1、固定复方ARB+HCTZ临床优势主要内容主要内容 高血压流行及防治现状降压基础药利尿剂对高血压达标的意义固定复方ARB+HCTZ联合使用的降压 获益全球全球40%的的成人患有高血压病成人患有高血压病20082008年，全球有约年，全球有约40%40%的成人被诊断为高血压，其人数从的成人被诊断为高血压，其人数从19801980年的年的6 6亿人上升到亿人上升到20082008年的年的1010亿人。亿人。非洲人群患病率最高，为非洲人群患病率最高，为46%46%；美洲的人群患病率最低，为；美洲的人群患病率最低，为35%35%高高收入地区人群患病率低于低收入地区人群。收入地区人群患病率低于低收入地区人
2、群。a global brief on hypertension，World Health Day 2013WHO 2010：高血压是：高血压是导致全球死亡导致全球死亡的首位危险的首位危险因素因素Lim et al.Lancet 2012;380:2224-2260.归因于单个风险因素的死亡例数A 死亡高血压吸烟和吸二手烟较少进食水果高BMI高血糖身体活动较少/不爱运动高盐饮食饮酒较少进食干果和种籽类食品血清胆固醇高饮食中蔬菜较少饮食中全麦类食品较少饮食中鱼类和海鲜类较少中国已接受治疗但未达标的高血压患者达70%以上42.60%34.10%9.30%27.40%0%10%20%30%40%50
3、%知晓率治疗率控制率治疗控制率Wang J,et al.Am J Hypertens.2014 Apr 3.Epub ahead of print采用多阶段，分层抽样方法对我国18岁以上的普通人群进行筛查，获到一个有代表性的样本。共有50,171例受试者完成筛查。调整后的高血压患病率为29.6%。高血压定义：SBP140mmHg或DBP90mmHg,或患者自述近2周内服用抗高血压药物。2014最新调查：已接受治疗的高血压患者，72.6%血压未控制达标率(%)中华心血管病杂志.2010;3:230-238采用多中心横断面临床流行病学调查，共纳入全国22个城市，92家三甲医院5086例患者CCB、
4、ARB是China STATUS研究中使用率最高的降压药，但血压达标率仍低China STATUS 研究56.6%32.0%11.4%调查人群所用降压药CCBARB其他类主要内容主要内容 高血压流行及防治现状降压基础药利尿剂对高血压达标的意义固定复方ARB+HCTZ联合使用的降压 获益2008-2012约旦巴勒斯坦难民降压药使用变化趋势约旦巴勒斯坦难民降压药使用变化趋势Saadeh et al.Journal of Pharmaceutical Policy and Practice(2015)8:172008-2012 5年间利尿剂使用增加超过2倍*P=0.044Saadeh et al.J
5、ournal of Pharmaceutical Policy and Practice(2015)8:17研究方法：利用UNRWA（联合国难民救济及工程局）约旦药店采购记录来描述2008-2012年5年间巴勒斯坦难民抗高血压药使用趋势。5 5年间高血压患者至少处方年间高血压患者至少处方2 2种以上降压药种以上降压药氢氯噻嗪*P=0.001速尿阿米洛利Saadeh et al.Journal of Pharmaceutical Policy and Practice(2015)8:172008-20125年间利尿剂使用增加以氢氯噻嗪为主2008-2012 5年间高血压控制率升高11.8%*Sa
6、adeh et al.Journal of Pharmaceutical Policy and Practice(2015)8:17*P0.0001权威指南明确了利尿剂作为基础降压药物的必要性1，2，3，4，5 权威指南均认可利尿剂能有效降压，从而降低心血管事件。2010 2010 中国中国高血压防治指南高血压防治指南2014 2014 日本日本高血压学会指南高血压学会指南2013 2013 美国美国ASH/ISHASH/ISH社区高社区高血压管理指南血压管理指南2013 2013 欧洲欧洲ESH/ESCESH/ESC高血压高血压指南指南1.中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管杂志 201
7、1;39(7):579-616;2.Mancia G,et al.European Heart Journal,2013,34(28):2159-2219;3.Weber M A,et al.J Clin Hypertens(Greenwich)2014;16(1):14-26;Epub 2013 Dec 17;4.Shimamoto K,et al.Hypertens Res.2014;37(4):253-390.5.Can J Cardiol.2015 May;31(5):549-682015加拿大高血压指南噻嗪类利尿剂有效降低心脑血管风险，疗效与其他类降压药相当Law MR,et al.
