1、原发性开角型青光眼的诊疗规范原发性开角型青光眼的诊疗规范11.Quigley HA,Broman AT.The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020.Br J Ophthalmol.2006,;90(3):262-7.Vision 2020-Global initiative for the elimination of avoidable blindness:Action Plan 2006-2011.WHO 20072光学性盲：光学性盲：白内障白内障(2007CSR:450 2012CSR2007CSR:450
2、2012CSR：10001000)角膜病角膜病神经性盲：神经性盲：青光眼青光眼视网膜色素变性视网膜色素变性老年黄斑变性老年黄斑变性糖尿病性视网膜病变糖尿病性视网膜病变手术复明效果好手术复明效果好尚无有效复明手段尚无有效复明手段内界膜内界膜/神经纤维层神经纤维层神经节细胞层神经节细胞层内丛状层内丛状层内核层内核层外丛状层外丛状层外核层外核层外界膜外界膜视锥视杆层视锥视杆层色素上皮层色素上皮层脉络膜毛细血管脉络膜毛细血管光学相干断层扫描光学相干断层扫描视网膜视网膜视神经视神经晶晶体体角膜角膜3青光眼视神经保护回归的缘由青光眼视神经保护回归的缘由 青光眼视神经损害机制研究的不断深入青光眼视神经损害机
3、制研究的不断深入 临床研究表明临床研究表明:控制眼压是当下青光眼神经保护的主要手段控制眼压是当下青光眼神经保护的主要手段 青光眼基因筛查及干细胞研究的进展青光眼基因筛查及干细胞研究的进展 已经有较多的神经保护药物可供临床选择已经有较多的神经保护药物可供临床选择4Weinreb,Khaw.Lancet 2004;22:1711-20.多重因素危害视网膜神经节细胞多重因素危害视网膜神经节细胞RGCIOP神经营养被阻断神经营养被阻断及其他各种因素及其他各种因素外侧膝状体及其他目标外侧膝状体及其他目标筛板筛板星形细胞星形细胞小胶质细胞小胶质细胞谷氨酸过度刺激谷氨酸过度刺激一氧化氮一氧化氮,TNF,RO
4、SROS,PGE2,一氧化氮一氧化氮炎性细胞因子炎性细胞因子RGC:视网膜神经节细胞免疫失调免疫失调缺氧缺血缺氧缺血微循环微循环T5视神经损伤机制视神经损伤机制67Francois Paquet-Dur,et al.J.Neuroscience Research.2007,85:693-702.-钙蛋白酶 m-钙蛋白酶早期视网膜神经元死亡促进事件视网膜神经元死亡视神经DNA损伤的修复甲基化 V.S 去甲基化8调控视网膜胶质细胞的活化调控视网膜胶质细胞的活化9视网膜神经节细胞凋亡是最终结局视网膜神经节细胞凋亡是最终结局 凋亡凋亡 apoptosis(失巢凋亡失巢凋亡 anoikis)坏死坏死 n
5、ecrosis胀亡胀亡 oncosis变性变性 degeneration10为何基础研究与临床应用存在鸿沟？为何基础研究与临床应用存在鸿沟？原发性青光眼病因复杂：体外实验和动物实验难以模拟其自然病程，理想化的研究结果难以匹配复杂的临床表现；发病与神经损伤机制复杂：针对单一因素进行干预处理往往是一叶障目，难以奏效 干预时机的错失：青光眼视神经保护的策略犹如对肿瘤的干预，越早越好。11POAG发病机制研究发病机制研究 小梁细胞线粒体功能下降及氧自由基增多 嘌呤受体P2X7与NMDA受体介导节细胞毒性 自身免疫反应和炎症介导 视网膜胶质细胞的致病作用 颅内压与眼内压失衡致筛板损害 中枢外侧膝状体、视
6、皮质改变（A与青光眼）12Zhuo YH,Wei YT,Ge J.Mol Vis 2008;14:1533-9.Wang L,Zhuo Y,Ge J.Mol Vis 2007;13:618-25.He Y,Leung KW,Ge J*et al.IOVS,2008;49(4):1447-58.He Y,Ge J*,Tombran-Tink J.IOVS,2008;49(11):4912-22.Zhang Y,Jiang R,Ge J*.Mol Vis 2008;14:1028-36.青光眼发病的线粒体机制青光眼发病的线粒体机制13Liu BQ,Rassol S,Ge J,etal.AJP,20
7、09,175(5):583-593Yang Z,Zhang Q,Ge J,etal.Neurochem Inter,2008,52(6):1176-118714原发性开角型青光眼:是成人中一种进行性、连续性、慢性视神经病变，在眼压和其他未知因素下出现特征性获得性视神经萎缩和视网膜神经节细胞及其轴索的丢失。前房角镜下房角开放美国眼科临床指南美国眼科临床指南 (Preferred Practice Patterns,PPP(Preferred Practice Patterns,PPP）15HRTGDxOCT早期FDT进展期晚期16中华医学会眼科学分会青光眼组中华医学会眼科学分会青光眼组 中华医学
