1、重新审视恩度在实体肿瘤的应用重新审视恩度在实体肿瘤的应用 江苏省肿瘤医院江苏省肿瘤医院 陈嘉陈嘉2019-07-07提提 纲纲u恩度治疗实体瘤应用研究新进展恩度治疗实体瘤应用研究新进展恩度抗血管生成治疗机制回顾恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究u恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索恩度肿瘤“血管正常化”作用的研究恩度持续静脉泵新给药方法的探索恩度治疗实体瘤应用研究新进展恩度治疗实体瘤应用研究新进展恩度抗血管生成治疗机制回顾恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究血管生成理论的重要研究历程血管生成理论的重要研究历程1Fer
2、rara.Nat Rev Cancer 2019;2Folkman.NEJM 1971;3Senger,et al.Science 19834Michael S OReilly Cell,Vol.88,277285,January 24,2019,最初描述血管生成最初描述血管生成by Dr John Hunterby Dr John Hunter17871787一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用可能在肿瘤进展中重要致病作用1 118001800Dvorak.H.FDvorak.H
3、.F及其同事发现了及其同事发现了VPF/VPF/VEGFVEGF3 3 19831983里程碑的发表里程碑的发表:Judah Folkman:Judah Folkman 提出提出肿瘤生长肿瘤生长是血管生成依赖的是血管生成依赖的2 219711971Endostatin（内皮抑素）：（内皮抑素）：一个血管生成和肿瘤生长的一个血管生成和肿瘤生长的内源性抑制因子内源性抑制因子 Michael S OReilly,M.D4 420192019Angiogenesis Angiogenesis Angiogenesis 5Angiogenesis（血管生成）与肿瘤生长和转移（血管生成）与肿瘤生长和转移P
4、oon RT,et al.J Clin Oncol 2019;19:120725新生血管生成（微环境）在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色新生血管生成（微环境）在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色无血管无血管期期(肿瘤无血供，仅靠弥散获肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期，处于静息期)恶性肿瘤恶性肿瘤(血管新生开始)血管侵袭血管侵袭(肿瘤细胞进入血管内)微转移处于微转移处于休眠状态休眠状态(远道种植)明显的转移明显的转移(再次形成新生血管)肿瘤生长肿瘤生长(肿瘤形成血管)拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生
5、侵袭、转移血管生成的开关学说血管生成的开关学说EndostatinAngiostatin VEGFbFGF PDGFAntiProTumorigenesis and the angiogenic switch Gabriele Bergers&Laura E.Benjamin.Nature Reviews Cancer 3,401-410(June 2019)Endostatin血管生成启动血管生成启动EndostatinAngiostatin VEGFbFGF PDGFAntiPro血管生成的开关学说血管生成的开关学说Tumorigenesis and the angiogenic swit
6、ch Gabriele Bergers&Laura E.Benjamin.Nature Reviews Cancer 3,401-410(June 2019)8内皮抑素内皮抑素内皮抑素内皮抑素 最初是从鼠的成血管最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在到的一种在动物体内天然存在的蛋白。的蛋白。内皮抑素内皮抑素 是由细胞外基质成分是由细胞外基质成分胶原胶原 的羧基末端水解而来的羧基末端水解而来，含有，含有184个氨基酸，分子量为个氨基酸，分子量为20 KD。内皮抑素：迄今为止作用最强内皮抑素：迄今为止作用最强的内源性血管生成抑制因子。的内源
