗进展2003;16:288-298.嗜毛囊样MF放疗或手术切除均可获得良好效果，很少发生肿瘤相关死亡Breneman et al.0 Gy，9-10 周完成Hematol Oncol Clin N Am.1987;69:1-9.CD4(TH 2 subtype)Dermatol Ther.WHO/EORTC 分类分类Willemze R,et al.Blood.2005;105:3768-3785.CTCL,NK-cell 淋巴瘤淋巴瘤蕈样霉菌病蕈样霉菌病(MF)及其变异型及其变异型 嗜毛
3、囊样MF Paget样网织细胞增生症（局限性疾病）肉芽肿性皮肤松弛症Szary 综合症综合症成人成人T细胞淋巴细胞白血病细胞淋巴细胞白血病/淋巴瘤淋巴瘤原发皮肤原发皮肤CD30+T细胞淋巴组织增生性疾病细胞淋巴组织增生性疾病 原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤 淋巴瘤样丘疹病皮下脂膜炎样皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤结外结外NK/T细胞淋巴瘤，细胞淋巴瘤，鼻型鼻型原发性皮肤外周原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤，非特殊型细胞淋巴瘤，非特殊型原发性皮肤侵袭性嗜表皮性CD8+细胞毒性T细胞淋巴瘤（暂定）皮肤T细胞淋巴瘤（暂定）原发性皮肤小中CD4+T细胞淋巴瘤（暂定）WHO/EORTC 分类分类Willem
4、ze R,et al.Blood.2005;105:3768-3785.皮肤皮肤B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤原发皮肤边缘区原发皮肤边缘区B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤原发皮肤滤泡中心淋巴瘤原发皮肤滤泡中心淋巴瘤原发皮肤弥漫大原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，腿型细胞淋巴瘤，腿型原发皮肤弥漫大原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，其他类型细胞淋巴瘤，其他类型血管内大血管内大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤前驱淋巴母细胞白血病淋巴瘤前驱淋巴母细胞白血病淋巴瘤CD4+CD56+血液系统恶性疾病血液系统恶性疾病表皮表皮真皮真皮 表皮、真皮乳头层、真皮下组织、附件周围是典型T淋巴细胞浸润区域，相当于淋巴结的副皮质区和滤泡间区。真皮中、下层及其
5、血管周围是B淋巴细胞区域。皮肤免疫系统 皮肤免疫系统的细胞成分 角质形成细胞：分泌许多细胞因子；辅助朗格汉斯细胞摄取和递呈抗原 淋巴细胞：主要为CD4+T淋巴细胞，其次为CD8+T细胞；主要分布为真皮乳头内的毛细血管后小静脉丛周围；亲表皮特性 朗格汉斯细胞：递呈抗原，分泌许多T淋巴细胞反应过程中所需细胞因子，并能控制T淋巴细胞迁移。皮肤免疫系统的分子 细胞因子：主要由角质形成细胞产生，其次为朗格汉斯细胞、T淋巴细胞等 IL-1促进角质形成细胞、成纤维细胞增殖 IL-6刺激表皮增殖 IL-8中性粒细胞趋化，促进T淋巴细胞亲表皮第五版 皮肤性病学MF恶性恶性T淋巴细胞表面标记淋巴细胞表面标记CD3
6、 and T-cell receptorCD4(TH 2 subtype)CD45RO(Memory T Cell)CLA(Cutaneous Lymphoid Antigen)LFA-1CD26(-)/(+)CD25(+)/(-)CD7(-)/(+)CCR4蕈样霉菌病的分子病理机制蕈样霉菌病的分子病理机制Girardi M et al.N Eng J Med.2004;350:1978-1988.亲表皮现象血管血管从血管中迁移出表皮Pautriers 微脓肿微脓肿真皮CLACCL17内皮细胞内皮细胞CCR4E-selectinT 细胞T 细胞朗格汉斯细胞TCRE7CCR4MHC-IICCL2
7、2CD4E-cadherin历史回顾历史回顾Patient Lucas(Monographie des Dermatoses,Alibert,1832).原发皮肤原发皮肤T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤(CTCL)蕈样霉菌病(MF)最常见的皮肤CTCL 斑片、斑块和/或肿瘤 典型病理组织学特点 恶性淋巴细胞表皮浸润 脑回核恶性淋巴细胞 来源自成熟T辅助细胞，因此表达CD4是其标志。亲表皮(Pautriers 微脓肿)早期皮损可见反应性良性T淋巴细胞CTCL 分期分期:T1,T2 大约有50%-70%的MF/SS表现为局限性皮肤斑片或斑块T1T2Kim,Y.H.et al.Arch Dermatol 20