8、会中华眼科杂志编辑委员会中华医学会中华眼科杂志编辑委员会2008.5 北京香山北京香山中华眼科杂志，中华眼科杂志，2008，44，（，（9）：）：862-86317主要内容青光眼的基本检查原发性开角型青光眼诊断原发性闭角型青光眼诊断4.原发性开角型青光眼诊断的处理5.原发性闭角型青光眼诊断的处理18 POAG:IOP21mmHg 眼底有青光眼的特征性损害,和/或视野出现青光眼性损害，房角开放 NTG:IOP6 次/天)24For PACG or POAG虹膜厚度、长度、睫状体囊肿、脉络膜渗出25视网膜神经纤维层缺损视网膜神经纤维层缺损徐亮主编，青光眼视神经诊断图谱，2009，北京科学技术出版社
9、中山眼科中心资料26多元化眼压测量多元化眼压测量lSchiotz 眼压计lGoldmann 眼压计lNCTlDynamic Contour Tonometer,DCTlTono-PenliCarelProview 自测式眼压计lContact lens embeded SensorZiemer Ophthalmic Systems AG27Twa MD,etc,.J Glaucoma.201028全面、准确、完整理解眼压全面、准确、完整理解眼压 眼压是唯一可以控制、定量测量的独立危险因素，眼压控制是青光眼治疗的关键 影响因素过多：体位 昼夜节律 长期波动 短期波动 浪涌 年龄、中央角膜厚度。眼
10、压计本身的系统误差29POAG 处理原则 医生经验 患者医从性 单位硬件设施 药物、手术、激光均可首选 -Blocker,PGA,2-agonists,CAI 建议设定个体化目标眼压 30 临床试验临床试验主主 要要 结结 果果MPTTMoorfields primary treatment trial初始治疗中小梁切除术比激光小梁成初始治疗中小梁切除术比激光小梁成形术、药物治疗效果更好形术、药物治疗效果更好GLTGlaucoma laser trial激光小梁成形术和药物治疗效果相同激光小梁成形术和药物治疗效果相同FFSSFluorouracil filtering surgery stud
11、y5-FU 能明显提高高危病人小梁切除能明显提高高危病人小梁切除术的成功率术的成功率AGISAdvancedglaucomaintervention study晚期青光眼患者眼压降低与视野保护晚期青光眼患者眼压降低与视野保护成剂量成剂量-效应关系；效应关系；白人术后降压治疗的效果比黑人好白人术后降压治疗的效果比黑人好31 临床试验临床试验主主 要要 结结 果果NTGSNormal tensionglaucoma studyNTG病人眼压下降病人眼压下降30%能使视野损害能使视野损害速度从速度从30%下降到下降到10%OHTS Ocular hypertensiontreatment study
12、降压治疗能使高眼压症病人出现青光降压治疗能使高眼压症病人出现青光眼性损害的风险由眼性损害的风险由10%降到降到5%CIGTSCollaborative initial glaucoma treatment trial初始治疗中药物治疗与手术治疗的效初始治疗中药物治疗与手术治疗的效果一致果一致EMGTEarly manifest glaucoma treatment trial降压治疗能使青光眼性损害从降压治疗能使青光眼性损害从62%下下降到降到45%32Ocular Hypertension Treatment Study(OHTS)降压治疗能使降压治疗能使OH发展成发展成POAG的风险由的风
13、险由10%降到降到5%;OH发展为发展为POAG的危险因素：老年、大视杯、高眼压、的危险因素：老年、大视杯、高眼压、高视野模式变异、薄角膜。其中中央角膜厚度意义更大。高视野模式变异、薄角膜。其中中央角膜厚度意义更大。Kass MA et al.Arch Ophthalmol.2002,120(6):701-13.Gordon MO,et al.Arch Ophthalmol.2002,120(6):714-20.33POAG的累积发生率(OHTS)49%required=2 agents to reach 20%IOP reduction34Advanced glaucoma interven
14、tion study (AGIS)研究目的：晚期青光眼患者经常要进行多次手术治疗，哪研究目的：晚期青光眼患者经常要进行多次手术治疗，哪种手术顺序的治疗效果更好。种手术顺序的治疗效果更好。干预因素（手术顺序）：干预因素（手术顺序）：ATT：argon laser trabeculoplasty(ALT)-trabeculectomy-trabeculectomy1.TAT：trabeculectomy-ALT-trabeculectomy 35眼压波动与视野丢失的关系平均眼压平均眼压20.2 mm Hg16.9 mm Hg14.7 mm Hg12.3 mm Hgassociative analy