7、性血管生成抑制因子。OReilly MS,Folkman J,et al.Cell,2019;88:277-285Endostatin:一种能抑制血管生成和肿瘤生长一种能抑制血管生成和肿瘤生长的内源性抑制剂的内源性抑制剂Endostatin主要作用靶点主要作用靶点-VEGF/VEGFR2抑制内皮细胞抑制内皮细胞VEGFVEGFR2(KDR/Flk-1)信号通路是恩度的主要作用机制信号通路是恩度的主要作用机制Endostar,a novel recombinant human endostatin,exerts antiangiogenic effect via blocking VEGF-in
8、duced tyrosine phosphorylation of KDR/Flk-1 of endothelial cells.Biochem Biophys Res Commun.2019 Sep 14;361(1):79-84.Endostatin blocks vascular endothelial growth factor-mediated signaling via direct interaction with KDR/Flk-1.J Biol Chem.2019 Aug 2;277(31):27872-9.A.恩度抑制兔动脉环微血管的出芽恩度抑制兔动脉环微血管的出芽B.恩度
9、抑制鸡胚微血管的形成恩度抑制鸡胚微血管的形成10恩度抗血管生成作用于微环境恩度抗血管生成作用于微环境抗增殖药物仅作用抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压组织压，乏氧，药物递送，乏氧，药物递送残存的肿瘤细胞残存的肿瘤细胞继续得到血供，继续得到血供，恢复生长恢复生长 肿瘤血管的退化肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养切断肿瘤细胞营养供给供给恩度（恩度（EndostarEndostar）存活血管的正常化存活血管的正常化血浆渗漏血浆渗漏组织间压组织间压乏氧改善、药物递送乏氧改善、药物递送抑制新生和再生抑制新生和再生血管
10、的生长血管的生长持续抑制残存和持续抑制残存和新生肿瘤细胞新生肿瘤细胞恩度联合化疗恩度联合化疗1 1 1 21 2恩度治疗实体瘤应用研究新进展恩度治疗实体瘤应用研究新进展恩度抗血管生成治疗机制回顾恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究12ASCO2019恩度恩度III期临床试验期临床试验Results of Phase III trial of EndostarTM(rh-endostatin,YH-16)in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)patients恩度联合恩度联合NP方案治疗晚期方案治疗晚期NSCLC随机、
11、双盲、对照、多中心随机、双盲、对照、多中心期临床研究期临床研究Sub-category:Non-Small Cell Lung Cancer Category:Lung Cancer Meeting:2019 ASCO Annual Meeting Session Type and Session Title:General Poster Session,Lung Cancer Abstract No:7138 Citation:Journal of Clinical Oncology,2019 ASCO Annual Meeting Proceedings.Vol 23,No.16S,Par
12、t I of II(June 1 Supplement),2019:7138 Author(s):Y.Sun,J.Wang,Y.Liu,X.Song,Y.Zhang,K.Li,Y.Zhu,Q.Zhou,L.You,C.Yao 患者生存率患者生存率(%)时间时间(月月)0361291518 9.9个月个月14.87个月个月恩度组恩度组对照组对照组4.97个月个月1.00.80.60.40.20.0OSIII期临床：恩度联合化疗显著延长期临床：恩度联合化疗显著延长晚期晚期NSCLC患者患者OS王金万，孙燕等，中国肺癌杂志王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2019；8:283-290NP 恩度恩度NPP
13、值值中位生存时间（月）中位生存时间（月）14.879.900.0000（总人群（总人群*）*总人群包括鳞癌和非鳞癌的患者总人群包括鳞癌和非鳞癌的患者ASCO2019-恩度恩度IV期临床试验研究设计期临床试验研究设计开放、大样本、多中心单臂试验开放、大样本、多中心单臂试验晚期晚期NSCLC入组入组2725例例临床分期临床分期a：145例例(5.34%)b：674例例(24.81%)：1898例例(69.86%)均为不能均为不能/不愿手术或放疗患者不愿手术或放疗患者联合用药联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%初复治初复治初治：初治：1621例例(59.6
