1、局部晚期非小细胞肺癌外科治疗热点 术后辅助治疗 新辅助治疗 外科手术在局部晚期肺癌治疗中的价值NSCLC术后辅助治疗 、三期术后要求辅助化疗 含铂双药 3-4 个周期1、个体化术后辅助化疗 化疗药的分子标志物-路在何方？2、术后辅助靶向治疗 ERCC1 Isoform Expression and DNA Repair ERCC1 Isoform Expression and DNA Repair in NonSmall-Cell Lung Cancer in NonSmall-Cell Lung Cancer （在非小细胞肺癌中在非小细胞肺癌中ERCC1ERCC1的亚型表达与的亚型表达与DN
2、ADNA的修复的修复）Friboulet L et al.N Engl J Med.March、21、2013 2006年、这个题目首次发表于新英格兰杂志由法国人牵头 IALT 生物实验提供了初步的证据支持个体化术后辅助化疗个体化术后辅助化疗 （ERCC1 ERCC1的表达与化疗疗效的关系）的表达与化疗疗效的关系）ERCC1的不同表达与化疗的关系Friboulet L et al.N Engl J Med.March.21.2013 化疗药的分子标志物价值 英国Lee S等比较基于ERCC1筛选含铂与非铂方案在进展期肺癌疗效 入组648例，177鳞癌，471非鳞癌 鳞癌 顺铂+吉西他滨 或紫杉
3、醇+吉西他滨 非鳞癌 顺铂+培美曲塞 或紫杉醇+培美曲塞Lee,S et al.2014 ESMO 1690 2012停止鳞癌入组，原因是疗效与ERCC1状态无关，非铂方案生存劣于含铂方案。2013终止非鳞癌入组，原因是ERCC1不能预测化疗疗效。结论：基于ERCC1表达选择使用含铂或非含铂方案不影响生存，无临床意义 可能与目前所采用抗体效能有关Lee,S et al.2014 ESMO 1690标志物标志物研究研究预测？预测？预后？预后？确认？确认？ERCC1IALTYesYesNoLYMPHOID INFILTRATEIALTNoYesYesMUCINCALGBNoYesPROGNOSTI
4、C(DFS)-TUBULINJBR10TrendYesPROGNOSTICP27IALTYesYesNoFASLIALTTrendNoNoFAS/FASLIALTYesYesNoBAXIALTTrendNoNoLACE的生物标志物分析Seymou,L et al.2014 ESMO 1670 对LACE研究包括的几项研究中1500样本进行的生物标志物的分析ERCC1表达不能指导临床选择含铂或非含铂方案，无临床意义比较厄洛替尼和安慰剂辅助治疗完整手术切除后接受或未接受化疗的IB-IIIA期、EGFR阳性（IHC/FISH）患者的随机、双盲、III期研究：RADIANTu 主要终点：DFSu 次要
5、终点：总生存期(OS)、EGFR M+亚组（19 缺失/L858R）的DFS和OS（N=973）随机分层因素：随机分层因素：病理类型，分期，病理类型，分期，前期辅助化疗，前期辅助化疗，EGFR FISH结果，结果，吸烟史，国家吸烟史，国家4周期含铂周期含铂双药化疗双药化疗（n=623）E150mg/du 影像学评估：治疗过程中，每3月一次；长期随访过程中，每年一次。2年治疗期分期分期IB-IIIANSCLC完全手术完全手术切除切除无辅助化疗无辅助化疗最多最多4周期周期含铂双药化疗含铂双药化疗（N=973）随机分层因素：随机分层因素：病理类型，分期，病理类型，分期，前期辅助化疗，前期辅助化疗，E
6、GFR FISH状态，状态，吸烟史，国家吸烟史，国家（n=623）厄洛替尼厄洛替尼 150mg/d（n=350）安慰剂安慰剂肿瘤样本EGFR IHC+和/或 EGFR FISH+90天180天2:1RADIANT：基线特征%厄洛替尼（n=623）安慰剂（n=350）全组（n=973）无吸烟史20.720.020.5腺癌58.960.359.4分期*：IB52.847.751.0 IIA6.76.96.8 IIB24.928.326.1 IIIA14.916.615.5前期辅助化疗50.657.152.9EGFR突变状态 19缺失/L858R16.4?16.916.5 野生型73.570.072
7、.3 19缺失/L858R状态未明4.74.64.6 罕见突变3.05.13.8*此外，6例患者的分期在I-IIIA以外；厄洛替尼组有IA(n=1),IIIB(n=2)以及IV期（n=1），安慰剂组有IA（n=2）2.1%患者为19缺失/L858R为阴性但未接受其他突变的检测；缺少0.7%患者的数据?1例患者同时有T790MRADIANT：DFS Kelly K,et al.2014 ASCO Abstract 75011.00.80.60.40.20.00612182430364248546066无疾病生存比例无疾病生存时间(月)安慰剂(n=350)厄洛替尼(n=623)安慰剂(156个事件
8、)中位:48.2个月厄洛替尼(254个事件)中位:50.5个月Log rank:P=0.3235 HR:0.90(95%CI:0.741,1.104)RADIANT：EGFR M+基线特征%厄洛替尼（n=102）安慰剂（n=59）腺癌89.293.2分期*：IB51.049.0 IIA8.80 IIB20.628.8 IIIA17.630.5辅助化疗45.155.9肿瘤 40mm65.776.3突变位点：19缺失54.955.9 L858R 45.1 44.1*此外，3例患者分期在IB-IIIA以外，厄洛替尼组IA（n=1）和IV（n=1），安慰剂组 IA（n=1）。一例同时有T790MRAD
9、IANT：EGFR M+DFSKelly K,et al.2014 ASCO Abstract 75011.00.80.60.40.20.00612182430364248546066安慰剂(n=59)厄洛替尼(n=102)安慰剂(32个事件)，中位:28.5个月厄洛替尼(39个事件)，中位:46.4个月Log-rank 检验：p=0.0391（根据Hierarchical检验，未达显著差异）HR:0.61(95%CI:0.384,0.981)无疾病生存比例无疾病生存时间（月）RADIANT：EGFR M+OSKelly K,et al.2014 ASCO Abstract 75011.00.
