1、活性天然产物的结构修饰活性天然产物的结构修饰 与创新药物研究与创新药物研究 A引言引言活性天然产物的结构修饰活性天然产物的结构修饰 创新药物研究创新药物研究 A据统计全世界范围内，在19812002年间批准上市的1031种药物中，C.5%的药物为天然化合物的直接应用；B.43%创新药物是以活性天然产物为先导结构经过结构修饰研制而成；A.其他引言引言A来来 源源A 所有抗感染药物所有抗感染药物(抗菌、抗病毒、抗真菌抗菌、抗病毒、抗真菌)的来源分布的来源分布 A 对于抗癌药物，可以分为：天然产物（对于抗癌药物，可以分为：天然产物（9，11）、天然产物衍生物（）、天然产物衍生物（21，27）、合成物
2、）、合成物（17，21）、合成天然产物类似物（）、合成天然产物类似物（8，10）、药效团来源于天然产物的合成物（）、药效团来源于天然产物的合成物（7，9）、药效团来源于天然产物的合成物天然产）、药效团来源于天然产物的合成物天然产物类似物（物类似物（3，4）。）。已经证实天然产物在发现治疗人类疾病的药物先已经证实天然产物在发现治疗人类疾病的药物先导物方面起着决定性的作用。自然界仍需要去探导物方面起着决定性的作用。自然界仍需要去探索，尤其是海洋和微生物，大量新的活性化学实索，尤其是海洋和微生物，大量新的活性化学实体有待发现。体有待发现。A活性天然产物的结构修饰的意义活性天然产物的结构修饰的意义推动
3、有机化学的研究和药物化学的发展；推动有机化学的研究和药物化学的发展；推动药理学的研究和发现药物作用的新靶标推动药理学的研究和发现药物作用的新靶标l通过用化学或生物学的方法对活性天然产物的结构改造（修饰）、衍通过用化学或生物学的方法对活性天然产物的结构改造（修饰）、衍生物的活性测试及构效关系等研究，确定结构中的药效团，经过优化生物的活性测试及构效关系等研究，确定结构中的药效团，经过优化使活性和生物利用度提高、毒性降低，从而开发新药。使活性和生物利用度提高、毒性降低，从而开发新药。A抗癌药物抗癌药物Topotecan、Irinotecan；9-9-硝基喜树碱、硝基喜树碱、exatecan、lurt
4、otecan和和高喜树碱（喜树碱衍生物）；高喜树碱（喜树碱衍生物）；双环醇双环醇Bicyclol和和Etopophos分别是在五味子丙素、鬼臼毒素的结构基础上分别是在五味子丙素、鬼臼毒素的结构基础上改造获得的；改造获得的；青蒿素类的抗疟新药青蒿素类的抗疟新药蒿甲醚、青蒿琥酯等，迄今已出口全球蒿甲醚、青蒿琥酯等，迄今已出口全球20多个国多个国家，累计治疗家，累计治疗1亿多患者，挽救了亿多患者，挽救了1000万以上病人的生命。蒿甲醚被世界万以上病人的生命。蒿甲醚被世界卫生组织列为治疗凶险型疟疾的首选药物，列入国际药典和世界基本药物卫生组织列为治疗凶险型疟疾的首选药物，列入国际药典和世界基本药物名册
5、。名册。2004年初，该项成就由泰国国王亲自授予年初，该项成就由泰国国王亲自授予“马希顿医学贡献奖马希顿医学贡献奖”。利用活性天然产物的结构修饰开发出的新药实例A 抗老年痴呆新药石杉碱甲是从我国特有植物千层塔中提取的抗老年痴呆新药石杉碱甲是从我国特有植物千层塔中提取的一种生物碱，其疗效和安全性均好于上世纪一种生物碱，其疗效和安全性均好于上世纪90年代以来在美年代以来在美国上市的抗老年痴呆药物，引起国际上很大的关注，近年来国上市的抗老年痴呆药物，引起国际上很大的关注，近年来我国科研工作者又合成了其新衍生物我国科研工作者又合成了其新衍生物希普林，现已在法国希普林，现已在法国等国家等国家28家医院进
6、入家医院进入II期临床实验，有望在未来期临床实验，有望在未来23年成为年成为我国打入国际市场的新药。我国打入国际市场的新药。经过结构修饰，它们不仅活性均较原型天然产物高，而且有经过结构修饰，它们不仅活性均较原型天然产物高，而且有的毒性有很大的降低。的毒性有很大的降低。A 创新药物研究是化学、生物学、计算机及信息科学等多学科交叉、高新技术互相渗透的复杂研究体系。包含新药发现研究和新药开发研究两大部分。新靶标研究新药发现研究药物开发研究新靶标新靶标新药候选物新药候选物新药新药新基因新基因/新功能新功能靶标发现靶标确证先导化合物发现先导化合物优化临床前研究临床研究功能基因研究市场创新药物研究示意图A
7、创新药物-新药发现研究1、药物靶标(target)的发现和确认2、药物筛选3、药物设计4、筛选样品库5、生物活性化合物(hit)的发现和优化6、先导化合物(leading compound)的发现和优化7、新药临床前研究候选化合物(candidate)的发现和确认等。新药发现研究A新药发现研究可归纳为四个阶段：可归纳为四个阶段：临床前研究候选化合物确认先导化合物发现和优化药物筛选靶标研究A新药发现研究-药物靶标u定义：药物靶标是与疾病调控密切相关的酶、受体、离子通道、核酸等生物大分子。u药物靶标的发现和确认研究，即应用生物和化学手段，发现具有重要生理功能的新型生物大分子，并验证其是否适合作为药