14、6%)复治：复治：1096例例(40.34%)初复治比例初复治比例1.48：1u 主要终点主要终点:安全性、安全性、OS、TTP u 次要终点：次要终点：RR、CBRResults of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of(NSCLC).JCO,2019,28(15):759815远期疗效远期疗效项目项目PPS95%CIMST（月）（月）17.5716.51,18.981年生存率年生存率 63.68%2年生存率年生存率 39.79%m-TTP（月）（月）7.377.01,7.8617.57
15、月月7.37月月恩度恩度IV期期Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of(NSCLC).JCO,2019,28(15):7598160 0.5 1 1.5 2Hazard ratio95%CIUnivariatehazard ratio*1.2180.8431.0331.1850.8310.5760.8860.8650.7521.063-1.3960.726-0.9800.884-1.2061.021-1.3760.719-0.9610.490-0.6790.731-1.0
16、740.711-1.0520.585-0.965 初复治初复治 复治复治 vs 初治初治 性别性别 女性女性 vs 男性男性年龄（岁）年龄（岁）65 vs 65疾病分期疾病分期 IV vs III病理诊断病理诊断腺癌腺癌 vs 鳞癌鳞癌体力状况体力状况 80 vs 80化疗方案化疗方案 NP vs DP GP vs DP TP vs DP预后影响因素分析（预后影响因素分析（COX回归）回归）highlow恩度恩度IV期期Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of(NSCLC)
17、.JCO,2019,28(15):7598腺癌腺癌(95%CI)鳞癌鳞癌(95%CI)TTP7.577.04，8.267.34恩度恩度IV期试验：鳞癌患者同样受益期试验：鳞癌患者同样受益Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of(NSCLC).JCO,2019,28(15):7598恩度恩度IV期试验：老年患者同样获益期试验：老年患者同样获益项目项目NSurvivalTTPMedian95%CI1 yr（SD）2 yr(SD)Median95%CI65岁岁170718.321
18、6.68,19.9364.58(1.25)39.30(2.09)7.276.88,7.8665岁岁53116.4814.24,18.2960.87(2.26)40.81(2.88)7.766.97,8.42项目Hazard ratio95%CI65岁 VS 65岁1.0330.884,1.206Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of(NSCLC).JCO,2019,28(15):7598*总人群包括鳞癌和非鳞癌的老年患者总人群包括鳞癌和非鳞癌的老年患者（总人群（总人群*）
19、恩度恩度IV期研究结果：期研究结果：2周期后继续用药病周期后继续用药病例比停药者生存期更长例比停药者生存期更长17.4月月21.6月月P0.05）。影像学手段证实：恩度联合治疗显著减少了实体肿瘤内的血流量，显著抑制细胞代谢功能P=0.021王岭王岭,陈江浩等陈江浩等.第四军医大学西京医院第四军医大学西京医院.J Clin Oncol 29:2019(suppl;abstr 1132)恩度治疗恶性浆膜腔积液研究进展恩度治疗恶性浆膜腔积液研究进展*Supported by a grant of Key Medical Issue of Nanjing Military Region(No.2019
20、-01;2019-06).Chinese-German Journal of Clinical Oncology,2019,8:435441恩度腔内灌注给药能较好控制恶性胸腹腔积液，减轻临床症状。恩度单药腔内给药其有效率达到40%60%；联合化疗药物有效率可达到80%恩度联合化疗治疗恶性胸、腹腔积液具有一定的理论基础和临床可行性，安全有效，提供了一种新的思路。20192019Case No.500腔内应用恩度和腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的多中心、随机、对照临床研究的多中心、随机、对照临床研究NCT01327235负责人医 院负责人医 院梁梁 军军 青岛大学
