1、欧洲心脏病学会肺动脉高压指南解读肺动脉高压诊治规范中国医学科学院中国医学科学院 协和医科大学协和医科大学 阜外心血管病医院阜外心血管病医院肺血管病诊治中心肺血管病诊治中心柳志红柳志红肺动脉高压概念肺动脉高压概念n肺动脉高压是指以肺血管阻力进行性增高，并导致右肺动脉高压是指以肺血管阻力进行性增高，并导致右心室衰竭及死亡为特征的一组疾病。主要包括特发性心室衰竭及死亡为特征的一组疾病。主要包括特发性肺动脉高压肺动脉高压，和其它疾病相关性肺动脉高压，如结缔和其它疾病相关性肺动脉高压，如结缔组织疾病组织疾病、先天性体肺循环分流、门静脉高压、人先天性体肺循环分流、门静脉高压、人类获得性免疫缺陷病毒感染等。
2、类获得性免疫缺陷病毒感染等。n肺动脉高压的判定标准：静息肺动脉高压的判定标准：静息mPAP25mmHg,mPAP25mmHg,或运动时或运动时mPAP30mmHg,mPAP30mmHg,并且并且PCWP15mmHg,PVR3 mmHg/L/minPCWP15mmHg,PVR3 mmHg/L/min（WoodWood单位）。单位）。n各型肺动脉高压有着相同的肺微循环阻塞性病理学改各型肺动脉高压有着相同的肺微循环阻塞性病理学改变，提示它们有相似的病理生理学发展过程。变，提示它们有相似的病理生理学发展过程。在前列在前列环素等药物应用前，环素等药物应用前，IPAHIPAH患者预后极差，从被诊断至患者预
3、后极差，从被诊断至死亡的存活时间中位数仅死亡的存活时间中位数仅2.82.8年，近年随着基础、临床年，近年随着基础、临床研究的进步，已有所改观。研究的进步，已有所改观。肺动脉高压概念提出及重要会议肺动脉高压概念提出及重要会议n19511951年年DresdaleDresdale等首先提出了原发性肺动脉高压和继等首先提出了原发性肺动脉高压和继发性肺动脉高压的概念，发性肺动脉高压的概念，n19731973年世界卫生组织（年世界卫生组织（WHOWHO）在在GenevaGeneva主办了第一届原主办了第一届原发性肺动脉高压国际研讨会发性肺动脉高压国际研讨会 n20192019年年WHOWHO在法国在法国
4、EvianEvian召开了第二次原发性肺动脉高召开了第二次原发性肺动脉高压国际研讨会，制定了肺动脉高压临床分类标准。压国际研讨会，制定了肺动脉高压临床分类标准。n20192019年年WHOWHO在意大利的威尼斯又举行了第三次肺动脉高在意大利的威尼斯又举行了第三次肺动脉高压专家工作组会议，对分类标准做了进一步修改，并压专家工作组会议，对分类标准做了进一步修改，并以以 “特发性肺动脉高压特发性肺动脉高压”这一概念取代了这一概念取代了“原发性肺原发性肺动脉高压动脉高压”。第一届第一届WHOWHO肺动脉高压会肺动脉高压会,Geneva,Geneva,19731973n推荐推荐n不能解释的不能解释的“原
5、发性肺动脉高压原发性肺动脉高压”的定义的定义n把临床与病理学术语区别开把临床与病理学术语区别开n临床诊断的临床诊断的PPH病理学上可分为病理学上可分为3种形态：种形态：n致丛性肺动脉病致丛性肺动脉病n血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病n静脉闭塞性疾病静脉闭塞性疾病n建立了国际性建立了国际性PPH注册注册第二届第二届WHOWHO肺动脉高压会肺动脉高压会,Evina,Evina,20192019n推荐推荐n新的肺动脉高压分类新的肺动脉高压分类n描述病理结果描述病理结果n危险因素危险因素/易患疾病（易患疾病（HIV、PoPAH等）等）n早发现（筛查）早发现（筛查）n遗传学遗传学n药物治疗（静脉用药物治疗（