8、物靶标。A新药发现研究-药物筛选概念：药物筛选即从大量筛选样品中发现能影响药物靶标功能，具有治疗疾病潜力的活性物质的研究过程。三大要素：-靶标 -模型 -样品库A 靶标的先进性、专一性、科学性是药物筛选的第一要素；建立快速、灵敏、准确、可重现的药物筛选模型，检测筛选样品 对于药物靶标功能的影响，是筛选取得成功的关键；筛选样品包括化学合成、生物技术、动植物和微生物天然来源的 单一化合物或成分基本清楚的复合成分，样品库的容量和质量是 开展药物筛选的基本保障。新药发现研究-药物筛选A新药发现研究-先导化合物的发现和优化n通过筛选发现的结构新颖的活性化合物，依据其活性程度、可成药特性等，分成hit或先
9、导化合物；nHit是具有新颖结构母核、有一定活性的化合物，并具有进一步结构改造价值；n先导化合物是结构新颖、具有较强的特定生物活性和选择性、明确的药效功能、基本符合药物特性的化合物。A新药发现研究-临床前研究候选化合物确认n临床前研究候选化合物是具有新颖结构和药物特性，具有进一步研究开发价值的化合物。n从hit/先导化合物到临床前研究候选化合物的发现优化过程是集药物化学（或生物修饰、分离纯化）、计算机辅助药物设计、药物筛选、药效功能研究、药物特性（包括吸收、代谢、安全性等）研究于一体，不断循环的研究发现和发明过程。A新靶新靶标标化合物化合物库库药物化学药物化学化学合成化学合成计算机计算机辅助设
10、计辅助设计药物设计药物设计高通量筛高通量筛选选 先导化合先导化合物物 候选化合候选化合物物结构优化结构优化p基因组基因组p蛋白质组蛋白质组p生物信息学生物信息学p靶点确认靶点确认p筛选方法研究筛选方法研究q合成化合物合成化合物q天然产物及组分天然产物及组分q微生物代谢产物微生物代谢产物q肽类及其他生物技术来源样品肽类及其他生物技术来源样品筛选筛选新药发现研究示意图A新药开发研究n概念：验证临床前研究候选化合物安全、有效、稳定、质量可控，直至获准新药上市的过程为新药开发研究。n新药开发研究分为临床前研究和临床研究两个阶段。A药物制剂研究药效学评价药物代谢评价药物安全评价药物质量研究临床前研临床前
11、研究究候选化合候选化合物物III III 期临床试验II II 期临床试验I I 期临床试验IV IV 期临床试验新新 药药临床候选新药临床前研究临床研究新药开发研究示意图A新药临床前研究l新药临床前研究即通过非人体试验对药物安全、有效、稳定、质量可控以及给药途径进行研究和评价。A新药临床前研究包括：新药临床前研究包括：l药物制造工艺、药物质量研究l药物制剂研究l药效研究及评价l药物代谢及药物代谢动力学研究l药物安全性评价及研究等A新药开发研究-新药临床前研究新药临床前研究1、药物制造工艺、药物质量研究2、药物制剂研究3、药效研究及评价4、药物代谢及药物代谢动力学研究5、药物安全性评价及研究等
12、新药临床前研究新药临床前研究Al临床前各项非人体试验根据实际情况可平行或交叉进行。依据候选化合物的不同特性，关注的侧重点不同，研究的顺序可能发生改变。l临床前研究的全过程应在统一协调下进行，并通过规范的操作和程序（即good laboratory practice,GLP），确保研究结果的准确性。A新药临床评价l即通过人体试验对候选新药的安全性与有效性作出科学评价，了解人体各种因素对药物处置的影响；l新药临床评价是药物研究的最后综合阶段；l临床研究的科学评价结果，不仅可以保证新药使用的安全性和有效性，而且可以为进一步的新药研究开发提供各类可靠信息，如对药物代谢和作用机制的新认识，发现药物作用新
13、靶点等。AuI期临床试验的目的是研究候选药物的耐受性和人体药物代谢动力学，通常以健康志愿者为受试对象，对特殊疾病治疗药物，如抗肿瘤、艾滋病等以相应的患者为受试对象。uII期临床试验的目的为检验候选药物的初步疗效，同时观察药物的毒副作用。uIII期临床试验的目的为深入观察药物疗效，并检验药物的毒副作用。uIV期临床试验通过扩大样本，观察在长期用药过程中可能出现的毒副作用。l -期临床试验依据各阶段不同要求循序渐进。Au各期临床试验的基本原则是随机双盲，国际通行规范需与空白对照。u候选药物临床试验得到国家药品监督管理部门准许，符合药物临床医学研究伦理要求，通过相应的委员会批准，方可实施。u临床试验的规范是GCP(good clinical practice)。AA
