1、BNP在心衰治疗中的地位BNP研究历程BNP在心衰治疗中的应用BNP的临床意义及生理作用BNPBNP上世纪中叶，科学家首次发现心上世纪中叶，科学家首次发现心房扩张可促进尿钠排泄房扩张可促进尿钠排泄1 119811981年年de Boldde Bold清楚的阐述了心脏的内清楚的阐述了心脏的内分泌功能分泌功能2 2同年同年FlynnFlynn发现发现ANPANP是由是由2828个氨基酸组成的环个氨基酸组成的环状结构，包含一个二硫键状结构，包含一个二硫键 10 10年以后，在年以后，在19881988年，年，SudohSudoh从猪大脑中提取出从猪大脑中提取出一种类似一种类似ANPANP的钠尿肽，命
2、名为脑钠肽（的钠尿肽，命名为脑钠肽（brain brain natriuretic peptidenatriuretic peptide，BNPBNP）4 45 53 3 1983 1983年心房利尿钠肽（年心房利尿钠肽（atrial natriuretic peptideatrial natriuretic peptide，ANPANP）得以分离提纯得以分离提纯6种心血管型肽：ANP（心房利钠肽，28肽）ANP存在于成人的心房，胚胎和新生儿的心室组织和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情况下，心房压增加时，心房对其延展作出反应而分泌ANP。BNP（B型利钠肽，32肽）主要存在于心脏中；心房、更主要
3、的心室肌细胞是BNP的主要来源。最近发现心脏成纤维细胞等也可以产生BNP。CNP（C型利钠肽，22或53肽）CNP主要在中枢神经系统和血管组织合成。不同于ANP和BNP，心脏组织中几乎没有CNP。Urodilatin（U型利钠肽，32肽）由肾脏以旁分泌的方式分泌，具有利钠利尿作用。DNP和VNP研究不多利钠肽家族利钠肽家族BNPBNP的产生的产生Pre-Pro-BNP1-134（前脑利钠肽）26-氨基信号序列Pro-BNP1-108（脑利钠肽原）NT-proBNP1-76BNP77-108 室壁张力增加有生理活性无生理活性5脑利钠肽（脑利钠肽（BNPBNP）主要由心室合成，心衰时神经内分泌系统
4、中一种重要的扩血管激）主要由心室合成，心衰时神经内分泌系统中一种重要的扩血管激素。随心室容量扩增及压力负荷反应而分泌。素。随心室容量扩增及压力负荷反应而分泌。特性特性BNPNT-proBNP氨基酸数目氨基酸数目3276生物活性生物活性有有无无正常血浆浓度，正常血浆浓度，pg/ml5-507-160血浆半衰期，分钟血浆半衰期，分钟2260-120对血流动力学变化对血流动力学变化的反应时间，小时的反应时间，小时212异常界值异常界值*，pg/ml100125（75岁）岁）450（75岁）岁）BNP与与NT-proBNP的特性的特性*根据根据package insert for Biosite(BN
5、P)和和 Roche Diagnostics(NT-proBNP)BNP vs NT-proBNP 之血液动力学指标之血液动力学指标 BNP浓度的变化与肺毛细管楔压（PCWP)、肺动脉楔压(PAW)的变化很好相关,能良好反映血管功能状态和治疗效果BNP、NT-proBNP与与PCWP的关联的关联Gegenhuber et al.,Clinical Chemistry 50,No.2,2019.ZJZJBNP研究历程BNP在心衰治疗中的应用BNP的临床意义及生理作用9BNPBNP的临床意义的临床意义1.心衰诊断2.与其他疾病的鉴别诊断3.心衰病人的治疗监测4.心衰病人的预后评估5.早期/轻度心脏
6、功能不全的检测6.急性冠脉综合征的危险分级心衰生物学标志物BNPNTproBNP 美国2019ACCF/AHA指南和欧洲2019ESC指南均进一步充分肯定了BNP/NT-proBNP 作为心衰生物学标志物在诊断、鉴别诊断和预后中的临床价值。美国2019ACCF/AHA指南认为BNP/NT-proBNP 动态监测有一定临床价值，推荐用于院外（或门诊）患者和急性心衰患者。11心力衰竭心力衰竭 心衰代偿期SNS/RAAS过度激活与 钠尿肽系统相对或绝对减弱，两大系统的失衡程度与心衰程度呈平行变化。BNP爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体下调；心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统激活，心室充盈压