10、80.60.40.20.00612182430364248546066总生存比例总生存时间（月）安慰剂(n=59)厄洛替尼(n=102)安慰剂(13个事件)，中位:未达到厄洛替尼(22个事件)，中位:未达到Log-rank 检验：p=0.8153 HR:1.09(95%CI:0.545,2.161)术后辅助靶向治疗术后辅助靶向治疗厄洛替尼厄洛替尼辅助治疗的临床研究辅助治疗的临床研究-ML 28280研究设计研究设计 IIIA期 NSCLC R0根治性切除术后 EGFR 19 或 21 外显子突变 18岁，75岁 ECOG PS 01 (n=94)R长春瑞滨 25mg d1,d8顺铂 75mg
11、d1每3周一个周期，4个周期肿瘤复发厄洛替尼 150mg/d最长连续服用2年肿瘤复发主要终点：2年无疾病生存率（disease free survival rate,DFSR）分层因素：吸烟状态、组织病理学、19/21外显子突变类型全国多中心随机对照临床研究（前瞻性、多中心期随机对照试验）PIPI：王长利（天津肿瘤医院）王长利（天津肿瘤医院）术后辅助治疗 新辅助治疗 外科手术在局部晚期肺癌治疗中的价值背 景 1965.1至今随机对照术前化疗研究 收集19项研究，纳入15项研究 2385例患者，占随机患者92%93%患者分期为IB-IIIA OS 定义为随机至死亡（任何原因）时间 中位随访时间6
12、年NSCLC Meta-analyses Collaborative Group Lancet 2014 结 果术前化疗：无病生存时间无远处转移生存时间 显著优于对照组局部无复发 生存时间显示优势但无统计差异生存时结 果 术前化疗使死亡风险下降13%（HR0.87，CI0.78-0.97，P=0.007）5年生存绝对获益率5%，由40%升至45%获益与年龄、性别、PS评分、组织类型、临床分期等因素无关结 论 基于经随机的IB至IIIA期患者的资料显示新辅助化疗改善了：总生存总生存 无远处转移生存无远处转移生存 无病生存无病生存 无法评价毒性作用 术后辅助治疗 新辅助治疗 外科手术在局部晚期肺癌
13、治疗中的价值手术在手术在IIIA期多学科治疗模式中作用期多学科治疗模式中作用 1998-2010年、美国National Cancer Database 临床IIIA期NSCLC共123,629例 来自1588个医院，90%为N2患者 其中61,339例接受多学科治疗 接受了放疗+化疗（CR）51,979例 放疗+化疗+手术（CRS）9,360例 按年龄、性别、种族等因素进行匹配患者Patel A,et al.JTO 2014 CRS组(9,360例)69.5%接受了术前化疗 24.5%（2293 例）接受了新辅助化放疗 术前放疗患者平均剂量51.02Gy 30天围手术期死亡率2.2%CRS组
14、总生存 未经匹配组(32.4Vs15.7mon)匹配组(34.3Vs18.4mon)均优于CR组，p0.001Patel A,et al.JTO 2014 新辅助化放疗对生存影响：新辅助化放疗对生存影响：新辅助化放疗新辅助化放疗后30天围手术期死亡率3.9%新辅助化放疗新辅助化放疗后手术组与CR组生存 35.9Vs19.7mon，p0.001 5年生存率37.4%Vs19.2%Patel A,et al.JTO 2014研究结论 美国IIIA期患者治疗模式差异较大 放化疗+手术组较仅行放化疗组长期生存更好 作者建议IIIA期患者治疗前应经多学科（肿瘤内科、放疗科、肿瘤外科）讨论。Patel A
15、,et al.JTO 2014手术在手术在IIIB期多学科治疗中的作用期多学科治疗中的作用 接受多模式治疗的IIIB期NSCLC患者的临床数据来自国家癌症数据库(NCDB)从中抽取患者和肿瘤相关参数、治疗模式和结果 多因素Cox回归模型以评估影响总生存的因素2014 ASCO Abstract:7573手术在IIIB期多学科治疗中的作用 CRS组患者更年轻 更多为高加索人种在学术中心接受治疗 且肿瘤更小些(所有p 0.01)30天手术死亡率为3%接受放化疗治疗(60Gy)CR组n=7662 接受化疗、放疗和手术(任意次序)CRS组n=1715CRS组：55%术前放化疗5%术前化疗3%术前放疗其
16、余辅助治疗：放化疗30%，放疗7%2014 ASCO Abstract:7573手术在IIIB期多学科治疗中的作用 多因素分析显示 改善OS相关的因素为：年龄，女性，肿瘤小，手术切除手术切除(HR 0.57,95%CI 0.52-0.63)CRS组患者的中位OS更长：25.9m vs.16.3m,p0.001 接受手术的患者中，不完全切除者OS更短 (HR 1.52,95%CI 1.20-1.92)N3亚组分析亦显示CRS组患者OS更长：48.2m vs.26.5 m,p0.001 术后5y-OS 26.3%2014 ASCO Abstract:7573小小 结结 个体化术后辅助化疗-路在何方？术后辅助靶向治疗-证据不成熟 新辅助化疗改善了局部晚期非小细胞肺癌生存 外科治疗在局部晚期NSCLC综合治疗中仍占有重要地位谢谢 谢谢 大大 家家