8、BMJ.2009 May 19;338:b1665.利尿剂降压治疗存在的争议低血钾糖代谢障碍低镁、高钙血症高尿酸血症高血脂症中华高血压杂志2011;19(3):214-222.Am J Hypertens.2010 Apr;23(4)440-6.Epub 2010 Jan 28.利尿剂剂量-曲线平坦，小剂量即可达到较好降压效果，而不良反应呈剂量依赖型-30-20-10-15-25-50-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7102030405060708090100SBPKCLDHCTZSBP-10 mmHgK-0.2 mmol/LDoseSBP-16 mmHgK-0.3 mm
9、ol/L小剂量利尿剂降压作用良好，副作用小利尿剂治疗高血压的中国专家共识推荐利尿剂与其他药物联用中华高血压杂志2011;19(3):214-222.联合治疗依然是血压达标的主要手段仅供内部学习使用ASH/ISH社区高血压管理指南：大多数患者血压达标需要一个以上降压药物。Chin J Hypertens,Mar ch 2011,19（3）：214-222 2013年11月15日发布的ACC/AHA/CDC高血压治疗流程Hypertension，November 15,2013 将噻嗪类利尿剂置于最重要位置 轻度(1级)高血压应考虑应用噻嗪类利尿剂 中重度(2级以上)高血压推荐联合使用噻嗪类利尿剂
10、+ARB/ACEI或CCBAn Effective Approach to High Blood Pressure ControlA Science Advisory From the American Heart Association,the American College of Cardiology,and the Centers for Disease Control and Prevention权威指南推荐利尿剂优势人群1.2011利尿剂治疗高血压的中国专家共识.中华高血压杂志.2011;19(3):214-222 2.2010中国高血压防治指南.中华心血管病杂志.2011;39(
11、7):579-616 3.2013 ESH/ESC 高血压指南.Mancia G,et al.Eur Heart J.2013;34(28):2159-2219 4.2013 AHA/ACC/CDC高血压控制的有效路径科学建议书.Go AS,et al.Hypertension.2013 Nov 15 5.2014 JNC 8.James PA,et al.JAMA.2013 Dec 18.主要内容主要内容 高血压流行及防治现状降压基础药利尿剂对高血压达标的意义固定复方ARB+HCTZ联合使用的降压 获益高血压药物治疗：2010年中国高血压防治指南推荐单药或联合用药单药治疗确诊高血压联合治疗血
12、压160/100mmHg或低危患者血压160/100mmHg或高于目标血压20/10mmHg的高危患者C A D B C+A A+D C+D C+B FF C+A A+D C+B C+D C+D+A C+A+B A+D+C+A+D C+A+B A+D+可再加其他降压药，如可乐定等第一步第二步第三步注：A：ACEI或ARB；B：受体阻滞剂；C：二氢吡啶类钙通道阻滞剂；D：噻嗪类利尿剂；:受体阻滞剂。ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体阻滞剂；F：低剂量固定复方制剂。第一步均为小剂量开始，药物治疗后血压未达标者，可在原药基础上加量或加另一种降压药，如血压达标，维持用药；第二步也
13、如此。中国高血压防治指南2010.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616.ESH 2007ESH 2013随着指南的更新，A+D的优化联合方案的地位始终未变降压策略的改变-联合治疗的优化选择Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187ESH 2009 Update Guidelines on HypertensionJournal of Hypertension 2013,31:12811357ARBCCB阻滞剂阻滞剂噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂ACEI阻滞剂阻滞剂ARBCCB其他降压药物其他降压药物噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂ACEI阻滞剂阻滞剂
