1、慢性肾脏病贫血治疗指南解读慢性肾脏病贫血治疗指南解读 天津医科大学总医院 林珊指南修订的背景2019 2000 2019 2019 2019 2019 2019 2019 2009 20191413121110 9 8KDOQI 20002019中国中国EBPG2019KDOQI 2019KDOQI 20192019中国中国EBPG2019NHCT trialCHOIR trialCREATE trialTREAT trialCVD/CHF/DM患者转归（高Hb靶组 vs 低Hb靶组）HR/RRNHCT2019美国HD；伴CHFn=1233联合终点（死亡或MI）MI/住院率/严重心衰等需输血者
2、比率血管通路血栓形成1.3（0.91.9）无统计学差异21 vs 31%(p0.001)39 vs 29%(p=0.001)CHOIR(Singh.2019)美国3/4期CKD；n=1432联合终点总住院率CVD住院率1.34(1.031.74)1.18(1.021.37)1.34(1.011.48)CREATE(Drueke.2019)多国3/4期非重症CKDn=603联合终点需要透析0.78(0.531.14)127 vs 111(p=0.03)TREAT(Pfefferet al.2009)多国3/4期T2DM合并CKD；n=4.38联合终点卒中心脏血管手术需要输血1.05(0.941.
3、17)1.92（1.382.68）0.71(0.540.94)0.56(0.490.65)Normal Hematocrit Trial(NHCT)CHOIR TrialTime(months)death or non-fatal MI(%)NEJM 2019NEJM 2019CREATE研究NEJM 2019TREAT研究NEJM 200912.8.12.8Hgb quintile(g/dL)Hgb quintile(g/dL)0 010102020303040405050606070708080mortality(%)mortality(%)206218172293483379222249
4、高高Hb靶目标带来的矛盾现象靶目标带来的矛盾现象高Hb靶目标组死亡率高，但高Hb者死亡率低Lower targetHigher target2019 FDA analysis of data collected from NHCTn=13.0.13.0Hgb quintile(g/dL)Hgb quintile(g/dL)0 05 510101515mortality(%)mortality(%)18424720948149734722332672019 FDA analysis of data collected from CHOIR产生矛盾的可能机制 高靶目标组死亡率高的原因：高Hb使血液
5、粘度增加，血压增加，死亡率增加;ESA和/或铁剂本身的副作用;导致EPO低反应的合并症;其它 关注指南修订：如何制订Hb靶目标？如何减少ESA及铁剂用量，减轻副作用？如何处理EPO抵抗(低反应)？目 录rHuEPO在慢性肾脏病在慢性肾脏病(CKD)患者治疗中的意义患者治疗中的意义1贫血定义和检查贫血定义和检查2rHuEPO治疗肾性贫血的靶目标值治疗肾性贫血的靶目标值3rHuEPO的临床应用的临床应用4肾移植后贫血（肾移植后贫血（PTA）的处理）的处理5附录一：附录一：rHuEPO的辅助治疗的辅助治疗6附录二：附录二：rHuEPO治疗的低反应性（治疗的低反应性（EPO抵抗）抵抗）7rHuEPO治
6、疗肾性贫血的靶目标值2019年：Hb 水平应不低于11g/dl(Hct 大于33%)，但不推荐Hb 维持在13g/dl 以上。目标值为目标值为Hb 110Hb 110120g/L120g/L，建议，建议HbHb不超过不超过130g/L130g/L2019年：伴有缺血性心脏病、充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不推荐Hb12 g/dl；糖尿病患者，特别是并发外周血管病变患者，需在监测下谨慎增加Hb 水平至12g/dl；合并慢性缺氧性肺疾病患者推荐维持较高的Hb 水平。靶目标值应在开始治疗后靶目标值应在开始治疗后4个月内达到，并依据患者年龄、种族、个月内达到，并依据患者年龄、种族、性别、生理需求以及
7、是否合并其他疾病情况进行个体化调整性别、生理需求以及是否合并其他疾病情况进行个体化调整对血液透析患者，应在透析前采取标本检测对血液透析患者，应在透析前采取标本检测Hb浓度浓度解读Hb靶目标值：HD患者的特殊性HD者透前血Hb是否能代表其真正Hb水平？靶目标是否应该下调？由于HD超滤使血粘度增加，存在血栓危险因素的患者、体重增长较多的患者的Hb靶目标是否应该下调？rHuEPO的临床应用1.使用时机使用时机透析或非透析的透析或非透析的CKD患者，间隔患者，间隔2周或者以上连续周或者以上连续2次次Hb均低于均低于110g/L，并除外铁缺乏等其它贫血病因，应开始，并除外铁缺乏等其它贫血病因，应开始rH