7、升高，进一步刺激心肌细胞合成释放BNP。BNP可与缩血管神经激素系统形成对抗性调节，BNP分泌增加可抵抗或延缓体循环和肾血管收缩及其所引起的心脏前负荷增加和肾脏钠潴留。制衡过度应激反应，保护心脏。缩血管-抗利钠系统扩血管-利尿钠系统BNP利钠肽血管紧张素 II醛固酮内皮素加压素去甲肾上腺素心衰代偿期12 心衰失代偿期BNP分泌虽被上调，但与机体过度应激反应相比，仍然存在严重的绝对或相对不足，难以代偿急剧恶化的血流动力学状态随着对BNP研究的深入，人们开始利用增加内源性BNP浓度，发挥其生理活性作用来治疗心力衰竭。BNP利钠肽缩血管-抗利钠系统扩血管-利尿钠系统心衰失代偿血管紧张素 II醛固酮内
8、皮素加压素去甲肾上腺素心力衰竭心力衰竭BNP研究历程BNP在心衰治疗中的应用BNP的临床意义及生理作用14重组人脑利钠肽重组人脑利钠肽 （rhBNPrhBNP）DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂32个氨基酸分子量：3464 Da与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制。国外制剂：奈西立肽、Natrecor（2019）国内制剂：新活素（2019）DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMK VLRRHKPScGMP新活素新活素中性肽链内切酶中性肽链内切酶GCRARCcGMPGTP选择性的扩张血管、利尿排钠、拮抗神经选择性的扩张血
9、管、利尿排钠、拮抗神经内分泌、抗心脏重塑、心肌细胞保护内分泌、抗心脏重塑、心肌细胞保护PKG-1药理作用有助于纠正血流动力学紊乱利钠排尿对K+及SCr无影响抗心脏重塑抑制神经内分泌系统过度激活rhBNPVMAC试验 脑钠肽缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当，但脑钠肽起效速度似乎更快 JAMA Vol.287,pp.1531-1540,2019FUSION试验与标准治疗相比，脑钠肽治疗组患者医院外生存时间更长高危心衰患者接受脑钠肽治疗后，其死亡、住院病例数更少（P25%降低降低29.5%31.4%0.11治疗终点时的肌酐治疗终点时的肌酐Creatinine(mg/dL)Cum Dist0246800
10、.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0出院或出院或10天的肌酐天的肌酐Creatinine(mg/dL)Cum Dist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0脑利钠肽脑利钠肽安慰剂安慰剂ASCEND-HFASCEND-HF试验试验C.M.OConnor,etc.N Engl J Med 2019;365:32-43.26主要复合结果主要复合结果:30:30天各种原因致死率及心衰再住院率天各种原因致死率及心衰再住院率10.14.06.1危险比率危险比率 0.93(95%CI:0.8,1.08)9.43.66.0PlaceboNesiritid
11、e心衰再住院率心衰再住院率30天死亡天死亡/再住院率再住院率30天死亡率天死亡率024681012Risk Diff(95%CI)-0.7(-2.1;0.7)-0.4(-1.3;0.5)-0.1(-1.2;1.0)%P=0.31所有受试者N=6860 N=6769 正性肌力药无Yes有N=6574 N=286 N=6481 N=288 血管扩张剂无任一vas未iv硝酸甘油IV 硝酸甘油N=5912 N=943 N=5965 N=894 N=5835 N=929 N=5886 N=882 利尿剂无有N=691 N=6169 N=679 N=6090 受试药负荷剂量无有N=2612 N=4248
12、N=2564 N=4205 入院到入组时间15.515.5N=3428N=3432N=3369N=340001201224 hours呼吸困难改善呼吸困难改善（显著（显著+中度）中度）6 hours呼吸困难改善呼吸困难改善（显著（显著+中度）中度）OR 1:脑利钠肽脑利钠肽;显著、中度改善显著、中度改善 vs.其他情况的比值其他情况的比值及早应用脑利钠肽，患者症状缓解更迅速及早应用脑利钠肽，患者症状缓解更迅速ASCEND-HFASCEND-HF试验试验C.M.OConnor,etc.N Engl J Med 2019;365:32-43.脑利钠肽可一定程度患者缓解呼吸困难，与前期研究结果一致脑