21、附属医院肿瘤中心青岛大学附属医院肿瘤中心刘天舒刘天舒复旦大学中山医院分部肿瘤内科复旦大学中山医院分部肿瘤内科 李进李进复旦肿瘤医院复旦肿瘤医院潘宏铭潘宏铭 浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤科浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤科 徐建明徐建明 解放军第解放军第307307医院消化肿瘤科医院消化肿瘤科 罗荣城罗荣城 南方医科大学南方医院肿瘤中心南方医科大学南方医院肿瘤中心 刘基巍刘基巍 大连医科大学附属医院肿瘤科大连医科大学附属医院肿瘤科 吴吴 穷穷 蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科 程程 颖颖 吉林省肿瘤医院内科吉林省肿瘤医院内科 欧阳学农欧阳学农 南京军区福州总医院肿瘤科南京军区
22、福州总医院肿瘤科 谭清和谭清和南通市肿瘤医院内科南通市肿瘤医院内科 梁后杰梁后杰第三军医大学西南医院肿瘤中心第三军医大学西南医院肿瘤中心 王宁菊王宁菊 宁夏医学院附属医院肿瘤科宁夏医学院附属医院肿瘤科 刘文超刘文超第四军医大学附属西京医院肿瘤中心第四军医大学附属西京医院肿瘤中心 陈振东陈振东 安徽医科大学第二附属医院安徽医科大学第二附属医院 张贺龙张贺龙第四军医大学唐都医院肿瘤科第四军医大学唐都医院肿瘤科 顾康生顾康生安徽医科大学第一附属医院安徽医科大学第一附属医院 王宝成王宝成 济南军区总医院肿瘤科济南军区总医院肿瘤科 陶陶 敏敏苏州大学附属第一医院肿瘤科苏州大学附属第一医院肿瘤科 王理伟王
23、理伟 上海第一人民医院肿瘤科上海第一人民医院肿瘤科 白玉贤白玉贤 黑龙江省肿瘤医院内二科黑龙江省肿瘤医院内二科 胡晓桦胡晓桦 广西医科大学肿瘤医院内科广西医科大学肿瘤医院内科中国人民解放军第八一医院中国人民解放军第八一医院 秦叔逵秦叔逵ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01327235已经启动正在入组中ASCO2019恩度恶性黑色素瘤临床试验恩度恶性黑色素瘤临床试验J Clin Oncol 30,2019(suppl;abstr 8554)Randomized,double-blind,and multicenter phase II Randomized,do
24、uble-blind,and multicenter phase II trial of rh-endostatin plus dacarbazine versus trial of rh-endostatin plus dacarbazine versus dacarbazine alone as first-line therapy for the dacarbazine alone as first-line therapy for the patients with advanced melanoma.patients with advanced melanoma.(NCT008134
25、49)北京肿瘤医院 (郭军)安徽医科大学第一附属医院、苏州大学第一附属医院、云南肿瘤医院中山大学肿瘤医院、天津肿瘤医院、解放军八一医院Endostar:Clinicaltrials-OtherPIConditionNCT NumberPhaseStudyJun GuoAdvanced Melanoma;Untreated PatientsNCT00813449Phase IISafety Study of Combined Chemotherapy and Endostar to Untreated Patients With Advanced MelanomaFeng Shen,M.D.He
26、patocellular Carcinoma;Portal Vein Tumor ThrombusNCT00849264Phase IIComprehensive Treatment for Different Types of Tumor Thrombi in the Portal Vein for Hepatocellular Carcinoma PatientsHuaqing Wang(王华庆)T Cell LymphomaNCT01430013Phase IITrial of Endostar Combined With CHOPT for T Cell LymphomaHaiyi G