8、03;139:857-866CTCL 分期分期:T3 肿瘤期肿瘤期 从斑片或斑块缓慢进展所致 肿瘤期患者预后较差CTCL 分期分期:T4 (续续)预后不良因素 PAS染色阳性 免疫表型：CD4 阳性，CD7阴性 循环中大量 Szary 细胞IV 期期/Szary综合症综合症CTCL 分期分期:T4 MF/Szary 综合症：广泛红皮病 累及外周血 顽固瘙痒Sausville EA,et al.Ann Intern Med.1988;109:372-382.Schester GP,et al.Blood.1987;69:1-9.MF的病理组织学表现的病理组织学表现 真皮内小淋巴细胞浸润，在表皮内
9、可见Pautriers微脓肿MF 组织病理组织病理 免疫表型 典型免疫表型:CD4+,CD8-,CD26-,CD45RO+经常丢失全T细胞表面标志CD5和/或CD7 早期病变 反应性CD8+T淋巴细胞浸润 皮肤树突细胞 T细胞受体克隆重排有助诊断肿瘤期Pautrier微脓肿CD3-CD7-肿瘤期丧失亲表皮性；泛T细胞标志缺失MF:推荐检查推荐检查 常规检查包括:详细的病史和仔细的体格检查，尤其应注意皮肤、淋巴结、肝和脾情况 全血细胞计数、手工白细胞分类 外周血涂片计数Szary 细胞数量 生化检查 乳酸脱氢酶(LDH)如有肿大淋巴结，应进行活检MF:其他检查其他检查 外周血流式细胞术检测CD2
10、、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD20、CD26、CD45RO，PCR检测TCR重排。可溶性白细胞介素2受体 影像学检查(CT scans)AB的患者前后及侧位胸部X线检查，可行全身淋巴结超声检查。A的患者应进行胸腹盆腔的CT检查，有条件可做正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查鉴别诊断鉴别诊断 CD30+皮肤T细胞淋巴瘤 CD30-皮肤T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，非特指型 淋巴瘤样丘疹病 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤临床特征基本条件：持久性和（或）进行性加重的斑片或薄斑块附加条件：1)非日光暴露区2)大小及形状可变异3)皮肤颜色异常满足基本条件后，具备一个附加特征得1分，两
11、个及三个附加特征得2分组织病理学基本条件：表浅的淋巴样浸润。附加条件：1)不伴海绵水肿的淋巴样细胞嗜表皮性，2)淋巴样细胞的非典型性。满足基本条件后，具备一个附加特征得1分，两个附加特征得2分分子生物学克隆性TCR基因重排重排阳性得1分免疫病理1)浸润T 细胞中CD2,CD3和（或）CD5阳性率低于50%2)浸润T 细胞中CD7阳性率低于10%3)相对于真皮而言，表皮内T细胞的CD2,CD3，CD5，CD7缺失只要符合任何一项或同时符合几项，就得1分早期MF的诊断积分系统Szary 综合症综合症 弥漫性的红斑，广泛的淋巴结肿大和在外周血中出现大量的Szary肿瘤细胞称为SS的三联征。其他表现：
12、严重瘙痒、睑外翻、脱发、手-脚掌皮肤过度角化。ISCL建议SS的诊断至少应该符合下列一条：Szary细胞计数绝对值1109L；流式细胞术检测CD3或CD4淋巴细胞比例增高，并且CD4CD810；T细胞表面标志（CD2、CD3、CD4、CD5）表达异常，CD7表达缺失或者CD4CD7淋巴细胞比例40%有助于诊断；Southern杂交或PCR发现T细胞克隆增殖；存在染色体异常的T细胞克隆。.预后比较差:中位生存期 20-36 个月MF的的TNM(B)分期分期 T(皮肤)T1：局限性丘疹或斑块占皮肤面积10%以下 T1a:只有斑片 T1b:斑块斑片 T2：广泛性丘疹或斑块占皮肤面积10%以上 T2a
13、:只有斑片 T2b:斑块斑片 T3：出现一个或一个以上的皮肤肿瘤（直径1cm）T4：红皮病（80%体表面积）Blood 2007;110(6):1713-22 N(淋巴结)N0：临床无淋巴结受侵；无需活检 N1：临床有异常淋巴结肿大，病理为Dutch 1级或NCI LN0-2 N1a:克隆阴性 N1b:克隆阳性 N3：临床有异常淋巴结肿大，病理为Dutch 34级或NCI LN4;克隆阳性或阴性 Nx：临床有异常淋巴结肿大,未经病理证实Blood 2007;110(6):1713-22 M(内脏器官)无内脏器官受侵 有内脏器官受侵（须指名受累器官，并经病理证实）B(外周血)B0：外周血中5%的
