1、德纳CKD合并PAD诊治中的作用 德纳在CKD合并PAD患者中的应用COX花生四烯酸前列腺素(PGs)结构为一个五环和两条侧链构成的20碳不饱和脂肪酸前列腺素（PG）是什么？前列腺素（prostaglandin，PG）是存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的、具有多种生理作用的活性物质。前列腺素分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等类型。不同类型的前列腺素具有不同的功能内源性前列腺素（Prostaglandin，PGs）ABCDEFGHI前列环素（PGI2）是什么？Vane氏PGI2的生理作用是很强大的，其抑制血小板聚集的作用是PGE1的30倍！PGI2的衍生物-德纳u 前列环素PGI2
2、 产生于血管、支气管、肾脏和肺脏等u 在病理状态下，PGI2 产生减少 u PGI2 化学不稳定性u PGI2 血浆半衰期（t1/2）非常短（1-2分钟），不可能口服用药u前列环素引起严重的副作用：低血压、面部潮红、头痛等，这些 与其强力扩血管作用有关。uPGI2衍生物德纳解决了上述问题：-化学稳定性好；-有效的抗血小板作用；-低血压反应较弱。德纳世界第一个PGI2衍生物口服制剂 1976：Vane发现前列环素(PGI2)1979：发现一种结构稳定的PGI21982：Vane等人获得了诺贝尔 医学和生理学奖 1983：发现贝前列素钠德纳 1992：德纳国外上市前列环素德纳约翰罗伯特范恩 的贡献
3、 约翰罗伯特范恩 Sir John Robert Vane FRS（1927-2004）英国医学家。1973年任伯罗斯韦尔科姆基金会研究实验室主任。发现前列腺素及其相关的生物活性物质，1982年获得诺贝尔生理学医学奖。德纳在CKD合并PAD患者中的应用周围动脉疾病（PAD）PAD（周围动脉疾病）：除冠状动脉疾病以外的动脉及其分支动脉狭窄或闭塞的不同疾病组。危险因素：60岁以上，男性，吸烟、缺血性心脏病史，脑血管障碍史，压力，肥胖症，生活方式疾病（糖尿病，高血压，高脂血症等）内皮功能紊乱是CKD与动脉粥样硬化共同的发病机制共同的危险因素：年龄、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、血脂异常、同型半胱氨酸血
4、症等激活肾素-血管紧张素系统、激活交感神经系统增加了胰岛素抵抗共同的发病机制氧化应激/慢性炎症内皮功能紊乱多糖蛋白质复合物减少、eNOS解偶联肾蛋白尿血管动脉粥样硬化CKD的进展增加心血管疾病风险Clin Exp Nephrol(2012)16:518521慢性肾脏病患者具有更高的PAD发生风险 ARIC 研究 4.74.98.6Partially modified from J Am Soc Nephrol,18:629-636,2007 0123456789PAD发病率每1,000 人-年(%)平均随访时间为13.1 年（1）肾功能正常组（2）轻度肾功能降低组（3）慢性肾病组研究对象：在1
5、987-1989年间就诊患者14280例（无PAD病史*）研究方法：患者按eGFR水平分为如下3组，每隔3年分析其PAD的发病率直至2002年。1.肾功能正常组(eGFR90 mL/min/1.73m,n=6,825)2.轻度肾功能降低组(eGFR 6089 mL/min/1.73m,n=7,079)3.慢性肾病组(eGFR 15 to 59 mL/min/1.73m,n=376)*无PAD病史：ABI 0.9或无间歇性跛行症状eGFR 水平越低，PAD发病率越高Selvin E.et al.Eur Heart J,30:1918-25,2009 2009 Oxford Univ Press受
6、试者1999 2002 年间参加健康体检的3,089 名年龄40 岁的受试者.方法根据eGFR的水平计算PAD的发病率eGFR采用MDRD公式、血清胱抑素C单变量分析和血清胱抑素C多变量分析计算得出。eGFR(mL/min/1.73m2)eGFR(MDRD 公式)eGFR(血清胱抑素C,单变量分析)eGFR(血清胱抑素C,多变量分析)0.60.40.20153045607590105120135PAD的发生率周围动脉疾病（PAD）患者的生命预后差TASC Working Group:J Vasc Surg.,45(Supple S):S1-S67,2007100追踪时间（年）806020040