6、静脉用依前列醇依前列醇）n移植移植第三届第三届WHOWHO肺动脉高压会肺动脉高压会,Venice,Venice,20192019n推荐推荐n修改了肺动脉高压临床分类（修改了肺动脉高压临床分类（以以 “特发性肺特发性肺动脉高压动脉高压”取代取代“原发性肺动脉高压原发性肺动脉高压”）n病理学研究进展（肺血管内皮细胞功能异常、病理学研究进展（肺血管内皮细胞功能异常、SMCSMC钾通道受损、钾通道受损、5-5-羟色胺转运体表达改变羟色胺转运体表达改变等）等）n遗传学进展（遗传学进展（BMPR2基因突变基因突变等等）n诊断流程诊断流程n以循证医学为基础的药物治疗策略以循证医学为基础的药物治疗策略1.肺动
7、脉高压（肺动脉高压（PAHPAH）1.11.1特发性（特发性（IPAHIPAH）1.21.2家族性（家族性（FPAHFPAH）1.31.3下列相关因素所致（下列相关因素所致（APAHAPAH）1.3.1 1.3.1 结缔组织病结缔组织病 1.3.2 1.3.2 先天性体肺分流先天性体肺分流 1.3.3 1.3.3 门静脉高压门静脉高压1.3.4 1.3.4 HIVHIV感染感染1.3.5 1.3.5 药物和毒物药物和毒物1.3.6 1.3.6 其他（甲状腺病、糖原过多症、其他（甲状腺病、糖原过多症、GauchersGauchers病、遗传性出病、遗传性出血形毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓组织
8、增生性疾病、脾切除术血形毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓组织增生性疾病、脾切除术）1.4 1.4 因严重的肺静脉或毛细血管病变所致因严重的肺静脉或毛细血管病变所致 1.4.1 1.4.1 肺静脉闭塞症（肺静脉闭塞症（PVODPVOD）1.4.2 1.4.2 肺毛细血管瘤肺毛细血管瘤(PCH)PCH)1.5 1.5 新生儿持续性肺动脉高压（新生儿持续性肺动脉高压（PPHN)PPHN)肺循环高压临床分类威尼斯肺循环高压临床分类威尼斯 2019 2019肺循环高压临床分类威尼斯肺循环高压临床分类威尼斯 2019 20192.2.与左心病变有关的肺循环高压与左心病变有关的肺循环高压 2.1 2.1累及
9、左房或左室的心脏病累及左房或左室的心脏病 2.2 2.2左侧瓣膜性心脏病左侧瓣膜性心脏病3 3与呼吸系统疾病和与呼吸系统疾病和/或低氧血症有关或低氧血症有关 3.1 3.1慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病 3.2 3.2间质性肺病间质性肺病 3.3 3.3睡眠呼吸紊乱睡眠呼吸紊乱 3.4 3.4肺泡低通气综合症肺泡低通气综合症 3.5 3.5长期生活于高原环境长期生活于高原环境 3.6 3.6发育异常发育异常 肺循环高压临床分类威尼斯肺循环高压临床分类威尼斯 2019 20194.4.慢性肺动脉血栓和慢性肺动脉血栓和/或栓塞所致或栓塞所致 4.1 4.1肺动脉近端血栓栓塞肺动脉近端血栓栓塞 4.2
10、 4.2肺动脉远端血栓栓塞肺动脉远端血栓栓塞 4.3 4.3非血栓性的肺栓塞（肿瘤、寄生虫、异物）非血栓性的肺栓塞（肿瘤、寄生虫、异物）5.5.混合性混合性 类肉瘤样病、组织细胞增多症、淋巴管瘤病、肺血管压迫类肉瘤样病、组织细胞增多症、淋巴管瘤病、肺血管压迫（腺病、肿瘤、纤维性纵隔炎）（腺病、肿瘤、纤维性纵隔炎）根据证据级别对危险因素及相关因素根据证据级别对危险因素及相关因素的分类的分类1.1.药物和毒物药物和毒物 1.1 1.1明确有关：明确有关：阿米雷司阿米雷司 芬氟拉明芬氟拉明 右旋芬氟拉明右旋芬氟拉明 毒性油菜籽油毒性油菜籽油 1.2 1.2 很可能有关：很可能有关：安非他明安非他明