27、uo（郭海宜）T Cell LymphomaNCT00974324Phase IIEndostar Combined With CHOP Regimen as First Line Chemotherapy for Peripheral T Cell Lymphoma Jin Li,PhD,M.D Gastric CancerNCT00595972Phase IIEpirubicin Cisplatin and Fluorouracil(FU)Combined With Endostar in Patients With Advanced or Metastatic Gastric Cance
28、r lin shen,MD Gastric CancerNCT00842491(ENDOCX)Phase IIStudy of Endostar With Cisplatin and Capecitabine as 1st Line Treatment in the Advanced Gastric CancerJin Li,MDColorectal NeoplasmNCT01310478Phase IRecombinant Human Endostatin in Combination With mFOLFOX6 in Patients With Metastatic Colorectal
29、CancerLin Yang,MDColorectal CancerNCT01529164Phase IIEfficacy and Safety Study of Recombinant Endostatin Combined With Chemotherapy to Treat Advanced Colorectal CancerYang LingColorectal NeoplasmsNCT01430013Phase IIFOLFOX4 Combined With Endostar in Patients With Advanced Colorectal CancerWeiguo CaoA
30、dvanced Colorectal CancerNCT00853684Phase IIOxaliplatin,Capecitabine and Endostar as First Line Treatment for Patients With Advanced Colorectal Cancer恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究小结恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究小结p恩度的抗肿瘤血管生成作用确切，与传统治疗手段联合有协同作用，研究结果表明：晚期恶性黑色素瘤治疗上取得了丰硕成果，摸索出一条行之有晚期恶性黑色素瘤治疗上取得了丰硕成果，摸索出一条行之有效的治疗手段。效的治疗手段。恩度恩度+DE新辅助
31、化疗使乳腺癌患者实现更高的客观缓解率，减新辅助化疗使乳腺癌患者实现更高的客观缓解率，减少实体肿瘤内血流量，未增加毒性反应。少实体肿瘤内血流量，未增加毒性反应。化疗联合恩度治疗骨肉瘤具有协同作用，效果优于任一单药恩化疗联合恩度治疗骨肉瘤具有协同作用，效果优于任一单药恩度可显著抑制恶性浆膜腔积液生成，并长时间有效控制。度可显著抑制恶性浆膜腔积液生成，并长时间有效控制。食管癌、胃肠道肿瘤、肝癌、妇科肿瘤等多种实体瘤，联合应食管癌、胃肠道肿瘤、肝癌、妇科肿瘤等多种实体瘤，联合应用恩度治疗，也收到了初步疗效，值得进一步应用研究。用恩度治疗，也收到了初步疗效，值得进一步应用研究。提提 纲纲u恩度治疗实体瘤
32、应用研究新进展恩度治疗实体瘤应用研究新进展恩度抗血管生成治疗机制回顾恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究u恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索恩度肿瘤恩度肿瘤“血管正常化血管正常化”作用的研究作用的研究恩度持续静脉泵新给药方法的探索恩度持续静脉泵新给药方法的探索血管正常化血管正常化NormalizationJain RK.Science.2019,307:58-62.q 最早由最早由Jain 提出抗血管生提出抗血管生成具有改建肿瘤紊乱的血管成具有改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正网，
