1、合理应用抗菌药物院内感染诊治策略过去10年抗生素应用变化所带来的严重的耐药问题G+球菌问题 肠球菌属MRSAMRSE 万古霉素 G-杆菌问题克雷伯菌属大肠杆菌属（产ESBLs）碳青霉烯类VERVRSAVRSE金属酶、卡巴配能酶绿脓杆菌耐药不动杆菌耐药真菌感染使用增加G+球菌问题n虽然MRSA和MRSE在临床上的分离率越来越多，但VRSE很少见，VRSE我国尚未发现。n肠球菌属感染虽然也在增加，但VRE在我国与欧美不同，全国各地分离率极低n对于MRSA和MRSE与肠球菌属感染来说，万古霉素仍然十分可靠。n此外，尚有替考拉宁、利萘唑胺等药作后盾G-球菌问题n产ESBLs与Ampc的肠杆菌属科细菌（
2、科雷白军属、大肠杆菌及阴沟肠杆菌：碳青霉烯类（亚安培南、美洛培南等）依然是强有力的药物，目前几乎没有耐药。n但是对于多重耐药的非发酵菌群（铜绿假单胞菌、不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌等）-？当前院内感染的难题nICU危重病人的感染n呼吸机相关肺炎（VAP）nCOPD合并肺部感染n免疫抑制患者相关感染n高龄、慢性病（糖尿病、慢性心肺疾患等）合并感染最常见的细菌多重耐药的铜绿假单胞、不动杆菌治疗？治疗的选择n革兰氏阳性球菌治疗选择尚多nMDR革兰氏阴性菌的治疗药物有限 越来越少的大制药公司注重抗菌药物的研发 小的生物技术公司缺乏实力 抗菌药物的投资回报率低（与慢性病药物相比）新药的批准周期延长 近期出
3、现的严重副作用导致抗菌药物撤出市场 很多市场（包括拉丁美洲，东欧和远东）缺乏对专利的保护解决问题的方法n抗生素用药的控制n感染控制措施n微生物实验室能够及时检测耐药和分型n有兴趣的医务人员能够得到医院相关资源的支持n需要建立当地和全球的耐药监测系统抗生素用药的控制G-杆菌问题克雷白菌属大肠菌属（产ESBLs）碳青霉烯类 使用增加金属酶、卡巴配能酶绿脓杆菌耐药、不动杆菌耐药？减少使用产ESBLs大肠杆菌或肺炎克氏菌感染的危险因素共计99例患者的病例对照研究 危险因素-既往应用抗生素（P=0.006）-长时间住院，住院费用较高 （P=0.01 to314 台湾：314 韩国：14 泰国：14 越南
4、：1417 中国：3和14为主n总体而言，CTX-M-3和14最为普遍产ESBL菌株的类型可能具有独特的耐药表型，对干预措施非常重要！nCTX-M酶对青霉素、较老的头孢菌素、头孢噻肟、头孢曲松和氨曲南耐药nCTX-M酶与氟奎诺酮耐药相关nCTX-M酶对碳青霉烯类敏感n与TEM级SHV类-内酰胺酶不同，CTX-M酶对头孢吡肟、头孢他定和多数-内酰胺/-内酰胺酶复合制剂敏感ESBL的治疗n美国：TEM基因型为主，对头孢他定等3、4代头孢菌素高度耐药n中国：CTX-M基因型为主，对头孢噻肟高度耐药，对头孢他定，头孢吡肟及多数-内酰胺/-内酰胺酶复合制剂仍有50-80%的敏感率nNCCLS(现在的CL
5、SI)规定一旦临床微生物实验室报告细菌产ESBL，即使AST实验室敏感的，所有三、四代头孢菌素也不能应用我们该如何决策？nNCCLS的规定是否符合中国的临床微生物情况？n我们是否应该继续按NCCLS的规定去做？n如果不按NCCLS的规定去做会产生什么样的问题？临床医生担心的问题n头孢吡肟、头孢他定和多数-内酰胺/-内酰胺酶复合制剂对ESBL敏感率变化大，折点水平是否够？n产酶的种类：ESBLsAmpc or SSBLs?n感染的部位：能否达到PK/PD的要求？n感染的严重程度：重症？轻中症？n治疗方式的选择：经验治疗？目标治疗？结果如何？n治疗的成功率是否会有患者因此导致治疗失败？n耐药问题是
6、否会产生对应用药物的诱导耐药？n有无益处是否有助于减少非发酵菌群对碳青霉烯类的耐药？头孢菌素对MIC在18g/ml只见ESBL阳性菌的疗效结局MICMIC 青霉素类、头孢菌素类、（短PAE）氨曲南时间依赖性 AUC0-24/MIC 链阳霉素、四环素、万古霉素、（长PAE）替考拉宁、氟康唑、阿齐霉素、恶唑烷酮类浓度依赖性 AUC0-24/MIC 氨基糖甙类、氟奎诺酮类 OR Cmax/MIC 达托霉素、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B调整抗菌药物药敏试验临界浓度防止细菌耐药产生n预期要获得较还好的临床和细菌学疗效：-内酰胺类的 TMIC 需要超过40%：氟奎诺酮类的 AUC0-24/MIC 必须高于1
