1、第五章筛检试验和诊断试验主要内容 筛检试验与诊断试验的基本含义 诊断试验评价的设计 诊断试验的观察指标及判断标准 筛检试验与诊断试验评价 提高诊断试验效率的方法 诊断试验的评价原则 诊断试验实例分析第一节 筛检试验与诊断试验的基本定义一、筛检试验与诊断试验的定义（一）筛检试验（一）筛检试验（screening test）是通过快速的试验、检查或其他措施，从表面健康的人群中查出某病可疑患者的试验方法。筛检不是诊断试验，仅是一种初步检查，对筛检阳性者必须进一步确诊，以便对其采取必要的措施。目标人群阳性人群阴性人群病人非病人治疗诊断试验诊断试验筛检试验筛检试验图5-1 疾病筛检诊断流程图（二）诊断试
2、验（二）诊断试验（diagnostic testdiagnostic test）是指应用各种实验、医疗仪器等手段对病人进行检查，以对疾病做出诊断的试验，即应用一定的诊断方法把前来就诊的人区分为患某病的病人和非病人，并对确诊的病人给予相应的治疗。2、理想诊断试验条件：准确可靠 简便迅速 安全无损 消耗成本低二、诊断试验评价的主要内容影响诊断试验优劣的因素诊断方法本身缺陷人类行为或环境条件选择适宜的金标准作比较选择适当数量的研究对象盲法收集试验结果资料评价分析诊断试验的真实性、可靠性和收益掌握诊断试验评价的原则2、诊断试验评价要求一、确立金标准(gold standard)1、定义：指被公认的诊断
3、疾病最可靠的方法。2、金标准的种类：病理学标准(组织活检和尸体解剖)外科手术发现或特殊的影像诊断长期临床随访结果公认地综合临床诊断标准二、选择研究对象1 1、被金标准确诊的病例组：、被金标准确诊的病例组：病例组应是其总体的一个随机样本应该包括各型病人2 2、由金标准证实未患所研究疾病的非病例组、由金标准证实未患所研究疾病的非病例组最好选择需要与研究疾病鉴别的其他疾病慎用自愿者和其他健康人群（三）样本量的估计影响因素：n待评试验的估计灵敏度(P)n待评试验的估计特异度(P)n显著性水平n容许误差灵敏度和特异度均接近50时:ppun)1(221)1(/(sin/3.57ppun灵敏度和特异度小于2
4、0或大于80时:已知：待评试验灵敏度为已知：待评试验灵敏度为9090；特异度为；特异度为8585；设；设a a0.050.05；允许误差允许误差5%5%，试计算诊断试验的病例组与对照组各需要多少，试计算诊断试验的病例组与对照组各需要多少例样本？例样本？78385.0185.0025.0sin96.13.5721n病例组的病例组的样本数量样本数量5529.019.0025.0sin96.13.5721n对照组的对照组的样本数量样本数量 使用盲法可减少人为的主观偏差，以保证比较结果的真实性。五、评价指标的统计分析和结果解释报告t检验或 检验的结果全面分析、评价和报告真实性、可靠性和收益如实报告试验
5、中出现的难以解释的结果或现象，以评价、分析和处理可能出现偏倚或随机误差。2第三节 诊断试验的观察指标及判断标准一、观察指标l客观指标 l主观指标l半主观指标 二、观察指标判断标准的确定要求：要求：达到最小的误诊率和漏诊率方法：方法：统计学方法临床判断法ROC曲线法二、观察指标判断标准的确定1、统计学方法 (1)百分位数法：(2)正态分布法：2、临床判断法 主要是通过大量的临床观察和研究，或按研究者意愿人为规定数值。3以疾病预后的严重性规定的数值 人体某些特征的观察值在统计学上处于正常值范围之内，而且在临床上也未出现相关的临床表现，但却有患严重疾病的可能性。4ROC曲线法 ROC曲线或称为受试者
6、工作特征曲线(receiver operator characteristics curve)该曲线以灵敏度为纵坐标，以（1-特异度）为横坐标，依照连续分组(至少5组)测定的数据，分别计算灵敏度和特异度，将给出的各点连接成线，即为ROC曲线。二、观察指标判断标准的确定4ROC曲线法 一般应选择曲线上尽量靠近左上角的截断点(cutoff point)作为诊断的标准，此时，诊断试验的灵敏度和特异度均较好，而误诊和漏诊率最小。同时利用ROC曲线还可对两种以上的诊断试验的性质进行比较评价，如图5-3。ROC曲线优点方法简单、直观，可通过图形观察分析方法临床准确性准确反映某分析方法的灵敏度和特异度的关系