15、ses36低眼压青光眼治疗研究(LoGTS)Krupin et al.Am J Ophthalmol,201137193 例入组 2例入组后测出日间 IOP 21 mmHg 1例 neuro VF190例接受随机化处理 12 例退出178 例接受研究评估79例分配到噻吗洛尔组99例分配到溴莫尼定组38溴莫尼定治疗组患者视野进展率降低39LoGT401.EGS Terminology and guidelines for glaucoma 3rd edition 20082.American Academy of Ophthalmology.Primary Open-Angel Glaucoma
16、 201041EGS,201142目标眼压的设定目标眼压的设定 强调青光眼患者的个体化诊治 考虑疾病的严重程度 患者的眼压高低 患者的期望寿命、生活方式与生活质量 如年龄轻的青光眼患者，“目标眼压”应该较低 年龄大的青光眼患者，“目标眼压”应该较高 不要过于改变患者的生活方式与生活质量43基线眼压的定义 初始眼压：从未用药状态下的眼压水平 用药洗脱（wash-out）后的眼压水平 最好停药一个月（pilocarpine 1w、timolol/Azopt/alphagan 2-4w、PG 4w）44理想的目标眼压AAO 建议：在基线眼压的基础上降低至少20%需个体化 监控视神经结构及功能改变 减
17、缓或阻止病情进展眼压降低30%，视功能损害的危险性降低50%(Baltimore Eye Survey)4546青光眼视神经保护青光眼视神经保护47青光眼视神经保护的三原则青光眼视神经保护的三原则 神经保护（neuroprotection）神经增强（neuro-enhancement）神经再生（neuro-regeneration）48青光眼视神经保护策略青光眼视神经保护策略1.寻找和关注“窗口机会”（window opportunity），早期诊断与早期干预是关键控制达到“目标眼压”是青光眼视神经保护治疗的重要策略选择具有神经保护的临床药物替代疗法（alternatives）：运动，瑜伽，气
18、功，食疗等 综合治疗和分期靶点干预是神经保护的方向综合治疗和分期靶点干预是神经保护的方向49 确认具有临床视神经保护作用的药确认具有临床视神经保护作用的药物必须符合：物必须符合：视网膜或视神经有特异性的受体靶点 能在视网膜或视神经达到有效药物浓度 动物实验结果证明能降低视神经损伤或增加其活性 经多中心、大规模随机临床对照实验（RCT）结果证实Weinreb RN.Can J Ophthalmol，2007，42:396-398.50视神经保护的新趋势视神经保护的新趋势 促进视网膜神经元DNA的早期修复 抑制视网膜胶质细胞的活化 改善视网膜神经元与上位神经元的联系 干细胞替代治疗 肿瘤干细胞 神
19、经干细胞 诱导体细胞分化为干细胞（iPS）51中药川芎嗪治疗中药川芎嗪治疗POAG 各种切变率下全血粘滞度明显降低 眼底荧光血管造影各充盈时间明显缩短 Humphrey静态视野TD、MD明显减少 动态视野I4e等视线面积明显扩大 100、25 、6 三种方格PVEP潜伏期明显缩短52Yang ZK,Tan ZQ,Ge J*Neurochem Int.2008,52(6):1176-87 国际上首次证实川穹嗪国际上首次证实川穹嗪可减少神经节细胞线粒体活可减少神经节细胞线粒体活性氧的产生、性氧的产生、稳定线粒体稳定线粒体膜电位，显著延长神经节细膜电位，显著延长神经节细胞的存活时间胞的存活时间53视
20、神经保护的植物疗法视神经保护的植物疗法白藜芦醇白藜芦醇莱菔硫烷莱菔硫烷姜黄素姜黄素儿茶酚胺儿茶酚胺大蒜辣素大蒜辣素金丝桃素金丝桃素Trends in Neurosciences，2006Neurohormetic Phytochemicals54Trends in Neurosciences,200655青光眼临床治疗进展青光眼临床治疗进展56青光眼药物治疗青光眼药物治疗 前列腺素衍生物应用日益广泛 固定配方复合制剂 降压效果显著 控制眼压波动（Influtuation）控制浪涌（Surge/peak）药物防腐剂对眼表的影响受到关注 减少用药次数 复合制剂新型防腐剂 无防腐剂 药物缓释系统57
21、青光眼激光治疗青光眼激光治疗 激光虹膜成形与周边切除术 激光小梁成形术 ALT（氩激光）SLT（Nd:YAG倍频)Tiatanium Sapphire Laser(790nm)CO2/UV激光小梁切开术(Ablation)经巩膜或内窥镜下睫状体光凝5859 小梁切除术仍是常规(Mainstay)单纯Phaco 或联合手术日渐广泛 植管手术已可作为青光眼治疗的首选 新型植入物(Shunt Surgery)Express Glaukos iStent iScience GMS 植入青光眼手术治疗青光眼手术治疗60小梁切除手术小梁切除手术(mainstay)明确青光眼诊断和手术方案的选择是手术成功的