11、L-L-色氨酸色氨酸 1.3 1.3 可能有关：可能有关：甲基安非他明甲基安非他明 可卡因可卡因 化疗药物化疗药物1.4 1.4 不太可能有关：不太可能有关：抗抑郁药抗抑郁药 口服避孕药口服避孕药 治疗剂量的雌激素治疗剂量的雌激素 吸烟吸烟 2.2.人口统计学指标和医学状况人口统计学指标和医学状况 2.1 2.1 明确有关：性别明确有关：性别 2.2 2.2可能有关：妊娠、血压可能有关：妊娠、血压 2.3 2.3 不太可能有关：肥胖不太可能有关：肥胖 根据证据级别对危险因素及相关因素根据证据级别对危险因素及相关因素的分类的分类3.3.疾病疾病 3.1 3.1明确有关：明确有关：HIV HIV感
12、染感染 3.2 3.2 很可能有关：很可能有关：门脉高压门脉高压/肝病肝病 结缔组织疾病结缔组织疾病 先天性体先天性体-肺分流性心脏肺分流性心脏病病 3.3 3.3 可能有关：可能有关：3.3.1 3.3.1甲状腺疾病甲状腺疾病 3.3.2 3.3.2血液系统疾病血液系统疾病 脾切除术后脾切除术后 镰刀细胞贫血镰刀细胞贫血 -地中海贫血地中海贫血 慢 性 骨 髓 增 生 性 疾 病慢 性 骨 髓 增 生 性 疾 病 3.3.33.3.3罕见的遗传或代谢疾病：罕见的遗传或代谢疾病：1 1a a型糖原累积症（型糖原累积症（Von Von GierkeGierke病）病）GauchersGauche
13、rs病病 遗传性出血性毛细血管扩遗传性出血性毛细血管扩张症张症(OslerWeber-Rendu OslerWeber-Rendu 病病)肺循环高压的诊断肺循环高压的诊断n应包括四个步骤：应包括四个步骤：n临床怀疑临床怀疑PH;PH;n证实证实PHPH；n对对PHPH进行临床分类；进行临床分类；n对对PHPH进行临床评估进行临床评估一、临床怀疑一、临床怀疑PHPHn临床上无基础心肺疾病的人出现呼吸困难，或临床上无基础心肺疾病的人出现呼吸困难，或患者出现不能单纯用心肺疾病来解释的呼吸困患者出现不能单纯用心肺疾病来解释的呼吸困难，都应考虑到难，都应考虑到PHPH的可能的可能。n当患者有发生当患者有
14、发生PHPH的高危因素时，如的高危因素时，如CTDCTD、HIVHIV感感染、门脉高压、先天性心脏病等，更应考虑到染、门脉高压、先天性心脏病等，更应考虑到PHPH的存在。的存在。n另外，临床上部分患者是因为其他原因做心电另外，临床上部分患者是因为其他原因做心电图、胸片、心脏超声检查时发现图、胸片、心脏超声检查时发现PHPH。二、二、PHPH的证实的证实nPHPH的诊断可通过心电图、胸片、经胸多普勒心的诊断可通过心电图、胸片、经胸多普勒心脏超声检查证实。脏超声检查证实。n心电图对诊断心电图对诊断PHPH的敏感性和特异性均不高，分别为的敏感性和特异性均不高，分别为5555和和7070，所以不能仅凭
15、心电图正常就排除，所以不能仅凭心电图正常就排除PHPH。n9090的的IPAHIPAH患者在初次就诊时，胸片即可发现异常，包括：患者在初次就诊时，胸片即可发现异常，包括：肺门动脉扩张伴远端外围分支纤细（肺门动脉扩张伴远端外围分支纤细（“截断截断”征）、右心房征）、右心房室扩大。还可排除中、重度肺部疾病以及左心疾病所致肺静室扩大。还可排除中、重度肺部疾病以及左心疾病所致肺静脉高压。但不能仅凭正常胸片排除轻度的左心疾病所致或肺脉高压。但不能仅凭正常胸片排除轻度的左心疾病所致或肺静脉闭塞性静脉闭塞性PHPH。n超声心电图是一项很好的超声心电图是一项很好的PHPH无创筛查方法。多项研究显示，无创筛查方