8、uEPO治疗。治疗。2.使用途径使用途径 rHuEPO治疗肾性贫血，静脉给药和皮下注射同样有效。治疗肾性贫血，静脉给药和皮下注射同样有效。皮下注射的药效动力学表现优于静脉注射，并可以延长有效药物浓度皮下注射的药效动力学表现优于静脉注射，并可以延长有效药物浓度在体内的维持时间，节省治疗费用。皮下注射较静脉注射痛感增加。在体内的维持时间，节省治疗费用。皮下注射较静脉注射痛感增加。对非透析的患者，推荐选择皮下注射。对血液透析的患者，可以选择对非透析的患者，推荐选择皮下注射。对血液透析的患者，可以选择静脉给药，也可选择皮下注射。静脉给药，也可选择皮下注射。对腹膜透析患者，建议皮下注射。对腹膜透析患者，
9、建议皮下注射。解读rHuEPO使用途径：iv vs sc皮下注射：药物峰浓度仅为静脉注射的1/10；但半衰期延长(iv 413h;sc.24h)；等效剂量较静脉注射少21-32%RCT研究研究208个个HD患者患者2019 NEJM120 U/kg/w150 U/kg/w解读第二代ESA使用途径：达依泊汀(darbepoetin)达依泊汀的iv或sc注射途径的临床疗效相似Nephrol.Dial.Transplant.2019:3623.使用剂量：使用剂量：初始剂量初始剂量皮下给药：100120IU/Kg/W；静脉给药：120150IU/Kg/W。初始剂量要考虑患者的贫血程度和贫血原因，对于H
10、b70g/L的患者，应适当增加初始剂量。非透析或残存肾功能较好的透析患者可适当减少初始剂量。血压偏高、伴有严重心血管事件、糖尿病的患者应尽可能从小剂量开始使用rHuEPO。rHuEPO的临床应用 剂量调整剂量调整 应根据患者Hb增长速率调整rHuEPO剂量：初始治疗Hb增长速度应控制在每月1020g/L范围内稳定提高，4个月达到Hb靶目标值。如每月Hb增长速度10g/L，除外其它贫血原因（见附录：EPO抵抗原因），应增加rHuEPO使用剂量25%；如每月Hb增长速度20g/L，应减少rHuEPO使用剂量25%50%，但不得停用。维持治疗阶段，rHuEPO的使用剂量约为诱导治疗期的2/3。若维持
11、治疗期Hb浓度每月改变10g/L，应酌情增加或减少rHuEPO剂量25%。ESA剂量调整解读：Hb变异性Hb变异性是指使用ESA脉冲式治疗的CKD患者Hb水平在靶目标水平上下波动的现象Hb变异性有多种计算方法JASN 2009 20:479-487Hb变异性变异性(g/dL/wk)Hb(g/dL)严重严重CVD/患者年患者年2019 FDA AnalysisESA剂量调整解读：Hb变异性与CKD患者预后相关Yang等发现，Hb变异性每增加0.5、1、1.5 g/dl，死亡率分别增加15%、33%、53%(JASN 2019)Hb变异性增加的机制复杂，包括ESA、铁缺乏、尿毒症毒素、感染、肿瘤、
12、卫生政策等有关谨慎调整谨慎调整ESA剂量，避免剂量，避免Hb短期内过快改变，是降短期内过快改变，是降低低CKD患者死亡率的重要机制患者死亡率的重要机制(NEJM 2019)给药频率给药频率在贫血诱导治疗阶段，无论皮下给药还是静脉给药，均应依据患者贫血程度、合并高血压等并发症及应用rHuEPO的规格，每周13次给药。进入维持治疗期后，无论皮下注射还是静脉给药，均应依据患者Hb水平的维持以及不良反应情况，选择每周12次给药或每12周给药1次。rHuEPO 10000rHuEPO 10000单位每周单位每周1 1次给药，具有相似的疗效，且减次给药，具有相似的疗效，且减少患者的注射次数，增加依从性。少
13、患者的注射次数，增加依从性。解读给药频率：长效ESA剂型第一代ESA：EPO 与第2代ESA darbepoetin、第3代ESA CERA均为人促红素或其修饰后产物，分子量分别为30.4、37.1、60KD，半衰期(iv)分别为8.5h、25.3h、130h，均已上市半衰期延长半衰期延长糖基化增加糖基化增加EPO受体结合力下降受体结合力下降 不良反应不良反应 应用rHuEPO治疗的部分患者需要调整抗高血压治疗方案。rHuEPO开始治疗到达靶目标值过程中，血压应维持适当水平接受rHuEPO治疗血液透析小部分患者，可能发生血管通路阻塞。这可能与rHuEPO治疗改善血小板功能有关，但没有Hb浓度与
14、血栓形成风险之间相关性的证据应用rHuEPO治疗时，部分患者偶有头痛、感冒样症状、癫痫、肝功能异常及高血钾等发生，偶有过敏、休克、高血压脑病、脑出血及心肌梗死、脑梗死、肺栓塞等附录：补充铁剂接受rHuEPO治疗的患者，无论是非透析还是何种透析状态均应补充铁剂达到并维持铁状态的目标值。血液透析患者比非血液透析患者需要更大的铁补充量，静脉补铁是最佳的补铁途径。蔗糖铁是最安全的静脉补铁制剂，其次是葡萄糖醛酸铁、右旋糖酐铁。补充静脉铁剂需要做过敏试验,尤其是右旋糖酐铁。铁状态评估铁状态评估 （1）铁状态检测的频率lrHuEPO诱导治疗、维持治疗阶段贫血加重时应每月一次；l稳定治疗期或未用rHuEPO治