7、其评价方法不受群体发病率的影响。局限性：ROC曲线图上显示的不是真正的判断值作图和显著性检验比较繁琐真实性真实性：诊断试验结果与实际情况符合的程度主要评价指标：主要评价指标：灵敏度特异度误诊率漏诊率 表5-1 诊断试验的评价诊断试验实际有病实际无病合 计阳性a(真阳性)b(假阳性)a+b阴性c(假阴性)d(真阴性)c+d合计a+cb+da+b+c+d1 1、灵敏度、灵敏度(sensitivity(sensitivity，Sen)Sen)又称真阳性率、敏感度，指一项诊断试验又称真阳性率、敏感度，指一项诊断试验能将实际有病的人正确诊断为病人的能力。能将实际有病的人正确诊断为病人的能力。%100ca
8、aSen）灵敏度（灵敏度的标准误计算公式灵敏度的标准误计算公式nSenSenSEsen)1()(（一）灵敏度与漏诊率（一）灵敏度与漏诊率2 2、假阴性率（、假阴性率（false negative ratefalse negative rate）又称漏诊率，指一项诊断将实际有病的人又称漏诊率，指一项诊断将实际有病的人错误诊断为非病人的比率。错误诊断为非病人的比率。漏诊率漏诊率=1-=1-灵敏度，灵敏度越高，漏诊越少灵敏度，灵敏度越高，漏诊越少%100cac漏诊率1 1、特异度（、特异度（specificityspecificity，SpeSpe）又称真阴性率，指一项诊断试验能将实又称真阴性率，指
9、一项诊断试验能将实际无病的人正确诊断为非病人的能力。际无病的人正确诊断为非病人的能力。%100dbdSpe）特异度（特异度的标准误计算公式特异度的标准误计算公式nSpeSpeSEspe)1()(（二）特异度与误诊率（二）特异度与误诊率2 2、假阳性率（、假阳性率（false positive ratefalse positive rate）又称误诊率，指一项诊断将实际无病的人又称误诊率，指一项诊断将实际无病的人错误诊断为病人的比率。错误诊断为病人的比率。误诊率误诊率=1-=1-特异度。特异度。%100dbb误诊率约登指数（约登指数（YoudenYoudens indexs index）又称正确
10、指数，是灵敏度和特异度之和减又称正确指数，是灵敏度和特异度之和减1 1 约登指数约登指数(灵敏度特异度灵敏度特异度)1 1 1 1(误诊率漏诊率误诊率漏诊率)21)()1()1(NSpeSpeNSenSenSE约登指数的标准误计算公式约登指数的标准误计算公式实际有病人数实际无病人数 例题：某临床医生利用ELLSA法检查柯萨奇B组（COXB）病毒感染情况，检查结果如，试对该方法的真实性进行评价。ELISAELISA法法微量中和试验微量中和试验合计合计COXB阳性COXB阴性COXB阳性8540125COXB阴性15160175合计100200300表5-2 ELLSA法与微量中和试验检查COXB
11、病毒感染的比较评价指标评价指标点值点值标准误标准误95%95%可信区间可信区间灵敏度（%）85.00.03685.001.96（0.036）特异度（%）80.00.04080.001.96（0.040）Youden指数0.650.054 0.651.96（0.054）符合率（%）81.70.02281.701.96（0.022）表5-3 真实性评价指标计算结果（三）似然比（likelihood ratio）1、阳性似然比（positive likelihood ratio）是试验结果真阳性率与假阳性率之比。其值越大，试验结果阳性者为真阳性的概率越大。阳性似然比(+LR)真阳性率/假阳性率 灵敏
12、度/(1特异度)2 2、阴性似然比（、阴性似然比（negative likelihood rationegative likelihood ratio）是诊断试验假阴性率与真阴性率之比。其值越小，试验结果阴性者为真阴性可能性越大。阴性似然比(LR)假阴性率/真阴性率 (1灵敏度)/特异度二、诊断试验的可靠性评价可靠性（信度；reliability)：是指在相同条件下同一诊断试验对相同人群重复试验获相同结果的稳定程度。1 1、概念：、概念：符合率也称准确度（accuracy）或一致率，是试验所检出的真阳性和真阴性例数之和占受试人数的百分比。它反映试验结果与金标准诊断结果的符合程度。（一）符合率（