14、淋巴细胞为不典型淋巴细胞B0a:克隆阴性B0b:克隆阳性 B1：外周血中5%的淋巴细胞为不典型淋巴细胞B1a:克隆阴性B1b:克隆阳性 B2：外周血高肿瘤负荷，至少具备下列条件之一：Szary细胞计数1109LCD4+或CD3+细胞比例增高，并且CD4CD810CD4+T细胞增加，免疫表型异常，CD4+CD7-40%或者CD4+CD26-30%Blood 2007;110(6):1713-22淋巴结受侵犯程度淋巴结受侵犯程度Blood 2007;110(6):1713-22TNMBA1000，1B2000，11，21，200，1B30-200，140-200，1A40-200B40-201A1
15、1-40-202A21-4300-2B1-40-310-2 MF临床分期临床分期CTCL:生存期与临床分期生存期与临床分期 CTCL生存期因临床分期而不同 各临床分期之间生存期很少重叠 IA:生存期与正常人群相似 IB:5年生存率 85%进展期患者预后较差，生存期较短 IV 期CTCL:中位生存期 2.5 年Kim,Y.H.et al.Arch Dermatol 2003;139:857-866CTCL:预后预后 低危组:TNM分期IA,IB,IIA.生存期:12 年 中危组:TNM 分期 IIB,III,IVA 伴 LN3 级淋巴结病变 生存期:2-3 年 高危组:TNM 分期IVB,IVA
16、 伴LN4级淋巴结病变:2 yearsFoss FM,Sausville EA.Hematol Oncol Clin North Am.1995;9:1011-1019.主要特点是恶性淋巴细胞浸润深部毛囊和毛囊周围组织，而不浸润表皮。好发于头颈部皮肤 5年生存率大约70%80%，与经典MF肿瘤期患者相似。MF变异型：嗜毛囊样变异型：嗜毛囊样MF MF变异型：变异型：Paget样网织细胞增生症样网织细胞增生症 好发于肢端 局限的缓慢增殖的斑片或斑块 放疗或手术切除均可获得良好效果，很少发生肿瘤相关死亡MF变异型：肉芽肿性皮肤松弛症变异型：肉芽肿性皮肤松弛症 非常罕见 腋窝、颈部、乳房和腹股沟皮肤
17、松弛，形成下垂皱折 病理特征为克隆性T细胞肉芽肿性皮肤浸润，并破坏弹性蛋白纤维 大多数表现为惰性的临床病程CTCL:总体治疗策略总体治疗策略CTCL:局部治疗局部治疗 局部皮质激素 局部氮芥(NM)Mechlorethamine 局部贝沙罗汀软膏 局部卡莫司汀 光疗法 UVB PUVA 放疗 局部放射治疗 全身皮肤电子束照射（TSEBT）CTCL:系统治疗系统治疗 维甲酸及其衍生物贝沙罗汀胶囊异维甲酸胶囊阿昔曲汀 氨甲喋呤 糖皮质激素/瘤可宁 干扰素 体外光波疗法 联合化疗 Denileukin diftitox 其他生物调节剂CTCL 治疗选择治疗选择 IA期期 IB,IIA期期 IIB期期
18、 III期期 IVA,B期期Denileukin Diftitox 电子束照射治疗电子束照射治疗光分离置换法光分离置换法 IFN Bex光分离置换法光分离置换法UVB局部皮质激素局部皮质激素贝沙罗汀软膏贝沙罗汀软膏PUVA(IFN or Retinoid)局部氮芥局部氮芥贝沙罗汀胶囊贝沙罗汀胶囊化疗或化疗或 AlloSCT化疗化疗 或或AlloSCTWintrobes textbook of Clinical Hematology CTCL:局部治疗局部治疗局部氮芥治疗局部氮芥治疗 作用机制：烷化剂,诱导迟发超敏反应可能是作用机制之一 水剂或者药膏,每日一次 取得CR后应用 2-3 个月(应用
19、更长时间不能降低复发率)对斑片和斑块期都有效 T1(n=107)OR 93%;CR 65%;5-year relapse free rate,52%T2(n=88)OR 72%;CR 34%;5-year relapse free rate,19%Kim YH.Dermatol Ther.2003;16:288-298.Kim YH,et al.Arch Dermatol.2003;139:165-173.满足基本条件后，具备一个附加特征得1分，两个附加特征得2分CD45RO(Memory T Cell)单独应用贝沙罗汀治疗CTCL2003;98:993-1001.T2(n=88)OR 72%