15、疗的HD患者，至少每3月一次。（2）铁状态评估指标l铁储备评估：血清铁蛋白（SF）l用于红细胞生成的铁充足性评估：推荐采用血清转铁蛋白饱和度（TSAT）和网织红细胞Hb量（CHr）。l铁状态评估应对铁储备、用于红细胞生成的铁充足性、血红蛋白和rHuEPO治疗剂量综合考虑。铁剂治疗的靶目标值铁剂治疗的靶目标值 rHuEPO治疗期间应该补充足够的铁剂以维持铁状态的以下参数：HD患者：SF200 ng/ml，且TSAT20%或CHr 29 pg/红细胞。非透析患者或PD患者：SF100ng/ml，且TSAT20%。给药途径与剂量给药途径与剂量HD患者优先选择静脉使用铁剂。非透析患者或PD患者，可以静
16、脉或口服使用铁剂。若患者TSAT20%和/或SF100 ng/ml，需静脉补铁100125 mg/周，连续810周。若患者TSAT20%，SF水平100 ng/ml，则每周一次静脉补铁25125 mg。若SF500 ng/ml，补充静脉铁剂前应评估EPO的反应性、Hb和TSAT水平以及患者临床状况。此时不推荐常规使用静脉铁剂。681012140481216Hemoglobin(g/dl)All 37 patients entered study iron replete with Hb 8.5 g/dl *P0.05 vs.EPO+IV iron*P0.005 vs.EPO+IV ironEP
17、O onlyEPO+Oral IronEPO+IV IronWeeksMacdougall et al.Kidney Int 2019*Circulation 106:2212-17,2019J ASN 16:3070-3080,2019其他辅助治疗对于血液透析患者，应用左旋卡尼丁可能有益，但不推荐作为常规治疗，应按照临床实际酌情处理。不推荐常规补充维生素C和雄激素制剂。应该尽可能避免输血（尤其是希望肾移植的患者，但供体特异性输血除外），单纯Hb水平不作为输血的标准。以下情况可考虑输注红细胞治疗（推荐输注去白细胞的红细胞）：出现心血管、神经系统症状的严重贫血；合并EPO抵抗的贫血。rHuEPO
18、低反应性（EPO抵抗）定义定义皮下注射rHuEPO达到300IU/Kg/W(20000 IU/W)或静脉注射rHuEPO达到500IU/Kg/W(30000IU/W)治疗4个月后，Hb仍不能达到或维持靶目标值，称为EPO抵抗。解读rHuEPO反应性：与死亡率正相关time(months)Fraction surviving03691215182124273033360.00.00.20.20.40.40.60.60.80.81.01.0 423 U/kg/wk(n=252)ESA剂量越高，剂量越高，反应性越低，死反应性越低，死亡率越高亡率越高2019 FDA exploratory analy
19、sisEPO抵抗的常见的原因抵抗的常见的原因铁缺乏铁缺乏炎症性疾病慢性失血甲状旁腺功能亢进纤维性骨炎铝中毒血红蛋白病维生素缺乏多发性骨髓瘤恶性肿瘤营养不良溶血透析不充分ACEI/ARB和免疫抑制剂等药物的使用脾功能亢进EPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）rHuEPO抗体介导的纯红细胞再生障抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血碍性贫血（PRCA）PRCA的诊断:rHuEPO治疗超过4周并出现了下述情况，则应该怀疑PRCA，但确诊必须存在rHuEPO抗体检查阳性；并有骨髓像检查结果支持。Hb以0.51.0g/dL/W的速度快速下降，或需要输红细胞维持Hb水平。血小板和白细胞计数正常，且网
20、织红细胞绝对计数小于10,000/L。PRCA的处理：因为抗体存在交叉作用且继续接触可能导致过敏反应，所以谨慎起见，在疑诊或确诊的患者中停用任何rHuEPO制剂。患者可能需要输血支持，免疫抑制治疗可能有效，肾脏移植是有效治疗方法。PRCA的预防：EPO需要低温保存。与皮下注射比较，静脉注射可能减少发生率。生活质量医保费用 副作用死亡率？生活质量医保费用 副作用死亡率？CKD患者贫血治疗的现状结语和展望目前的贫血治疗指南正在逐步完善尚未解决的问题：高靶目标组死亡率增高机制？是否与Hb变异性有关？不同CKD人群的Hb靶目标?新型ESA的临床应用?铁剂的毒副作用?EPO抵抗的早期识别与处理?医保政策制定 对某些被忽视环节应加强研究，如尿毒症红细胞生存时间仅为正常50%的机制等