14、绿色实线：优先推荐的联合；绿色虚线：有作用的联合(在某些限制条件下)黑色虚线：可能但没有被很好证实的联合；红色实线：不推荐的联合噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂ACEIARBCCBESH 2009ARB+HCTZ：协同强效降压与靶器官保护，：协同强效降压与靶器官保护，副作用抵消副作用抵消对抗对抗RAS激活这种升压负向激活这种升压负向调节作用，增强利尿剂的降调节作用，增强利尿剂的降压疗效，抵消低钾的副作用压疗效，抵消低钾的副作用反射性引起反射性引起RAS激活，低钾等激活，低钾等增强增强RASI的敏的敏感性，增强其降感性，增强其降压疗效压疗效利尿剂抑制水、抑制水、NaNa+重吸收重吸收,减少血容减少血容量
15、，降低血管平滑肌细胞内量，降低血管平滑肌细胞内NaNa+含量及对缩血管物质的敏含量及对缩血管物质的敏感性，降低外周血管阻力，感性，降低外周血管阻力，选择性阻滞选择性阻滞AT1受受体，舒张血管，抑体，舒张血管，抑制交感，减少水钠制交感，减少水钠潴留，降低血压潴留，降低血压ARB Nash DT.South Med J.2007;100(4):386-392.ARB+利尿剂可实现倍增性的降压效果血压降幅ARBARB/CCBARB/利尿剂利尿剂CCBARBARB增强增强利尿剂ARB相加效果相乘效果Jitsuo Higaki.Therapeutic Research.2010;31(1):61-68氯
16、沙坦钾/氢氯噻嗪 强效降压 LIFE研究事后分析结果显示：氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg强效降低高血压伴左室肥大患者收缩压达25.1mmHgDevereux RB,et al.Curr Med Res Opin 2007;23(2):259-270.氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg 单用氯沙坦钾100mg不达标患者优选方案 一项为期8周的随机、双盲、活性对照研究结果显示：单用氯沙坦钾100mg治疗8周不达标的患者，换用氯沙坦钾/HCT100/12.5mg进一步SBP14.5mmHgRakugi H,et al.Hypertens Res.2014 Jul 3.doi:10.103
17、8/hr.2014.114.-14.5-8.7-5.4-3.6-16-14-12-10-8-6-4-20SBPDBP血压自基线的改变血压自基线的改变(mmHg)氯沙坦/HCTZ 100/12.5mg(n=166)氯沙坦100mg(n=170)P0.001P0.001126118143119116126100105110115120125130135140145150所有患者所有患者(n=40)达标患者达标患者(n=27)不达标患者不达标患者(n=13)收缩压收缩压(mmHg)基线治疗3个月后替米沙坦/HCTZ 80/12.5mg治疗的患者，换用氯沙坦/HCTZ 100/12.5mg强效降压一项
18、为期3个月的观察性研究结果显示：替替米沙坦米沙坦/HCTZ 80/12.5mg治疗不治疗不达标的患者达标的患者，换换用氯沙用氯沙坦坦/HCTZ 100/12.5mg治疗治疗3个月，进一步降低收缩压个月，进一步降低收缩压P0.01P0.01J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.2015 Dec;16(4):1078-84.降低2mmHg降低17mmHg降低7mmHg已经达标患者，换用氯沙坦/HCTZ 100/12.5mg后，血压轻微降低，造成低血压发生率很低启示：对于使用氯沙坦50/HCTZ 12.5mg已经达标的患者，换用氯沙坦100/HCTZ 12.5mg
19、后无需过多担心会造成低血压，而对于未达标的患者，换用后能进一步降低血压。0246810121416发生首次事件的患者比例发生首次事件的患者比例(%)心血管死亡、脑卒中和心肌梗死的复合终点心血管死亡、脑卒中和心肌梗死的复合终点氯沙氯沙坦坦HCTZ阿替洛阿替洛尔尔HCTZ氯沙坦HCTZ降低主要复合终点优于阿替洛尔HCTZ研究月份研究月份0612182430364248546066氯沙坦氯沙坦(n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿替洛尔阿替洛尔(n)45884494441443494289420541354066399238211854