16、法。多项研究显示，超声所测量的超声所测量的PASPPASP与右心导管所测值具有良好的相关性与右心导管所测值具有良好的相关性（0.570.570.930.93）。为减少诊断的假阳性，对）。为减少诊断的假阳性，对PASPPASP超声测值为超声测值为36365050mmHgmmHg的轻度肺高压患者，必须结合临床资料和其它检的轻度肺高压患者，必须结合临床资料和其它检查判断是否为查判断是否为PHPH。三、三、PHPH的临床分类的临床分类n肺高压的临床分类所需的基本检查包括：肺高压的临床分类所需的基本检查包括：肺功能检查、血液学检查、心脏超声、肺功能检查、血液学检查、心脏超声、肺通气肺通气/灌注显像，必要
17、时还应进行肺部灌注显像，必要时还应进行肺部增强增强CTCT和肺动脉造影。和肺动脉造影。Pulmonary arterial hypertensionClinical signsANA,RFHR-CTAnti-HIVHistoryClinical signsAbdominal ultrasoundLiver functions testTTETEECTDHIVPorto-pulmonaryEisenmengerAnorecticDrugsPVODPCHprognosisWorseBetterIdiopathic PAH or Familial PAH四、肺动脉高压的评价（类型、四、肺动脉高压的评
18、价（类型、运动耐量、血流动力学）运动耐量、血流动力学）n一旦肺动脉高压的诊断成立，就应进一步检查，一旦肺动脉高压的诊断成立，就应进一步检查，明确其所属类型，评估患者的运动耐量以及血明确其所属类型，评估患者的运动耐量以及血流动力学情况。流动力学情况。n血液学检查和免疫学检查血液学检查和免疫学检查n血常规、血生化、甲状腺功能检查应作为常规检查。血常规、血生化、甲状腺功能检查应作为常规检查。n应筛查有无易栓症，包括抗磷脂抗体检查，即狼疮抗凝物应筛查有无易栓症，包括抗磷脂抗体检查，即狼疮抗凝物和抗心磷脂抗体。和抗心磷脂抗体。nCTDCTD的诊断主要根据临床和实验室检查。免疫组化检查包的诊断主要根据临床
19、和实验室检查。免疫组化检查包括抗核抗体、抗括抗核抗体、抗SCL70SCL70和和RNPRNP。大约大约1/31/3的的IPAHIPAH患者呈现阳患者呈现阳性，但抗核抗体滴度低（性，但抗核抗体滴度低（1 1：80 80 稀释度）。抗核抗体滴稀释度）。抗核抗体滴度有意义升高和度有意义升高和/或有可疑的或有可疑的CTDCTD临床征象的患者都应进一临床征象的患者都应进一步行血清学检查和风湿科会诊。步行血清学检查和风湿科会诊。nHIVHIV的血清学检查。的血清学检查。四、肺动脉高压的评价（类型、四、肺动脉高压的评价（类型、运动耐量、血流动力学）运动耐量、血流动力学）n一旦肺动脉高压的诊断成立，就应进一步
20、检查，一旦肺动脉高压的诊断成立，就应进一步检查，明确其所属类型，评估患者的运动耐量以及血明确其所属类型，评估患者的运动耐量以及血流动力学情况。流动力学情况。n腹部超声腹部超声n可靠地排除肝硬化和（或）门脉高压。还可鉴别门脉高压可靠地排除肝硬化和（或）门脉高压。还可鉴别门脉高压的原因是右心衰竭抑或肝硬化所致。的原因是右心衰竭抑或肝硬化所致。n运动耐量运动耐量n客观评估患者的运动耐量，对于判定病情严重程度和治疗客观评估患者的运动耐量，对于判定病情严重程度和治疗效果有重要意义。最常用检查包括：效果有重要意义。最常用检查包括：6 6MWTMWT和心肺运动试验。和心肺运动试验。n血流动力学血流动力学n右
21、心导管可用于证实肺动脉高压的存在，评价血流动力学右心导管可用于证实肺动脉高压的存在，评价血流动力学受损的程度、测试肺血管反应性。受损的程度、测试肺血管反应性。急性血管反应试验急性血管反应试验n急性血管反应试验阳性标准是：急性血管反应试验阳性标准是：mPAPmPAP下降下降1010mmHg,mmHg,绝绝对值下降至对值下降至4040mmHgmmHg，伴心输出量不变或增加。通常伴心输出量不变或增加。通常仅仅10101515的的IPAHIPAH患者为阳性。患者为阳性。n对长期大剂量对长期大剂量CCBCCB治疗能持续保持反应的标准是：经过治疗能持续保持反应的标准是：经过几个月单独服用几个月单独服用CC