33、使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压的作用。高局部氧分压的作用。q 恩度抗血管生成，能导致肿恩度抗血管生成，能导致肿瘤血管的正常化吗？瘤血管的正常化吗？12Normalization：抗血管生成治疗早起可能出现的作用抗血管生成治疗早起可能出现的作用Jain RK，et a1Nat Clin Pract Oncol.2019,3(1):24-40Tong RT,et al.Cancer Res,2019,64:3731-3736.Jain RK.Science.2019,307:58-62.恩度的血管正常
34、化作用恩度的血管正常化作用动物试验证据动物试验证据中山大学肿瘤中心陈明教授中山大学肿瘤中心陈明教授.PLoS ONE 7(4):e34646.南京军区总院南京军区总院 陈龙邦教授陈龙邦教授.J Cancer Res Clin Oncol.2019 Aug;136(8):1201-11.四川大学华西医院四川大学华西医院 卢铀教授卢铀教授.Cancer Sci.2009 Aug;100(8):1510-9.Epub 2009 May 21.近年来，国内多个研究中心做了一系列的研究，也证实恩近年来，国内多个研究中心做了一系列的研究，也证实恩度具有血管正常化的作用。这一现象出现在恩度使用后一度具有血管
35、正常化的作用。这一现象出现在恩度使用后一周左右的时间窗里，基本表现为：周左右的时间窗里，基本表现为：血管直径趋于一致 肿瘤血管基底膜增厚 血管周细胞覆盖率增加 乏氧细胞比例降低恩度的血管正常化作用恩度的血管正常化作用-临床证据临床证据99mTc HL91/SPECT乏氧显像和乏氧显像和CT灌注成像灌注成像,第第1天：高通透性，严重乏氧天：高通透性，严重乏氧基金项目基金项目t江苏省自然科学基金面江苏省自然科学基金面f：项目：项目(bk2009167)Chine J Geriatr.2019;30(9):737-741.Clinical study on the recombinant human
36、 endostatin regarding impproving the blood perfusion and hypoxia of nsclc.Clinl transl oncol（2019）14恩度的血管正常化作用恩度的血管正常化作用-临床证据临床证据第第5天：肿瘤血管通透性明显降低乏氧明显改善天：肿瘤血管通透性明显降低乏氧明显改善基金项目基金项目t江苏省自然科学基金面江苏省自然科学基金面f：项目：项目(bk2009167)Chine J Geriatr.2019;30(9):737-741.Clinical study on the recombinant human endostat
37、in regarding impproving the blood perfusion and hypoxia of nsclc.Clinl transl oncol（2019）14恩度的血管正常化作用恩度的血管正常化作用-临床证据临床证据第第10天：通透性有增加趋势，乏氧加重天：通透性有增加趋势，乏氧加重基金项目基金项目t江苏省自然科学基金面江苏省自然科学基金面f：项目：项目(bk2009167)Chine J Geriatr.2019;30(9):737-741.Clinical study on the recombinant human endostatin regarding imp
38、proving the blood perfusion and hypoxia of nsclc.Clinl transl oncol（2019）14 临床研究表明，恩度能在体内诱导肺癌在一段时间内出现血管系统正常化，从而改善肿瘤乏氧。并呈现出一个给药一周左右内出现“正常化窗口”。和动物实验吻合！Clinical study on the recombinant human endostatin regarding impproving the blood perfusion and hypoxia of nsclc.Clinl transl oncol（2019）14恩度的血管正常化作用恩度
39、的血管正常化作用基于血管正常化作用基于血管正常化作用-恩度临床应用的优化恩度临床应用的优化Int J Radiat Oncol Biol Phys.2019 恩度改善乏氧联合放疗治疗非小细胞肺癌恩度改善乏氧联合放疗治疗非小细胞肺癌恩度改善乏氧联合放疗提高恩度改善乏氧联合放疗提高NSCLC局控率局控率联合组联合组单放组单放组RR(%)80441y local control rates(%)78.98.468.17.82y local control rates(%)63.67.243.45.7OS(M)21.10.9716.50.95Int J Radiat Oncol Biol Phys.2