7、25%氨基糖甙类的 Cmax/MIC 最好大于10n不同病原菌、不同抗菌药物出现的耐药机制不尽相同，对耐药菌和非耐药菌感染的治疗PK-PD参数也有一定的差异，因此，应根据PK-PD参数来调整给药方案已达到合理用药、防止耐药产生-内酰胺类抗生素的PK-PD参数n-内酰胺类抗生素的PK-PD参数为TMICn-内酰胺类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，对于G+菌有13小时的PAE，对G-菌，除碳青霉烯类有最长2小时的PAE，其余药物缺乏PAEn对常见细菌感染TMIC期望值一般为碳青霉烯类2025%，青霉素类2035%，头孢菌素类3555%n有临床研究表明：-内酰胺类抗生素的持续静脉滴注更能体现药物经济学
8、原则-内酰胺类抗生素间歇给药与持续静脉滴注的比较 美国Hartford医院比较每日持续静脉滴注头孢呋辛1.5g与0.75g每日三次静脉注射治疗社区获得性肺炎：结果一：两者稳态浓度均高于致病菌MIC 的24倍，患者治愈率相同 结果二：两者用药量分别为5.9+/-3.2g和 8.0+/-3.4g,具有统计学差异长半衰期与长PAE的-内酰胺类抗生素n对一些半衰期比较长的-内酰胺类抗生素，增加给药次数并不增加疗效，如头孢曲松半衰期为8.5hr,1224hr给药1次就能持续维持血浆药物浓度而不降低药物疗效n碳青霉烯类中的亚安培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，有现实较长的PAE，该类药
9、物可适当延长给药时间间隔，采取每日23次的给药方案PK-PD引起越来越多的关注n美国FDA已经将部分药物的PK-PD研究作为新药申报材料之一n美国NCCLS（现为CLSI）在制定药物临界浓度时已经开始充分考虑结合PK-PD的研究结果Susceptibility ofEnterobacteriaceaeSusceptibility of S.pneumoniaeagainst oral antibioticsWhat Enterobacteriaceae MICswill the Cephs coverDrugDosageNCCLSPK/PDCeftazidime1g q8h2g q8h8/16
10、/324/8/168/16/32Cefuroxime0.75g q8h1.5g q8h8/16/324/8/168/16/32Cefepime1g q8h2g q8h8/16/324/8/168/16/32Cefazolin1g q8h2g q8h8/16/321/2/42/4/8Cefoxitin1g q6h2g q6h8/16/321/2/42/4/8Ceftriaxone1g q24h2g q24h8/16-32/641/2/42/4/8NCCLS肠杆菌工作组的工作n根据药代动力学和药效学参数、MIC群体分布数据和临床治疗资料，确定-内酰胺类抗生素的敏感性折点 目的：确定敏感性折点一预测
11、临床疗效，而无需对ESBL进行筛查 进展：一些药物的折点已经确定（例如：头孢呋辛和头孢吡肟均为8g/ml;用于筛查ESBL时其折点不变）。ESBL对总体敏感度的影响极小（13%），而且不改变同类抗生素的敏感度的排序 ESBL检测应仅限于流行病学调查 一些药物将被删除（cefonicid,头孢噻吩，头孢孟多等）n新标准将在2019年实施根据头孢吡肟MIC预测产ESBL菌株疗效的PK/PD研究nAndes and Craig(2019),ICAAC Abstract A-2019nCraig et al.(2019),ICAAC Abstract A-1318nMaglio et al.(2019
12、),Antimicrob.Agents Chemother.48:1941-1947nCraig et al.(2019),Diagn.Microbiol.Infect.Dis.50(in press editorial)MONTE CRALO模拟结果头孢曲松PK/PD目标实现概率每12小时每24小时%TMIC4050607040506070hrsMIC4.867.28.49.61214.416.81gMIC:0.251001001001001001001001000.510010010010010010010099.5110010010010010099.492.972210099.999.