20、876校正后危险性下降校正后危险性下降 13.0%,p=0.021未校正危险性下降未校正危险性下降 14.6%,p=0.009Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.危险病人数13氯沙坦HCTZ降低脑卒中危险优于阿替洛尔HCTZ氯沙氯沙坦坦HCTZ阿替洛阿替洛尔尔HCTZ校正后危险性下降校正后危险性下降 24.9%,p=0.001未校正危险性下降未校正危险性下降 25.8%,p=0.0006研究月份0612182430364248546066012345678Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.氯沙坦氯沙坦 460
21、5 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925阿替洛尔阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897致死性和非致死性脑卒中致死性和非致死性脑卒中发生首次事件的患者比例发生首次事件的患者比例(%)25%P=0.001RENNAL研究：氯沙坦显著降低糖尿病肾病患者终末期肾病(ESRD)风险RENNAL研究（1513例，3.4年）显示：氯沙坦较安慰剂显著降低糖尿病肾病患者终末期肾病(ESRD)风险达28%月月ESRD发生率（发生率（%）01224364801
22、02030安慰剂安慰剂 76271561034742 氯沙坦氯沙坦 75171462537569风险降低风险降低 28%P=0.002Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861869.Toshihiro Kita,et al.Clin Exp Hypertens.2012 Apr 25.长达3年PALM-1后续研究：氯沙坦/氢氯噻嗪长期治疗不影响代谢治疗治疗1年年治疗治疗2年年治疗治疗3年年治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后血钾(mEq/L)4.114.134.064.014.043.97n157116114P值0.670.250.17总胆固
23、醇(mg/dL)199.1190.9198.6193.2199.9195.2n16410891P值0.0010.090.21甘油三酯(mg/dL)145.7145.6143.7154.2141.8146.9n163131133P值0.990.340.56血糖(mg/dL)118.8121.3118116.9117.4119.7n162115117P值0.330.750.60Hamada T et al.Prog Med 2007;27(2):353-357.*：p0.05、*：p0.01 vs.baseline765085.75.7*6.3 5.3 基线基线治疗后治疗后基线基线治疗后治疗后替米
24、沙坦替米沙坦40mg/HCTZ12.5mg氯沙坦氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg67850NS*5.36.35.65.9血清尿酸水平血清尿酸水平（mg/dL）NS缬沙坦缬沙坦80mg/HCTZ12.5mg基线基线治疗后治疗后氯沙坦氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg基线基线治疗后治疗后患者患者：缬沙坦缬沙坦80mg/日治疗日治疗4周以上未达标的高血压患者周以上未达标的高血压患者(n=25)方案方案：缬沙坦缬沙坦80mg随机转换成氯沙坦随机转换成氯沙坦 50mg/HCTZ12.5mg(n=11)或缬沙坦或缬沙坦80mg/HCTZ12.5mg(n=14)并且观察并且观察12周周*：p0.05、
25、*：p0.01 vs.baseline患者患者：血清尿酸正常的原发性高血压患者血清尿酸正常的原发性高血压患者(n=24)方案方案：氯沙坦氯沙坦50mgHCTZ12.5mg(n=12）或替米沙坦或替米沙坦40mg/HCTZ12.5mg(n=12）治疗治疗4-8周周Komatsu O.Ther Res 2010;31(3):375-379.与其他ARB/氢氯噻嗪相比氯沙坦/氢氯噻嗪对尿酸水平影响最小氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg优化配比，对血糖无明显不良影响 一项在伴有代谢综合征患者中进行的前瞻性、开放性、队列研究结果显示：氯沙坦钾/氢氯噻嗪 100/12.5mg对HbA1c没有显著影响5
26、.735.75012345678基线基线(n=283)52周周(n=231)HbA1c(%)P=NSRacine N,et al.J Hum Hypertens 2010;24(11):739-748.1.50012345678910氯沙坦氯沙坦50/HCTZ 12.5mg氯沙坦氯沙坦100/HCTZ 12.5mg患者比例患者比例 (%)(n=131)(n=134)氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg优化配比，对血钾无不良影响 一项为期8周的随机、双盲、活性对照研究结果显示：换用氯沙坦钾/氢氯噻嗪 100/12.5mg，低血钾发生率为0药物相关血钾降低血钾降低定义为：血钾0.5mEq/LRa