40、019 N=25N=25恩度肿瘤恩度肿瘤“血管正常化血管正常化”作用的研究小结作用的研究小结n从动物到临床，均佐证了恩度能诱导肿瘤出现血管系统从动物到临床，均佐证了恩度能诱导肿瘤出现血管系统的正常化，改善肿瘤乏氧，并呈现出一个给药一周左右的正常化，改善肿瘤乏氧，并呈现出一个给药一周左右内的内的“正常化窗口正常化窗口”。n另外恩度还能增敏肿瘤血管内皮细胞，所以恩度联合放另外恩度还能增敏肿瘤血管内皮细胞，所以恩度联合放疗或许能产生疗或许能产生1+12的疗效。的疗效。n研究显示：周剂量恩度改善乏氧联合放疗治疗研究显示：周剂量恩度改善乏氧联合放疗治疗NSCLC，具有良好的近期疗效和局部控制率，无明显不
41、良反应。具有良好的近期疗效和局部控制率，无明显不良反应。n所以如何利用恩度改善肿瘤微环境，优化抗肿瘤血管时所以如何利用恩度改善肿瘤微环境，优化抗肿瘤血管时间窗，促使疗效最大化是下一步研究的重点。间窗，促使疗效最大化是下一步研究的重点。恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索恩度肿瘤恩度肿瘤“血管正常化血管正常化”作用的研究作用的研究恩度持续静脉泵新给药方法的探索恩度持续静脉泵新给药方法的探索 恩度给药方法改进的探讨恩度给药方法改进的探讨n恩度目前在临床应用的给药方法是每天滴注恩度目前在临床应用的给药方法是每天滴注3-4小时连续小时连续14天，休息天，休息7天的方式，由于恩度的天
42、的方式，由于恩度的半衰期只有半衰期只有10小时左小时左右右，所以这样会造成体内血药浓度波动过大，无法维持稳，所以这样会造成体内血药浓度波动过大，无法维持稳态的浓度。态的浓度。n如果采用持续静脉泵入的给药方法，或许可以通过维持稳如果采用持续静脉泵入的给药方法，或许可以通过维持稳态的血药浓度，避免每日单次给药造成的血药浓度波动过态的血药浓度，避免每日单次给药造成的血药浓度波动过大，从而持续抑制肿瘤血管生成，同时并不增加药物的毒大，从而持续抑制肿瘤血管生成，同时并不增加药物的毒性性,进一步提高恩度的疗效和患者的依从性，将给患者带来进一步提高恩度的疗效和患者的依从性，将给患者带来更大的获益。更大的获益
43、。n这种设想是否可行呢？这种设想是否可行呢？一、一、恩度成品不同储存条件稳定性试验恩度成品不同储存条件稳定性试验 先声麦得津质量技术中心实验室先声麦得津质量技术中心实验室二、二、恩度注射剂初步稳定性考察恩度注射剂初步稳定性考察 中国药科大学药物代谢动力学重点实验室中国药科大学药物代谢动力学重点实验室三、三、恩度不同浓度在室温下的稳定性考察恩度不同浓度在室温下的稳定性考察 北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研究室北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研究室四、四、恩度稳定性研究报告恩度稳定性研究报告 北大药学院药剂学研究室北大药学院药剂学研究室恩度模拟持续给药的稳定性恩度模拟持续给药的稳定性l四个不同实验室
44、得出一致的四个不同实验室得出一致的结果：恩度具备结果：恩度具备7-107-10天泵内天泵内持续给药的稳定性，持续给药的稳定性，这为持这为持续静脉滴注给药提供了可能。续静脉滴注给药提供了可能。l恩度采用输液泵为患者进行恩度采用输液泵为患者进行持续化疗，可以获得预期的持续化疗，可以获得预期的血药浓度和稳定药物效应，血药浓度和稳定药物效应，充分发挥药理学作用，达到充分发挥药理学作用，达到最佳疗效，同时输液泵轻便最佳疗效，同时输液泵轻便易于携带。易于携带。恩度持续静脉泵与静脉滴注药代曲线比较恩度持续静脉泵与静脉滴注药代曲线比较#持续静脉滴注恩度联和培美曲塞持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期卡铂
45、治疗晚期NSCLC期临床研究（期临床研究（NCT01531790）*杨林杨林,王金万王金万,汤仲明汤仲明.重组人血管内皮抑素重组人血管内皮抑素I期临床研究期临床研究.J.中国新药杂志中国新药杂志,2019,13(6):548-553恩度持续静脉恩度持续静脉泵泵#恩度静脉恩度静脉滴注滴注*Mean(ng/ml)Time(hr)5天静脉泵AUC/(第7天静滴AUC*5)=124.4%恩度微量输液泵持续恩度微量输液泵持续输注治疗恶性肿瘤临床疗效观察输注治疗恶性肿瘤临床疗效观察Vol.15,pp.3942,2019 Journal of Clinical Medicine in actice .39.