13、agreement/consistency）2 2、计算公式：、计算公式：%100dcbaba符合率%100dcbaba粗一致率%100)(41dbddcdcaabaa调整一致率（二）诊断试验的一致性分析-KappaKappa分析分析Kappa取值范围-1+1K0：机遇一致率大于观察一致率K=0：观察一致率完全由机遇造成K=-1：判断完全不一致K0：观察一致率大于机遇一致率K=1：判断完全一致Kappa值在0.40.75，中、高度一致Kappa值在0.75，较好一致性Kappa值在0.4，一致性差KappaKappa分析的具体步骤分析的具体步骤甲医生乙医生合计糖尿病正常人糖尿病a(71)b(4
14、1)a+b（r1，112）正常人c(42)d(455)c+d（r2，497）合 计a+c（C1，113）b+d（C2，496）a+b+c+d（n，609）表5-5 甲、乙两医生对同一人群的糖尿病诊断结果1、资料整理、资料整理2、分析指标及其方法（1）观察一致性（observed agreement，P0）P0=(a+d)/n100%（2）机遇一致性（agreement of chance，Pc）Pc=(r1c1/n）+(r2c2/n)/n100%（3）非机遇一致性（potential agreement beyond chance）=1-机遇一致性2、分析指标及其方法（4）实际一致性（actu
15、al agreement beyond chance）=观察一致性-机遇一致性（5）Kappa 值（K）=实际一致性/非机遇一致性 =(P0 Pc）/(1 Pc）2、分析指标及其方法 一般情况下不对K值做假设检验，但当K值较小（K0.60），则需做显著性检验。2001/1ckPnPPSkSKu/对于多分类不宜用四格表的Kappa分析方法，而应用KK的Kappa分析方法（1）观察一致性（P0）（2）机遇一致性（Pc）kiijNP10kiiicNNP1.（3）Kappa值计算公式：K=(P0 Pc）/(1 Pc）（4）K值的标准误（Sk）为iiikiiccckNNNNPPNPS.1.211（3）K
16、appa值计算公式：K=(P0 Pc）/(1 Pc）（4）K值的标准误（Sk）为iiikiiccckNNNNPPNPS.1.211以表5-5（22表）数据为例，计算Kappa值（1）观察一致性 P0=(71+455)/609100%=86.37%（2）机遇一致性 Pc=(r1c1/n）+(r2c2/n)/n100%=(113112)/609+(496497)/609/609100%=69.89%046.06989.01609/8637.018637.02kS85.11046.0/547.0uKappa值（K）=（0.8637-0.6989）/（1-0.6989）=0.547 因为u=11.85
17、2.58，p0.01，认为K值因机遇所致的可能性较小(三)影响诊断试验可靠性的因素1.试验方法与条件的差异2.观察者的变异3.被观察者的变异 三、诊断试验的收益评价 诊断试验或筛检试验是否切实可行，除了考虑其真实性、可行性等因素外，还须考虑其应用效益，特别是筛检试验更应注重效益。诊断试验的收益评价可通过计算下列指标来完成。三、诊断试验的收益评价(一)预测值 预测值(predictive value，PV)又称诊断价值，是指在已知试验结果(阳性或阴性)的条件下，表明有无疾病的概率，说明试验结果为阳性(或阴性)时，有多少概率有病(或无病)。三、诊断试验的收益评价1、阳性预测值(positive p
18、redictive value)是指试验阳性结果中真正有疾病的概率；阳性预测值（PV+）=a/(a+b)100%2、阴性预测值(negative predictive value）是指试验阴性结果中真正无疾病的概率；阴性预测值（PV-）=d/(c+d)100%例题：某医院受治480例疑似心肌梗死病人，经过心电图等检查确诊270例，再用肌酸磷酸激酶（CPK）含量（阳性标准为80单位）对这些疑似病人进行测定，结果见表5-7。计算：阳性预测值=250/270=92.6 阴性预测值=190/210=90.5 CPKCPK结果结果心肌梗死病人心肌梗死病人非心肌梗死病人非心肌梗死病人合计合计阳性250 2