22、BCCB治疗，治疗，IPAHIPAH患者能维持在患者能维持在NYHANYHA功能功能I IIIII级状态，并且血流动力学指标接近正常。在血管级状态，并且血流动力学指标接近正常。在血管反应试验阳性的患者中，仅有一半左右的患者能符合反应试验阳性的患者中，仅有一半左右的患者能符合此标准此标准n以上试验主要以以上试验主要以IPAHIPAH患者为研究对象，对于患者为研究对象，对于CTDCTD或先天或先天性体肺分流相关肺动脉高压患者的研究尚不多，但性体肺分流相关肺动脉高压患者的研究尚不多，但指南仍建议对这部分患者也应积极筛查，对合适的患指南仍建议对这部分患者也应积极筛查，对合适的患者采用者采用CCBCCB
23、治疗。治疗。五、病情严重程度的评估五、病情严重程度的评估n临床指标中最具有预测价值的是临床指标中最具有预测价值的是NYHANYHA功能分级功能分级 n运动耐量运动耐量n6 6MWTMWT对于肺动脉高压患者的预后具有重要的预测价对于肺动脉高压患者的预后具有重要的预测价值。值。n试验时动脉血氧饱和度下降超过试验时动脉血氧饱和度下降超过1010时，患者死亡时，患者死亡风险增加风险增加2.92.9倍。倍。n功能功能III/IVIII/IV级的患者在接受前列环素治疗前级的患者在接受前列环素治疗前6 6MWT250MWT250米，或治疗后米，或治疗后3 3月时月时6 6MWT380MWT380米，其预后米
24、，其预后不良。不良。n心 肺 运 动 试 验 时，若 峰 值 氧 耗 量 低 于心 肺 运 动 试 验 时，若 峰 值 氧 耗 量 低 于10.410.4ml/kg/minml/kg/min，提示预后较差。提示预后较差。n血流动力学血流动力学nIPAHIPAH患者治疗前基线平均右房压和平均患者治疗前基线平均右房压和平均肺动脉压的升高，心输出量和中心静脉肺动脉压的升高，心输出量和中心静脉血氧饱和度的下降预示患者预后不良。血氧饱和度的下降预示患者预后不良。n急性血管反应试验阳性者的预后较阴性急性血管反应试验阳性者的预后较阴性者好。者好。五、病情严重程度的评估五、病情严重程度的评估n血液学检查血液学
25、检查nPHPH患者常有高尿酸血症，与血流动力学异常相关。患者常有高尿酸血症，与血流动力学异常相关。急性血管反应试验阳性者的预后较阴性者好。急性血管反应试验阳性者的预后较阴性者好。n右室负荷过重的右室负荷过重的PAHPAH患者脑钠肽（患者脑钠肽（BNPBNP）升高，并且升高，并且与右心功能不全严重程度及病死率相关。与右心功能不全严重程度及病死率相关。n神经内分泌激素如去甲肾上腺素和神经内分泌激素如去甲肾上腺素和ET-1ET-1血浆水平与血浆水平与生存率相关。生存率相关。n最近有报道说，最近有报道说，PAHPAH患者治疗前和治疗后肌钙蛋白患者治疗前和治疗后肌钙蛋白升高提示预后不佳。升高提示预后不佳
26、。五、病情严重程度的评估五、病情严重程度的评估肺动脉高压治疗年代学肺动脉高压治疗年代学 年年 治疗治疗19501980 经验性的，各种血管扩张剂用于急性经验性的，各种血管扩张剂用于急性 血管反应试验（妥拉苏林、乙酰胆碱、血管反应试验（妥拉苏林、乙酰胆碱、氯甲苯噻嗪、肼苯哒嗪、酚妥拉明、氯甲苯噻嗪、肼苯哒嗪、酚妥拉明、异丙肾上腺素、硝酸盐类、异丙肾上腺素、硝酸盐类、维拉帕米维拉帕米 （异搏定）、硝苯吡啶和硫氮唑酮（异搏定）、硝苯吡啶和硫氮唑酮19701980 血管扩张剂的非对照临床试验血管扩张剂的非对照临床试验1980 口服抗凝剂、大剂量钙拮抗剂（急性口服抗凝剂、大剂量钙拮抗剂（急性 血管反应试