46、微量输液泵微量输液泵持续输注恩持续输注恩度临床有效度临床有效率高于常规率高于常规给药方案给药方案,值得临床推值得临床推广应用和深广应用和深入观察。入观察。60例肺癌例肺癌脑转移的脑转移的初治患者初治患者联合组恩度7.5mg/m2/d静脉泵持续滴注（全程）+全脑放疗随机随机1:1单放组全脑放疗：全脑采用常规放疗技术，6MV-X线左右对穿等中心照射，3Gy/次，5次/周，共10次。单发病灶局部推量采用精确放疗。主要终点为ORR（CR+PR），次要终点为u恩度持续静脉泵给药安全性u原发灶VEGF的表达与疗效的关系u血清VEGF的表达水平与疗效的关系u脑水肿减轻情况微量输液泵持续滴注恩度联合放疗治疗肺
47、癌脑转微量输液泵持续滴注恩度联合放疗治疗肺癌脑转移的临床研究移的临床研究(NCT01410370)NCT 01410370(Clinical Trials.gov)Transl Lung Cancer Res 2019;1:84-88.微量输液泵持续滴注恩度联合放疗治疗肺癌脑转微量输液泵持续滴注恩度联合放疗治疗肺癌脑转移的临床研究移的临床研究(NCT01410370)组 别NCR(%)PR(%)SD(%)PD(%)RR(%)单放组90(0)4（44.4）4(44.4)1(11.1)4(44.4)联合组94（44.4)5(55.5)0(0)0(0)9(100)*P0.05n联合组与单放组近期疗效
48、比较：近期疗效显著，无明显毒副反应。n两组治疗前后水肿指数比较：联合组显著减轻脑水肿NCT 01410370(Clinical Trials.gov)Transl Lung Cancer Res 2019;1:84-88.a VS b P=0.08c VS d P0.01单放组脑水肿没有显著减轻单放组脑水肿没有显著减轻恩度持续静脉泵新给药方法的探索小结恩度持续静脉泵新给药方法的探索小结n基于基础研究、稳定性实验及基于基础研究、稳定性实验及I期临床数据，持续静脉泵期临床数据，持续静脉泵入恩度的给药方法，可以维持稳态的血药浓度，从而避入恩度的给药方法，可以维持稳态的血药浓度，从而避免每日单次给药造
49、成的血药浓度波动过大，能持续抑制免每日单次给药造成的血药浓度波动过大，能持续抑制肿瘤血管生成。肿瘤血管生成。n已有研究结果显示：微量输液泵持续输注恩度临床有效已有研究结果显示：微量输液泵持续输注恩度临床有效率高于常规给药方案。同时持续泵入法能减轻恩度的心率高于常规给药方案。同时持续泵入法能减轻恩度的心脏毒性反应。在脑转移瘤的研究中不但近期疗效显著，脏毒性反应。在脑转移瘤的研究中不但近期疗效显著，还能有效解决脑水肿问题。还能有效解决脑水肿问题。n正因为上述种种优势，恩度静脉泵给药方法已经被临床正因为上述种种优势，恩度静脉泵给药方法已经被临床广为接受和采用。恩度此种新的给药方法值得临床推广广为接受
50、和采用。恩度此种新的给药方法值得临床推广和使用。和使用。总结和展望总结和展望恩度抗肿瘤血管靶向治疗关键针对肿瘤微环境中的新生血管生成，已恩度抗肿瘤血管靶向治疗关键针对肿瘤微环境中的新生血管生成，已经成为抗肿瘤治疗不可或缺的部分。经成为抗肿瘤治疗不可或缺的部分。恩度联合传统治疗已在多个实体肿瘤（肺癌、恶黑、乳腺癌、消化道恩度联合传统治疗已在多个实体肿瘤（肺癌、恶黑、乳腺癌、消化道肿瘤、恶性浆膜腔积液等）中证实具有显著的临床获益，能突破传统肿瘤、恶性浆膜腔积液等）中证实具有显著的临床获益，能突破传统化疗瓶颈，延长患者生存。化疗瓶颈，延长患者生存。对恩度肿瘤对恩度肿瘤“血管正常化血管正常化”作用的深