27、kugi H,et al.Hypertens Res.2014 Jul 3.doi:10.1038/hr.2014.114.Epub ahead of print氯沙坦/氢氯噻嗪不良事件发生率与安慰剂及氯沙坦单药类似16项随机、共计3800名高血压患者双盲研究数据汇总分析显示：氯沙坦/氢氯噻嗪不良事件发生率与安慰剂及氯沙坦及利尿剂单药类似，低于CCB、ACEI、受体阻滞剂等降压药。14.815.515.323.324.726.518.1051015202530发生任何与药物相关不良发生任何与药物相关不良事件患者比事件患者比例例 (%)(%)安慰剂(n=535)氯沙坦+HCTZ(n=858)氯沙
28、坦(n=2085)CCB(n=43)受体阻滞剂(n=68)利尿剂(n=271)ACEI(n=239)Goldberg AI,et al.Am J Cardiol 1995;75(12):793-795.-10.2%-15.3%-4.4%-4.4%-9.0%-9.0%-16-14-12-10-8-6-4-20Column02Column02Column03Column03较基线改变百分比较基线改变百分比(%)氯沙坦阿替洛尔氯沙坦HCTZ逆转左室肥厚显著优于阿替洛尔HCTZ 氯沙坦治疗12周后Cornell指数与Sokolow-Lyon指数降幅均显著优于阿替洛尔Cornell指数指数*Sokolo
29、w-Lyon指数指数*Cornell指数=QRS(RaVL+SV3)mm ms Sokolow-Lyon指数=SV1+RV5 或 V6mmDahlof B,et al.,Lancet 2002;359:9951003.P0.0001P0.0001P0.0001P0.0001LOSHCTZatenololHCTZ氯沙坦HCTZ逆转左室肥厚的作用独立于降压作用之外Camilla L,et al.,Blood Pressure 2010;19:145-151.氯沙氯沙坦坦HCTZ阿替洛阿替洛尔尔HCTZ氯沙氯沙坦坦HCTZ阿替洛阿替洛尔尔HCTZSokolow-Lyon指数指数 Cornell指数指
30、数HCTZ进一步增强氯沙坦逆转左心室肥厚的作用氯氯沙坦沙坦+HCTZ系列1,1,-193系列1,2,-232系列1,3,-214系列1,4,-189系列2,1,-262系列2,2,-339系列2,3,-343系列2,4,-341-400-350-300-250-200-150-100-500系列1,1,-1.9系列1,2,-2.4系列1,3,-2.8系列1,4,-3.3系列2,1,-3.4系列2,2,-4.3系列2,3,-4.8系列2,4,-5.2-6-5-4-3-2-10QRS波电压与时间乘积(mmmsec)Sokolow-Lyon电压(mm)氯氯沙坦沙坦Peter M.Okin,et al
31、 Am J Hypertens 2010;23:786-793共识的内容前言1.药物作用机制2.ARB联合HCTZ临床疗效和主要证据 2.1 短期降压疗效研究 2.2 长期治疗观察预后的研究3.ARB/HCTZ固定复方制剂临床应用的安全性4.关于联合治疗中的药物剂量5.ARB/HCTZ在特殊人群中的应用 5.1 高血压合并靶器官损害 5.2 老年高血压 4.3 高血压合并肾脏病 5.4 高血压合并糖尿病 5.5 高血压合并超重或肥胖6.ARB/HCTZ治疗高血压的应用建议ARB/HCTZ固定复方制剂治疗高血压临床应用 中国专家共识2015优选患者群与自由联合相比，SPC具有多重优势基于15项研
32、究,32331例受试者的荟萃分析显示 21%依从性依从性SBP 4.1mmHg不良事件不良事件 20%DBP 3.1mmHgGupta AK,et al.Hypertension 2010;55:399-407.SPC起始治疗使血压更早达标Egan BM,et al.Hypertension.2012,59(6):1124-31.*p0.001数据来自美国180个中心106,621例高血压患者的电子病历，按不同起始治疗方案分为3组：单药治疗组，自由联合组与SPC组，评估3种不同起始治疗方案的疗效。总 结 高血压已成为全球死亡的首位危险因素，中国已接受治疗的高血压患者血压控制率不足30%。作为基础降压药物，小剂量利尿剂降压作用良好，且副作用小。ARB/HCTZ：协同强效降压，副作用抵消。固定复方氯沙坦/HCTZ强效降压，提供心脑肾全面保护，长期治疗不影响代谢，安全性良好。