27、验应答者）血管反应试验应答者）证据级别及诊断、治疗建议分证据级别及诊断、治疗建议分级的制定原则级的制定原则建议等级：建议等级：nI I级级 有充分证据证实和有充分证据证实和/或一致认为诊断程序和或一致认为诊断程序和 治疗是有益的、有用的和有效的；治疗是有益的、有用的和有效的；nIIII级级 对治疗的有效性对治疗的有效性/有用性证据不一致和有用性证据不一致和/或或 意见有分歧；意见有分歧；nIIaIIa级级 证据证据/意见支持有用意见支持有用/有效；有效；nIIbIIb级级 对治疗的有效性对治疗的有效性/有用性没有肯定证据和有用性没有肯定证据和/或意见；或意见；nIIIaIIIa级级 有充分证据
28、证实和有充分证据证实和/或一致认为治疗无效，而或一致认为治疗无效，而且在某些病例甚至是有害的。且在某些病例甚至是有害的。注注ESCESC不建议级别不建议级别IIIIII的使用的使用证据级别及诊断、治疗建议分证据级别及诊断、治疗建议分级的制定原则级的制定原则证据级别证据级别 ：A A 证据来源于多中心随机对照临床试验或证据来源于多中心随机对照临床试验或荟萃分析荟萃分析B B 证据来源于单中心随机对照临床试验或证据来源于单中心随机对照临床试验或大规模非随机研究大规模非随机研究C C 证据来源于小规模研究、回顾性研究、证据来源于小规模研究、回顾性研究、病例注册登记以及专家共识病例注册登记以及专家共识
29、基础治疗基础治疗 推荐级别推荐级别 证据水平证据水平利尿剂利尿剂(49(49-70-70)C C 地高辛地高辛(18(18-53-53)b Cb C吸氧吸氧(10(10-20-20)a Ca C口服抗凝剂口服抗凝剂（5050-80-80）a Ca C 吸入依洛前列环素（吸入依洛前列环素（Iloprost）n依洛前列环素是一种化学性质稳定的前列环素类似物，可以通过依洛前列环素是一种化学性质稳定的前列环素类似物，可以通过静脉注射、口服和雾化吸入给药。理论上，雾化吸入具有一定的静脉注射、口服和雾化吸入给药。理论上，雾化吸入具有一定的优势，可以选择性地作用于肺循环。事实上，由于泡内肺动脉被优势，可以选
30、择性地作用于肺循环。事实上，由于泡内肺动脉被肺泡单位紧密包绕，因此经吸入沉积在肺泡的依洛前列环素可以肺泡单位紧密包绕，因此经吸入沉积在肺泡的依洛前列环素可以直接作用于肺泡壁上的小动脉，产生舒张作用。为确保药物能沉直接作用于肺泡壁上的小动脉，产生舒张作用。为确保药物能沉积在肺泡产生作用，应使雾化颗粒直径足够小（积在肺泡产生作用，应使雾化颗粒直径足够小（3 35 5 m m）。）。n研究显示，单次吸入依洛前列环素（万他维）可以使研究显示，单次吸入依洛前列环素（万他维）可以使mPAPmPAP降低降低10%10%20%20%，作用持续，作用持续45456060minmin。因此需频繁吸入才能维持疗效因
31、此需频繁吸入才能维持疗效（每天（每天6 61212次）。依洛前列环素的不良反应常有频繁咳嗽、面次）。依洛前列环素的不良反应常有频繁咳嗽、面部潮红和头痛。总体来说，该药的耐受性较好。部潮红和头痛。总体来说，该药的耐受性较好。n吸入依洛前列环素已被欧洲吸入依洛前列环素已被欧洲EMEAEMEA批准用于批准用于NYHANYHA功能功能IIIIII级的级的IPAHIPAH患者，而且在澳大利亚和新西兰也被批准用于患者，而且在澳大利亚和新西兰也被批准用于NYHANYHA功能功能IIIIII、IVIV级的级的PAHPAH和没有手术指征的和没有手术指征的CTEPHCTEPH患者。患者。对于对于IPAHIPAH患