13、利钠肽对患者肾功能无影响，也不会如某些荟萃分析所 提出恶化肾功能的质疑脑利钠肽对30天各种原因死亡率没有影响；急性心衰患者应用脑利钠肽进行治疗是十分安全的；ASCEND-HF的进一步分析很可能对急性心衰有更好的理解，患者个人可能会从脑利钠肽获取更多的潜在益处ASCEND-HFASCEND-HF试验C.M.OConnor,etc.N Engl J Med 2019;365:32-43.29不同的声音不同的声音 在AHF治疗的最初24小时出现呼吸困难症状改善，PEFR（呼气流速峰值）是一个有用的客观检测指标。在这一ASCEND-HF试验子研究中，奈西立肽组的PEFR改善情况优于安慰剂组，PEFR与
14、30天主要临床结果具有相关性。及早应用脑利钠肽，患者症状缓解更迅速Horng H.Chen,Journal of the American College of Cardiology，2019Novel Protein Therapeutics for Systolic Heart Failure Chronic Subcutaneous B-Type Natriuretic Peptide治疗收缩性心力衰竭的新型蛋白疗法长期皮下注射B-型利钠肽最新研究：ObjectsSC BNP8 weeks Heart failureefficacysafety36MethodsgroupsSC BNP(
15、10 g/kg bid)(n=20)placebo(n=20)Primary outcomes LV volumes and LV mass determined by cardiac MRISecondary outcomes LV filling pressure by Doppler echo,humoral function,and renal functionall patients with ejection fraction 35%and New York Heart Association functional class II to III HF.37Results1.Eff
16、ects of SC BNP on LV structure and functionn=40382.Change in LV Doppler E/e Ratio and LA Volume Index393.Effects of SC BNP on clinical well-being404.Effects of SC BNP on neurohumoral parameters415.Effects of SC BNP on renal function426.Serious adverse events and adverse events.Serious adverse：BNP gr
17、oup:Three subjects in the BP 85 mm Hg Placebo group:One subject had worsening HF symptomsAdverse Events:43Conclusions improved LV remodelingLV filling pressureMinnesota Living with Heart Failure scoreNovel safeefficaciousnesiritide44rhBNPrhBNP的临床应用的临床应用通常与利尿剂合用，可显著增加尿量，迅速缓解呼吸困难；也可与其他血管扩张剂、正性肌力药物合用适应
18、症：急性心力衰竭；慢性心力衰竭加重期；应用时机：宜早用，而不是山穷水尽时才用 可先用，而不是其他血扩剂无用时才用 避免负荷剂量注射速度过快引起严重低血压 避免血容量不足、低血压以及休克状态下应用rhBNP 避免同时应用其他扩血管药物，以防低血压发生 对于存在电解质紊乱，特别是低钠血症患者应慎用 对于严重肾功能患者应当慎用 禁用于rhBNP过敏患者rhBNPrhBNP使用的注意事项使用的注意事项经验总结 针对血压低的患者不给负荷剂量，直接用维持剂量持续泵入 血压低的患者可以和多巴胺，去甲肾上腺素等升压药物合用 有过少量和其他具备扩血管效果的药物共用的经验（比如左西孟旦，米力农，硝酸甘油）。注意在有血压监测的条件下使用。大量利尿的同时一般不会产生严重低钾。Thank youThank you