20、;CR 34%;5-year relapse free rate,19%Skin stage T1CD3 and T-cell receptorA的患者应进行胸腹盆腔的CT检查，有条件可做正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查对斑片和斑块都有效:Dermatol Ther.预后比较差:中位生存期 20-36 个月单独应用贝沙罗汀治疗CTCL免疫表型：CD4 阳性，CD7阴性原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，其他类型2003;16:337-346.原理：淋巴细胞对放疗非常敏感，穿透力10-15mm，可避免损伤皮下组织局部氮芥治疗局部氮芥治疗 副作用 刺激性皮炎 25%(油膏)过敏性皮痒 66%(
21、水剂),10%(油膏)局部涂抹吸收微量，因此不会发生骨髓抑制。可能轻度增加非黑色素瘤的发生风险（仍然有争议）Kim YH.Dermatol Ther.2003;16:288-298.Kim YH,et al.Arch Dermatol.2003;139:165-173.局部贝沙罗汀治疗局部贝沙罗汀治疗 作用机制：选择性地与RXR受体家族（维甲酸X-受体）结合 用法:1%gel,患处涂抹,超出患处1-2 cm 第一周隔日一次，第二周每日一次，耐受剂量为一日四次副作用 刺激性“维甲酸”皮炎,70%降低使用频率，中效类固醇Zhang C,Duvic M.Dermatol Ther.2003;16:3
22、22-330.Kempf W,et al.Hematol Oncol Clin N Am.2003;17:1405-1419.RARE9-cis-RARARRXRtrans-RA调控基因转录调控基因转录局部贝沙罗汀治疗局部贝沙罗汀治疗 对斑片和斑块都有效:I-II期临床试验(n=67):OR 63%,CR 21%初治患者,OR 75%接受过治疗患者,OR 67%中位反应出现时间,5 mos 中位反应持续时间,25 mos III期临床试验(n=50),难治 IA,IB,IIA 患者:OR 44%,CR 8%Breneman et al.Arch Dermatol.2002;138:325-33
23、2.Heald et al.J Invest Dermatol.2000;114:840 Abstract 545.光疗法光疗法 机制:诱导T细胞凋亡,可能会导致 Langerhans细胞凋亡 窄波UVB 补骨脂素（Psoralens）+UVA=PUVABaron ED,Stevens SR.Dermatol Ther.2003;16:303-310.UVAUVB290 nm320 nm400 nm窄波 UVB311 nmPUVA 治疗治疗MF 有效率 IA:54/60(90%CR),31%复发 IB:88/116(76%CR),56%复发 IIA:7/9(78%CR),71%复发 III:1
24、1/18(61%CR),100%复发 毒副作用 皮肤红斑 口服8MOP可以引起恶心、呕吐和肝功能异常 远期并发症包括黑色素瘤和其他皮肤癌风险增加。Baron ED,Stevens SR.Dermatol Ther.2003;16:303-310.Herrmann JJ,et al.J Am Acad Dermatol.1995;33:234-242.电子束照射治疗电子束照射治疗(EBRT)全皮肤 EBRT 适用于广泛的斑块皮损或肿瘤期 适用于红皮病 每次1.5-2.0 Gy，9-10 周完成 总剂量:30-36 Gy 局部 EBRT Tumors:9-12 MeV with 2 cm marg
25、ins 总剂量:20-30 Gy 原理：淋巴细胞对放疗非常敏感，穿透力10-15mm，可避免损伤皮下组织Hoppe RT.Dermatol Ther.2003;16:347-354.Jones GW,et al.Hematol Oncol Clin N Am.2003;17:1421-1434.全皮肤全皮肤EBRT疗效疗效Hoppe RT.Dermatol Ther.2003;16:347-354.Jones GW,et al.Hematol Oncol Clin N Am.1995;9:1057-1076.Jones GW,et al.Hematol Oncol Clin N Am.2003