32、者患者,建议等级建议等级/证据级别证据级别：IIa/B IIa/B 呼吸模式对雾化液滴在肺泡沉积的影响呼吸模式对雾化液滴在肺泡沉积的影响 (雾化液滴直径雾化液滴直径=3 m)=3 m)020406080100V=0.3 L,F=1.5 L/sV=0.3 L,F=0.1 L/sV=2.0 L,F=1.5 L/sV=2.0 L,F=0.1 L/sacc.G.Scheuch et al.Ein neues Konzept in der Inhalationstherapie.In:Aerosole in der Inhalationstherapie III,Dustri-Verlag,Mnchen
33、,2019,S.24-31.Alveolar Deposition%V=Tidal VolumeF=Flow博森坦博森坦（bosentan）n博森坦是这类药中最早被合成，同时阻博森坦是这类药中最早被合成，同时阻滞滞ETA受体和受体和ETB受体，具有口服活性的受体，具有口服活性的非选择性内皮素受体拮抗剂。非选择性内皮素受体拮抗剂。n随机临床试验表明，长期口服博森坦可随机临床试验表明，长期口服博森坦可使使PAHPAH患者的运动耐量、功能分级、血流患者的运动耐量、功能分级、血流动力学参数、心脏超声多普勒指标以及动力学参数、心脏超声多普勒指标以及病情出现恶化的时间得到明显改善。病情出现恶化的时间得到明
34、显改善。博森坦博森坦（bosentan）n有非随机对照试验表明，博森坦对儿童有非随机对照试验表明，博森坦对儿童PAHPAH患者也有良好的患者也有良好的疗效。博森坦的疗效与剂量间的量效关系不明显，但其肝功疗效。博森坦的疗效与剂量间的量效关系不明显，但其肝功能损害程度却与剂量成正比。故宜使用较小的治疗剂量。推能损害程度却与剂量成正比。故宜使用较小的治疗剂量。推荐靶目标剂量为荐靶目标剂量为125125mg bidmg bid。n不良反应还包括：贫血、致畸、睾丸萎缩、男性不育、液体不良反应还包括：贫血、致畸、睾丸萎缩、男性不育、液体潴留和下肢水肿。因此，服用此药患者在治疗前和治疗过程潴留和下肢水肿。因
35、此，服用此药患者在治疗前和治疗过程中，至少每月应检查肝功一次，血红蛋白和红细胞比积也应中，至少每月应检查肝功一次，血红蛋白和红细胞比积也应定期复查，对育龄期妇女应作好避孕措施，对青年男性患者定期复查，对育龄期妇女应作好避孕措施，对青年男性患者应讲清对生殖系统的影响应讲清对生殖系统的影响.n对于对于IPAHIPAH和硬皮病相关和硬皮病相关PAHPAH但不伴明显肺间质纤维化患者但不伴明显肺间质纤维化患者,如如NYHANYHA功能功能IIIIII级级建议等级建议等级/证据级别证据级别：I/A;I/A;如如NYHANYHA功能功能IVIV级级建建议等级议等级/证据级别证据级别：IIa/BIIa/B 5
36、 5型磷酸二酯酶抑制剂型磷酸二酯酶抑制剂n西地那非西地那非(Sildenafil)Sildenafil)是具有口服活性的选择性是具有口服活性的选择性环磷酸鸟苷（环磷酸鸟苷（cGMPcGMP）-PDE-5-PDE-5的抑制剂，通过增的抑制剂，通过增加细胞内加细胞内cGMPcGMP浓度使平滑肌细胞松弛、增殖受抑浓度使平滑肌细胞松弛、增殖受抑而发挥药理作用。而发挥药理作用。nPDE-5PDE-5选择性富含于肺循环中，慢性选择性富含于肺循环中，慢性PHPH时其基因时其基因表达增加、活性增强。这提示西地那非可能对肺表达增加、活性增强。这提示西地那非可能对肺血管作用更强。血管作用更强。n许多非对照研究已显
37、示出口服西地那非对许多非对照研究已显示出口服西地那非对PAHPAH、CTEPHCTEPH和肺纤维化有关和肺纤维化有关PHPH有效。有效。20192019年年6 6月美国月美国FDAFDA已批准西地那非已批准西地那非2020mg tidmg tid用于用于PAHPAH的治疗的治疗。房间隔球囊造口术房间隔球囊造口术n几项实验及临床研究显示，房间隔缺损的存在对严重几项实验及临床研究显示，房间隔缺损的存在对严重PHPH者可能是者可能是有益的。尽管右向左分流使体动脉血氧饱和度下降，但心房之间有益的。尽管右向左分流使体动脉血氧饱和度下降，但心房之间的分流可增加体循环血流量，结果氧运输增加。此外，房水平分的