19、0270阴性 20190210合计270210480表5-7 肌酸磷酸激酶（CPK）试验结果 根据上述结果，临床医生可以说在CPK试验阳性结果中，被检查者患有心肌梗死的概率是92.6，而在CPK试验阴性结果中，医生有90.5的把握排除检查者患有心肌梗死。根据Bayes条件概率的理论，患病率、灵敏度、特异度与预测值的关系以下列公式表达。)1)(1()()(PSpePSenPSenPV）（)1)()(1()(1(SenPSpePSenPPV）（式中Sen=灵敏度 Spe=特异度 P=患病率 PV(+)=阳性预测值 PV(-)：阴性预测值感染率感染率受检受检人数人数（1 1）实际感实际感染人数染人数
20、（2 2）实际未实际未感染人数感染人数（3 3）试验阳试验阳性人数性人数（4 4）=2=20.990.99试验假试验假阳性人数阳性人数（5 5）=3=3（1-0.991-0.99）总阳性总阳性人数人数（6 6）=（4 4）+（5 5）阳性预测值阳性预测值（%）（7 7）=（4 4）/（6 6）1/万10000010999909.910999.910001010 0.99110000010099900999991098 9.021%100000100099000990990198050.0010%100000100009000099009001080091.67表5-8 灵敏度和特异度均为99%
21、的试验在不同患病率人群中的阳性预测值(二)经济效益经济学评价方法:成本效益分析(cost-benefit analysis，CBA)成本效果分析(cost-effect analysis，CEA)成本效用分析(cost-utility analysis，CUA)(三)影响试验效益的主要因素1.疾病的患病率2.早期发现病例对预后的改善程度 3.灵敏度和特异度 四、诊断试验评价的统计推断第五节 提高诊断试验效率的方法一、提高患病率（验前概率）二、联合试验三、联合试验的多元分析一、提高患病率（验前概率）询问病史筛查高危人群、职业人群和特殊暴露人群设立专科门诊对疑难病例的转诊或会诊二、联合试验 应用多
22、个试验对同一疾病的诊断，通常采用2个或2个以上的诊断试验，根据每个试验的结果来综合判断最后诊断的结果。(一)平行(并联)试验(parallel test)即几个试验中只要有一个试验呈现阳性即诊断为阳性。优点是灵敏度增高，漏诊率降低；缺点是特异度降低，误诊率增高。应用：迅速对疾病做出诊断、漏掉一个病人后果严重、再进行诊断花费昂贵、目前尚缺乏灵敏度高的试验时。(二)系列(串联)试验(series test)即几个试验中有一个阴性即诊断为阴性，全部阳性才能判为阳性。其优点是特异度增高，误诊率降低；缺点为灵敏度降低，漏诊率增高。应用：慢性病诊断、误诊能造成严重后果时。试验A试验B判断结果并联试验+-+
23、-+-串联试验+-不必做-表5-11 联合试验的方式试验结果糖尿病病人非糖尿病病人尿糖血糖+300 10+-40 20-+80 30-805940合计5006000表5-12 糖尿病联合诊断试验结果灵敏度=（300+40）/500=68%特异度=（30+5940）/6000=99.5%灵敏度=（300+80）/500=76%特异度=（20+5940）/6000=99.3%灵敏度=（300+40+80）/500=84%特异度=5940/6000=99%灵敏度=300/500=60%特异度=（20+30+5940）/6000=99.8%尿糖试验：血糖试验：并联试验：串联试验：式中P(AG)为事前概
24、率，比较计算所得的P(AfSlS2Sm)值，若P(AfSlS2Sm)最大，则判断为Af病种，其值为判定Af 病种的事后概率。三、联合试验的多元分析 gGGmGGGGmGGGmGASPASPASPAPASPASPASPAPSSSAP1212121/例题：尿路感染的诊断，由于尿路感染的33.5可无症状，诊断主要依靠实验室检查，如尿细菌学检查，包括尿白细胞镜检，白细胞排泄率等。某医院尿路感染检查结果如表5-13。若某病人X1X6的结果分别为。试用Bayes概率法进行定位诊断。验前概率的计算：肾盂肾炎P(A1)：88160=55.00 膀胱炎P(A2)：72160=45.00 再用前面的公式计算P(A