13、395.487.158256.2474.858.338.119.98.40.80080.80.1000000160000000032000000002gMIC:110010010010010010010099.3210010010010010099.393.173.6410010099.29687.858.125.85.9874.957.937.420.47.50.500160.500000003200000000推荐SIR124原因头孢曲松临床最常用剂量1g q24h2g剂量能够覆盖中介值头孢曲松1g，q24h达到PK/PD指标的概率MONTE CRALO模拟结果头孢吡肟PK/PD目标实现概
14、率每8小时每12小时%TMIC4050607040506070hrsMIC3.244.85.64.867.28.41gMIC:0.251001001001001001001001000.510010010010010010010099.8110010010010010010099.897.5210010010099.810099.796.182.6410010099.495.899.491.366.534.6899.694.877.147.977.135.99.81.8165923.25.81.15.80.60032000000002gMIC:1100100100100100100100100
15、210010010010010010010091.4410010010010010099.595.981.6810010099.495.399.490.665.633.81610094.476.620.176.635.59.72.1325823.16.41.66.40.70.10推荐SIR81632原因临床最常用剂量2g q12h2g剂量能够覆盖中介值头孢吡肟头孢吡肟2g,q12h达到PK/PD指标的概率抗生素用药的控制G-杆菌问题克雷白菌属大肠菌属（产ESBLs）碳青霉烯类 使用增加金属酶、卡巴配能酶绿脓杆菌耐药、不动杆菌耐药？减少使用感染控制措施n抗菌药物的应用策略n其他的感染控制措施（抗
16、菌药物之外的）院内肺炎控制措施n重症肺炎n难治性肺炎难治性肺炎的定义n多种抗生素治疗效果不佳n病原菌反复感染不易控制（结构性肺病、VAP等)n多重耐药菌的感染n患者基础情况差（高龄、合并严重基础疾病、多脏器衰竭等）n少见病原菌感染而临床难以诊断、无法针对用药者等难治性肺炎病原学诊断问题n获取标本技术的可靠性n病原结果意义的分析与判断治疗感染？治疗细菌？n“定植菌”与“感染菌”的鉴别n是否一直在治疗“定植菌”？n要注意患者的“感染的证据”（体温、临床症状与体征、血WBC等）n注意分析患者的“细菌学证据”（痰、气道分泌物、BAL或PSB标本的培养）重视有创下呼吸道标本采样技术n环甲膜穿刺经气管吸引
17、nTranstracheal aspiration,TTAn经胸壁穿刺肺吸引nLung aspiration,LAn防污染样本毛刷nProtected specimen brush,PSBn经纤支镜防污染支气管肺泡灌洗nProtective bronchoalveolar lavage,PBAL难治性肺炎于生物被膜菌的问题n结构性肺病(支气管扩张、COPD等）n各种介入治疗（气管插管、静脉导管等）注：照片注：照片注：照片难治性肺炎的类型n呼吸机相关肺炎（VAP）n免疫抑制宿主（AIDS、肾移植术后等）肺炎n危重患者肺炎n结构性肺病合并肺炎n反复吸入性肺炎VAP治疗策略n早发性与晚发性VAP或“
18、感染窗”的概念n控制VAP的主要方法-尽早撤机n避免抗生素的轮番大战n抗生素的选择务求准确，避免二重感染n采用有创方法（如：PSB）获取病原n注意气道管理，避免反复感染免疫抑制宿主肺炎诊治策略n强调病原学的诊断 （可采取有创方法获取病原）1、注意少见病原菌（如：卡是非囊虫、非典型分枝杆菌、巨细胞病毒等）2、注意条件致病菌的感染3注意特异性病原（如：结合等）4注意二重感染（如：真菌等）n密切关注患者的免疫状态危重患者肺炎诊治策略n注意患者基础情况（高龄、合并严重基础疾病、多脏器衰竭等）-决定预后n强调基础疾病治疗n抗生素的治疗有限-勿滥用抗生素n注意病原学的诊断（免疫抑制宿主肺炎）n控制过度医疗结构性肺炎合并肺炎诊治策略n常见结构性肺病（COPD、支气管扩张）n痰培养结果阳性不能作为抗生素应用指征n治疗效果及痊愈指标主要依据临床情况，而不能用细菌清除作为指标n避免长期应用抗生素（尤其同一种），应尽可能延长抗生素应用的间歇期n注意加强物理排痰方法反复吸入性肺炎诊治策略n常见与神经系统疾患的患者。肺部病变的位置与患者体位相关。n口腔厌氧菌居多，但应注意常合并非厌氧菌的感染，如肺炎链球菌、肺炎克雷巴杆菌、金葡菌等，重点仍在抗非厌氧菌治疗。n注意患者体位，鼻饲的量、速度与次数，必要时置管至十二指肠进行营养治疗。n重症患者应注意静脉与肠为营养的比例。