7、010515重症下肢虚血間歇性跛行対照生存率间歇性跛行患者的生活预后差于对照组（非跛行患者）。()【方法】年龄符合的对照组（非间歇性跛行者）与跛行者存活率进行比较得出结论CKD合并下肢截肢患者的生命预后差Aulivola B et al.:Arch Surg.139(4),395-399,2004下肢截肢患者中，肾衰竭晚期患者相比于肾功能正常的患者预后不良。肾功能正常患者肾衰竭末期生存率（）观察时间（日）1年5年对象：下肢截肢患者788例(959肢)。方法：研究患者下肢截肢后生存率，心血管疾病的患病率，感染并发概率等。肌酐值2 mg/dL并发PAD的CKD患者具有更高的心血管病病死率Luo Y
8、.et al.Vasc Med,15:107-112,2010All-cause mortalityCVD mortality(%)CKD and PAD(n=287)PAD alone(n=651)CKD alone(n=398)No CKD or PAD(n=2,274)403503025201510538.523.519.012.518.512.010.55.6P0.001(chi-squared test)病死率方法3,610 名中国受试者，年龄35 岁，随访时间为3年，受试者分为CKD/PAD组、PAD组、CKD组和无PAD/CKD的健康者组，以此研究PAD、CKD和心血管病死亡之间
9、的关系。透析患者中PAD的发生率高受试者3,550 名维持性血透患者中的具有PAD并发症的511名血透患者。方法此研究为2006年在日本的44家肾病管理协会的医疗机构中具有PAD并发症的患者，这些患者可同时并发糖尿病、心梗病史、PCI术后、脑梗病史。Kinoshita C.et al,Journal of Japanese Society for Dialysis Therapy,43(2):177-182,2010维持性血透患者PAD的发生率为14.4%.PAD无PADPAD14.4%(511/3,550 pts.)并发PAD的血透患者特点 德纳在CKD合并PAD患者中的应用德纳改善PAD症
10、状各类相关风险因子的风险比Odds比1234男性（相对女性）年龄(单位：10年)糖尿病吸烟高血圧血脂异常症高同型半胱氨酸血症人种（亚裔/西班牙裔/黑人对于白人）C-反应蛋白肾功能衰竭TASC Working Group:J Vasc Surg.,45(Supple S):S1-S67,2007对象：伴有间歇性跛行的ASO患者549例(治疗前跛行出现距離：50300m)方法：给予安慰剂4周，跛行出现距離变化率小于25%的受试患者分为两组分别给予贝前列素120g/日(分3次)以及安慰剂，给药6个月(双盲对照实验)。安全性：副作用情况贝前列素组出现35例(16.7%)，安慰剂组5例(7.0%)，主要
11、症状是头痛贝前列素组13例(6.2%)，安慰剂组4例(1.9%)。Livre M.et.al.,Circulation,2000;102:426(DOR-02067)跛行出現距离：足部出现疼痛的距离；最大步行距离：再也走不动时的距离安慰剂组（n=213）贝前列素组120g/日（n=209）安慰剂(549例)06个月-1个月1.5个月 3个月 4.5个月（）01.534.56(月）贝前列素给药组安慰剂组100800204060*0.05,*0.01,*0.001(vs 安慰剂组)Wilcoxons test（）01.534.56 (月)贝前列素给药组安慰剂组100800204060最大步行距离变
12、化率跛行出现距离变化率贝前列素组 120g日(n=209)安慰剂组(n=213)德纳改善PAD症状之：间歇性跛行 meanSD*p0.001（Wilcoxon signed-ranks test；与给药前对照）120g群(n=41)新井 正，Pharma Medica，27(5)：97-108，2009对象：2001 年11月2007年6 月确诊下肢缺血并通过触诊诊断为ASO的患者188例方法：贝前列素钠(60120g/日)给药1年，下肢缺血症状（VAS：冷感，歩行中小腿僵硬疼痛）动脉硬化指标（CAVI，IMT）用VAS010评价安全性：主要不良事件是与血管舒张相关的轻度头痛。没有观察到导致停