26、;17:1421-1434.Efficacy(n=561 combined analysis,OR rates 100%)分期分期完全缓解率完全缓解率,%2.5年无复发生存率年无复发生存率,%IA84-9664-73IB56-8135-40llA63-7421-37llB24-537-26lll26-5010-2315年无进展生存率年无进展生存率早期病变(IA,IB,IIA)25%晚期病变(IIB,III,IV)80%):通常需要降脂药物干预治疗 如果甘油三酯水平超过350mg/dL应该及时予阿伐他汀或非诺贝特等降脂药治疗 避免使用吉非洛齐，因为它可以增加贝沙罗汀血药浓度，反而加重高脂血症 应
27、用贝沙罗汀前一周开始低脂饮食 对于有糖尿病等代谢性疾病的患者可以小剂量开始缓慢加量 白细胞降低（11%左右）中枢性甲状腺功能减退（30%-70%）Zhang C,Duvic M.Dermatol Ther.2003;16:322-330.Kempf W,et al.Hematol Oncol Clin N Am.2003;17:1405-1419.口服贝沙罗汀治疗口服贝沙罗汀治疗CTCL体外光分离疗法体外光分离疗法全全 血血红细胞红细胞白细胞白细胞WBC8-甲氧补骨脂素紫外光 A光激活回输给患者回输给患者 治疗方案:每次3小时，连续2天；每四周一次 病程短（2年）、外周血异形淋巴细胞数不多，且
28、CD8+T淋巴细胞和NK细胞计数正常的Szary综合征患者最适宜接受ECP治疗。可能的机制：诱导淋巴细胞凋亡 导了单核细胞到树突状细胞的分化 DC细胞吞噬凋亡的淋巴细胞，并向细胞毒T细胞递呈肿瘤抗原Zic JA.Dermatol Ther.2003;16:337-346.体外光分离疗法体外光分离疗法分期分期病例数病例数OR,%CR,%IB256428IIA255624IIB195326III283618IVA865120IVB11279Skin stage T175743Skin stage T2686228Skin stage T3443216Skin stage T42245815Szar
29、y syndrome1054310Zic JA.Dermatol Ther.2003;16:337-346.体外光分离疗法体外光分离疗法 很高的反应率，但是并不能延长生存期，反应期6个月 只能用于姑息治疗、减轻症状 肿瘤破坏了皮肤的完整性，在化疗后骨髓抑制可能会发生威胁生命的严重感染 口服制剂或一些新药:Deoxycoformycin（喷司他丁）Gemcitabine（吉西他滨）:II 期临床试验(N=32)，未经治疗CTCL，7(22%)CR,17(53%)PR 聚乙二醇脂质体多柔比星:34例 CTCL患者,15 CR(DFS 13.3 个月),15 PRKuzel TM.Dermatol
30、Ther.2003;16:355-361.Pichardo DA,et al.Leuk Lymphoma.2004;45:1755-1765.Marchi E,et al.Cancer.2005;104:2437-2441.Wollina U,et al.Cancer.2003;98:993-1001.自体移植可取得较高完全缓解率，但是几乎所有患者均在自体移植可取得较高完全缓解率，但是几乎所有患者均在1年年内复发。异基因造血干细胞移植对于年轻的进展或难治患者可内复发。异基因造血干细胞移植对于年轻的进展或难治患者可能能够延长生存期，资料相当有限。能能够延长生存期，资料相当有限。病例数病例数/年龄
31、年龄 预处理预处理GVHD 预防预防OutcomeSoligo 2003N=3(51-60)Fludarabine,TBICSA,MMF3 CR:18 and 24 mo,1 dead d+73 Molina 2003,2005N=8(21-59)Fludar/Melph n=4Cyclophos/TBI n=3Cyclophos/BusulfanCSA n=8MTX n=4MMF n=68 CR:6 alive(33-106 mo),2 dead(sepsis)Guitart 2002N=3 (27-39)Cyclophos/Mesna,TBICSA,steroid,+/-MMF3 CR:1
32、5,52,60 moMasood 2002N=1(37)Cyclophos,TBIMTX,CSACR:24 moKoeppel 1994N=1(21)Cyclophos,TBIMTX,CSA,steroidCR:72 moPichardo DA,et al.Leuk Lymphoma.2004;45:1755-1765.小结小结 局部治疗对早期MF非常有效 经常复发 治疗目标：控制疾病进展，避免或降低治疗毒性 大多数皮肤淋巴瘤病程发展缓慢，预后良好疾病局限、期疾病局限期局 部 治 疗造血干细胞移植PUVA+IFN-电子书照射局部激素/维A酸自体移植或异基因移植疾病进展、期系 统 治 疗PUVA+IFN-化疗系统性激素治疗进展