38、分流可增加体循环血流量，结果氧运输增加。此外，房水平分流能缓解右心房、室压力，减轻右心衰竭的症状和体征。流能缓解右心房、室压力，减轻右心衰竭的症状和体征。n房间隔球囊造口术在房间隔球囊造口术在PAHPAH中的治疗作用尚不肯定。多作为肺移植中的治疗作用尚不肯定。多作为肺移植术前的过渡。与病例对照组相比，房间隔球囊造口术患者临床表术前的过渡。与病例对照组相比，房间隔球囊造口术患者临床表现、血流动力学状态得到改善，存活率增加。现、血流动力学状态得到改善，存活率增加。n房间隔球囊造口术的适应证：晚期肺动脉高压房间隔球囊造口术的适应证：晚期肺动脉高压NYHANYHA功能功能IIIIII、IVIV级，反复
39、出现晕厥和级，反复出现晕厥和/或右心衰竭者；用于肺移植术前过渡，或或右心衰竭者；用于肺移植术前过渡，或其它治疗无效的情况下使用。房间隔球囊造口术仅建议在有经验其它治疗无效的情况下使用。房间隔球囊造口术仅建议在有经验的医疗中心实施，以降低操作风险。的医疗中心实施，以降低操作风险。n建议等级建议等级/证据级别证据级别：IIa/CIIa/C 移植移植n出于伦理原因，肺移植及心肺联合移植的效果只是在出于伦理原因，肺移植及心肺联合移植的效果只是在前瞻性非对照临床试验中进行了评价。肺和心肺移植前瞻性非对照临床试验中进行了评价。肺和心肺移植术后术后3 3年和年和5 5年存活率分别为年存活率分别为5555和和
40、4545。n单肺或双肺移植，其存活率是相近的，但双肺移植术单肺或双肺移植，其存活率是相近的，但双肺移植术后并发症较单肺移植少。后并发症较单肺移植少。n对于存在艾森蔓格综合征以及终末期心力衰竭的患者，对于存在艾森蔓格综合征以及终末期心力衰竭的患者，应考虑心肺联合移植。对于某些复杂的缺损以及某些应考虑心肺联合移植。对于某些复杂的缺损以及某些室间隔缺损的患者，心肺联合移植存活率更高。室间隔缺损的患者，心肺联合移植存活率更高。nPAHPAH患者肺移植或心肺联合移植适应征：晚期患者肺移植或心肺联合移植适应征：晚期NYHANYHA功能功能IIIIII、IVIV级，经现有治疗病情无改善的患者。级，经现有治疗
41、病情无改善的患者。n建议等级建议等级/证据级别证据级别：I/CI/CPAHPAH治疗流程图治疗流程图 PAH、NYHA功能功能III/IV级级基础治疗基础治疗转至专业中心诊治转至专业中心诊治急性血管反应试验急性血管反应试验 阳性阳性阴性阴性口服口服CCBCCB（I/CI/C）持续敏感持续敏感 是是否否继续应用继续应用CCBCCB NYHANYHA功能功能IIIIII级级 内皮素受体拮抗剂博森坦内皮素受体拮抗剂博森坦(I/A)I/A)或或前列腺素类似物前列腺素类似物吸入依洛前列环素吸入依洛前列环素(IIa/B)IIa/B)曲前列环素曲前列环素(IIa/B)IIa/B)贝前列环素贝前列环素(IIb/B)IIb/B)或或持续静脉应用前列环素持续静脉应用前列环素依前列醇依前列醇(I/A)I/A)或或PDE-5PDE-5抑制剂抑制剂西地那非西地那非(I/A)I/A)NYHANYHA功能功能IVIV级级 依前列醇依前列醇(I/A)I/A)博森坦博森坦(IIa/B)IIa/B)曲前列环素曲前列环素(IIa/B)IIa/B)静脉应用依洛前列环素静脉应用依洛前列环素(IIa/C)IIa/C)没有改善没有改善或恶化：联合治疗或恶化：联合治疗?(?(IIb/C)IIb/C)房间隔造口术（房间隔造口术（IIa/CIIa/C）和和/或肺移植或肺移植谢谢大家！谢谢大家！