13、止治疗的副作用。随时间推移德纳对慢性动脉闭塞症患者的自觉症状（冷感、小腿僵硬疼痛）的改善作用冷感8.57.25.72.70246810给药前 3个月后6个月后12个月后*024687.96.65.22.9给药前3月後 6个月后 12个月后*小腿僵硬疼痛10(cm)(cm)德纳改善PAD症状之：疼痛，冷感*:Fisher exact test、*:Wilcoxon rank-sum test(Mann-Whitney)Surajit Awsakulsutthi et al.Ann Vasc Dis Vol.7,No.1;2014;pp 4045研究对象：伴发难治性足溃疡的糖尿病患者49例研究方法
14、：贝前列素钠组（n=24）首周40g,T.I.D，视耐受情况维持或减量Vs 安慰剂组（n=25）研究结果：治疗6周后，与安慰剂组相比，贝前列素钠组足部溃疡面积显著改善。治疗期间，贝前列素钠组24例患者中，9例（37.5%）采用40g,T.I.D剂量。德纳改善PAD症状之：溃疡杵渊笃:医学和药学,30（3）:704-705,1993結 果：治疗6周后，与安慰剂组相比，贝前列素钠组足部溃疡面积显著改善。治疗期间，贝 前列素钠组24例患者中，9例（37.5%）采用40g,T.I.D剂量。德纳改善PAD症状之：溃疡心脑血管事件：心血管原因引起的死亡，心肌梗塞，不稳定心绞痛，冠脉血行再建，脑血管障碍；下
15、肢症状恶化：下肢缺血恶化，下肢动脉血行再建，下肢截肢。德纳40g，一日三次；安慰剂一日三次，随访6个月。p=0.012024681012发生率(%)下降39%德纳(n=594)安慰剂(n=590)心脑血管事件3.4%下肢症状恶化3.0%下肢症状恶化5.1%心脑血管事件5.4%两项安慰剂随机对照试验荟萃分析Hidedi Origasa,重松宏.日本药物流行病学杂志.2004;9(2):45-51.德纳显著降低PAD患者心脑血管及下肢症状恶化事件德纳对并发PAD的透析患者血管内皮的保护作用Kuriyama T.et al.Japanese College of Angiology,37(8):45
16、5-459,1997研究表明，贝前列素钠对并发PAD的透析患者的血管内皮有保护作用。ET-1(pg/mL)246810贝前列素钠 给药前给药后*p0.05配对t检验腹膜透析患者(n=10)血透患者(n=3)受试者:用法 结果:13名并发PAD的维持性血透患者（其中10名为持续不卧床腹膜透析患者，3名为血透患者）。贝前列素钠 120 g/天（分3次），连用2-4周。服用贝前列素钠可以降低血浆中内皮素（ET-1）的浓度。内皮素为血管内皮细胞受损的标志物。由服药前的平均数7.0 2.5(pg/mL)降低到5.6 2.6(pg/mL)贝前列素钠在肾脏疾病中的药理作用免疫性肾病非免疫性肾病各种损害因素高
17、血压肾小球损伤肾脏血流减少内皮细胞凋亡巨噬细胞激活血管收缩肾脏血栓形成肾小管缺血间质纤维化恶化贝前列素钠的药理学效应保护内皮细胞抑制炎症性细胞因子生产血管舒张抗血小板聚集终末期肾脏病普遍的最终通道贝前列素钠通过改善肾小管局部缺血，防止慢性肾功能衰竭形成 PGI2 酶敲除鼠的肾脏形态学改变正常老鼠PGI2 酶缺乏的老鼠(PAM stain,1 m thick)Yokoyama C,et al.：Circulation 106（18）:2397-403,2002肾髓质和肾皮质之间的三角区域呈现坏死病变PGI2 酶敲除鼠主动脉内膜增厚1 mm人类肾脏中前列环素受体（IP受体）分布研究方法：肾肿瘤肾切
18、除手术中获取人类肾脏，制备抗人IP受体合成肽的特异性多克隆抗体，通过免疫组化检测研究IP受体蛋白分布情况。研究结果：肾脏血管、肾小球中同样分布有IP受体，提示PGI2在调节肾小球、肾小管血流动力学中的作用。肾小管中的IP受体分布提示PGI2可能参与肾脏对水、钠代谢。肾切片中的肾小球（放大400倍）：系膜细胞、内皮细胞、脏层上皮细胞肾皮质切片（放大400倍）：远端小管细胞肾髓质切片（放大250倍）：集合管细胞Kidney International,Vol.54(1998),pp.18991908BPS treatment正常肾炎对照组贝前列素钠治疗组051015200246肾炎对照组贝前列素钠
19、治疗组贝前列素钠诱导肾炎后周数Mean SE,n=3肾血流量(mL/min)肾血流量血管铸型*对位氨基嘌呤清除法德纳对抗GBM肾炎大鼠的肾脏保护作用-1Yasufumi Goto,et al.Prostaglandins&other Lipid Mediators 112,16-26（2014）研究方法：通过注射抗大鼠GBM血清诱导大鼠的抗GBM肾炎，将肾炎大鼠进行分组，在诱导肾炎后的第2-7周，贝前列素钠组每日口服给予贝前列素钠0.6mg/kg，肾炎组不进行给药研究结果：贝前列素钠治疗可抑制抗肾小球基底膜（GBM）肾炎大鼠的肾毛细血管网结构退化和肾血流量下降，保护肾功能。合用BPS+替米沙坦