25、1SlS2S6)的分子，得 A=0.550.70450.50.31820.9091 0.7273 0.3409=0.013895同理可求得P(A1SlS2S6)的分子：B=0.450.750.69440.08330.22220.38890.6667=0.001125P(A1SlS2S6)=A(A+B)=0.013895(0.013895+0.001125)=0.9251=92.51；P(A2SlS2S6)=B(A+B)=0.001125(0.013895+0.001125)=0.0749=7.49 由于P(A1SlS2S6)大，故诊断为肾盂肾炎，其验后概率为92.51，即该病人有92.51%的
26、可能性是肾盂肾炎。第六节 诊断试验的评价原则一、与金标准进行同步盲法比较二、观察对象的代表性三、样本量的大小四、诊断试验的重复性五、观察指标的判断标准的合理性六、诊断试验的真实性七、联合试验的评价八、诊断试验的具体步骤九、诊断试验的实用性第七节 诊断试验实例分析一、方法学与结果描述和分析1题目 血清CAl25、SA联合诊断卵巢恶性肿瘤的研究2作者 李访亲3来源 原湖南医科大学研究生论文4研究方法 4.1 病例来源：原湖南医科大学附属医院 4.2 对象分组：病例(卵巢恶性肿瘤)组 50例 对照组：女性健康鲜血员组 49例 妇科良性疾病组 59例 其他恶性肿瘤组 9例第七节 诊断试验实例分析4.3
27、 诊断标准：经手术和病理切片确诊，肿瘤分类按WHO（1973）标准4.3 诊断方法：免疫放射分析技术（IRMA）法测定CA125（A法）间苯二酚-盐酸法测定SA （B法）界值的判断方法采用正态分布法，以95上限为界，CA125 正常上限为65Ku/L，SA为700mg/L。5主要结果 5.1 病例组的CAl25、SA均高于三个对照组。5.2 诊断试验真实性结果，见表5-14。5.3 绘制ROC曲线，图略。界值（Ku/L）A法界值（mg/L）B法灵敏度特异度灵敏度特异度 3594%65.8%50070%75.6%6592%82.9%70066%88.9%10078%88.6%80052%91.0
28、%20064%94.9%90040%96.5%40040%98.2%100032%99.1%表5-14 5个不同界值CAl25和SA值的灵敏度与特异度单独A法单独B法联合试验并联串联灵敏度(%)92.066.094.064.0特异度(%)82.988.973.597.4假阳性率（%）17.111.126.5 2.6阳性似然比 5.38 6.95 3.5524.6阳性预测值（%）69.772.360.291.6准确度（%）85.682.679.688.02表5-15 单独和联合试验的指标结果6结论 作者认为CAl25具有早期诊断价值，联合试验可提高诊断效率。二、诊断试验的评价1.与金标准的盲法比
29、较 该文使用病理切片的结果作为金标准，但观察比较结果未能使用盲法。2.病例的代表性 作者注意选择了不同类型的病例，说明了病例的来源，也选择了容易混淆的其他肿瘤病人作为对照组，但最好不使用健康人作为对照组，因为选择健康人作为对照组不便于评价诊断试验鉴别疾病的能力。此外，健康人也不宜随意进行病理切片检查。二、诊断试验的评价3.样本大小 作者所选择的病例数达50例，数量基本适宜，但未说明科学估算的方法，而且其他恶性肿瘤对照组的数量太少，只有9例。4.诊断界值的确定 本文的诊断指标是计量的客观指标，采用正态分布法确定界值，并以ROC曲线定出界值，同时还报告了假阳性结果，因此结果是比较可靠的。二、诊断试
30、验的评价5.诊断试验的真实性 作者分别报道了单独试验和联合试验的灵敏度与特异度，两种方法的特异度均较好，但并联试验和单独试验的阳性预测值较低，作者未能结合临床实际进行综合分析评价。6.诊断试验的重复性与可靠性 本文结果表明两种诊断试验的准确度较好，但作者未陈述试验的重复情况。二、诊断试验的评价7诊断试验的具体步骤 作者比较详细地描述了诊断试验的研究方法及其具体实施步骤，交代了试验所需要的条件和质量控制，有助于其他人进行重复试验。8诊断试验的实用性 作者对单独试验和联合试验的结果进行比较分析，认为CAl25具有临床早期诊断价值，而SA在不同病期的值相差不大，作者建议两个联合检测意义较大，两种方法比较方便，对病人无创伤，具有一定的实用价值。二、诊断试验的评价 结论：从以上评价来看，本文满足大多数评价标准，但由于存在未使用肓法和未进行重复试验等缺陷，在权衡其临床应用价值时要注意质量控制和试验的重复性。