20、，相比于单药治疗更显著地抑制了肾功能的衰退。means SEM.(normal:n=4,others:n=7)#:P 0.05 vs.normal*:P 0.05 vs.vehicle德纳合用ARB明显抗GBM肾炎大鼠肾功能不全血尿素氮02040608010012071421283542(mg/dl)#(IU/day)诱导肾炎后天数0.00.20.40.60.814212835#*尿蛋白排泄率(mg/day)010020030040050014212835#血清肌酐0.00.51.01.52.02.53.01421283542(mg/dl)#*正常大鼠 空白对照 贝前列素钠 Telmisart
21、an Beraprost+telmisartan02040608010012071421283542(mg/dl)#02040608010012071421283542(mg/dl)#尿NAG活性(IU/day)0.00.20.40.60.814212835#*(IU/day)0.00.20.40.60.814212835#*(mg/day)诱导肾炎后天数010020030040050014212835#(mg/day)010020030040050014212835#0.00.51.01.52.02.53.01421283542(mg/dl)#*Telmisartan Beraprost+t
22、elmisartan0.00.51.01.52.02.53.01421283542(mg/dl)#*Telmisartan Beraprost+telmisartanTherapeutic Research vol.29 no.12 2008德纳对糖尿病肾病大鼠肾功能的影响研究方法：40只大鼠随机分为正常对照组、2型糖尿病组和贝前列素钠治疗组。贝前列素钠组每日口服给予贝前列素钠0.6mg/kg，在实验第8周末观察肾脏病理学变化、p38 MAPK信号通路以及炎症情况。研究结果：在调节与导致糖尿病肾病（DN）炎症进展的信号通路中，p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）具有关键作用。贝前列素钠在大鼠体
23、内显著抑制2型糖尿病诱发的肾功能异常或病理性改变所导致的肾脏损伤。International Journal of Endocrinology Volume 2016贝前列素钠对伴有PAD的糖尿病肾病患者的保护作用：一项前瞻、随机、开放标签研究BPS+RAS抑制剂RAS抑制剂26例日本伴有动脉硬化闭塞症的糖尿病肾病患者被随机分为BPS组（n=13）接受RAS抑制剂联合BPS治疗（每天120g）；或者对照组（n=13）只接受RAS抑制剂治疗。患者随访1年。主要终点为BPS对肾功能的影响。BPS与RAS抑制剂的联合疗法可防止糖尿病肾病的进展Shima A,et al.J Nippon Med Sc
24、h 2015;82:84-91.减轻血管紧张素对出球小动脉的收缩，增加肾血流，降低肾内压调节入球小动脉和肾小球的ecNOS 表达，增加NO生成，保护肾血管。抑制PDGF诱导的肾小球膜细胞的增生抑制血栓素A2生成。防止过滤器凝结，同时又不会发生出血或严重低血压症 Nephron 2002;92:788-796.降低尿蛋白减轻肾小球超滤过降低血清肌酐提高肌酐清除率 改善保护肾功能德纳安全性良好1.Melian EB,Goa KL.Drugs.2002;62(1):107-33.2.Nishibet,et al.The Journal of the Japan Medical Association.2007;135:2547-50.德纳德纳处方信息处方信息(1999年日本年日本)：7515例例PAD患者最常见不良反应发生率患者最常见不良反应发生率1 与西洛他唑相比，德纳与西洛他唑相比，德纳具有明显的安全性优势具有明显的安全性优势2小 结慢性肾病患者具有更高的PAD的发生风险德纳不仅改善PAD症状，长期服用可以保护血管，降低患者心血管事件，同时保护肾功能基础研究证实德纳具有明确的肾脏保护作用临床研究显示德纳通过改善肾血流量延缓慢性肾病进展德纳安全性良好