22、前提；眼球固定呈现由直肌缝线固定法向透明角膜缝线固定法转变的趋势；眼球筋膜囊组织的修剪与否取决于患者的具体情况；巩膜瓣的制作应该根据患者的具体情况调整；抗代谢药物和可调整缝线的应用是小梁切除术兴盛的主要因素；虹膜周边切口基底应宽于小梁切除口；术终应用黏弹剂填充或前房注水有利于前房形成；1.术后观察和处理对于手术成功与否具有重要意义。61Micro-invasive,More Simple,Minifying Scarring Milling trabeculoplasty Trabecualr Bypass surgery Suprachoroidal shuns Deep Sclerocan
23、alostomy Gold Micro Shunt Express Pars plana AGV implantation62青光眼的基因治疗青光眼的基因治疗63Human Genome Project HapMap Project 3.5M SNPs GWAS=10%variants Not disease risk 1000 Genomics Project 906 genes of 697 people(9 units)15M SNPs 95%variants measured64POAGPOAG基因研究基因研究GWAS 技术开始应用于POAG的基因检测-10 PLXDC2(OR=1.4
24、9)-CARD 10(novel locus for optic disc area)Hum Mol Genet,2011,20 PNAS,2009,106Ocular Genetics,201165NEIGHBOR&GLAUGENNEI glaucoma human genetic collaboration 2000例POAG，2000例对照 22位主要的研究者，12个研究所Gene-environment interaction in glaucoma 1200例POAG，720例NTG，1200例对照 通过联合以上两个研究的Meta分析，发现开角型青光眼可能与以下两个基因位点变异有关：
25、1.9p21-rs2157719（CDKN2BAS）2.8q22-rs284489（LRP12 ZFPM2）二者均可能与TGF-的功能有关 Wiggs JLetal,PLos Genet.201266Estrogen in Relation to POAG Pasquale LR.etal.Molvis（underreview）67 新加坡国立基因研究院启动的庞大的协作研究计划：收集3771名PAGC患者及18551例的对照组 联合中国大陆、香港、新加坡、美国、德国、英国等国家和地区 用GWAS筛出三个位于8号染色体长臂的新PACG位点：1.PLEKHA7-rs11024102 2.COL11
26、A1-rs3753841 3.PCMTD1/ST18-rs1015213 PACGPACG基因筛选计划基因筛选计划 Genome-wide association analyses identify three new susceptibility loci for primary angle closure glaucoma.Nature Genetics.201268Glaucoma may leap ahead macular degeneration in the race towards gene therapy基因治疗载体 AAV/rAAV DNA nanoparticles El
27、ectroporation Lipofection RNA interferenceCurr Opin Ophthalmol,2011,22BJO,2011,95Science,2011,332基因治疗靶点视网膜:节细胞：CNTF、BDNF胶质细胞：GDNF小梁网：Caldesmon、Scaffold Protein69人工视觉替代治疗人工视觉替代治疗 视网膜假体：（retinal prosthesis）Second Sight Project：美国政府资助的一项为期15年，资助总额达7100万美元的重大研究计划。植入的视网膜芯片的电极量预计到2015年左右可达1000个/mm270 优化治疗
28、性干细胞的靶向输送方法：ES、MS、iPS 视网膜下腔注射 玻璃体腔注射 纳米人工玻璃体植入 静脉注射 3D或单层视网膜细胞培养 视网膜神经样细胞 （神经节细胞、感光细胞、色素上皮细胞）定向分化定向分化分离纯化分离纯化71宣教比宣传与培训更重要宣教比宣传与培训更重要 宣教 Promulgation 宣传 Promotion 教育 Education 宣教：牧师布道，“信徒”皈依“牧师”医患关系：依从（Compliance)依附(Adherence)72是是“标准化标准化”而不是而不是“数据库数据库”“数据库”可以替代每台仪器敏感性与特异性吗？欧美国家强调：每台仪器必须有各自的正常值、敏感性与特
29、异性！每台仪器的检查结果不可相互替换（Non-interchangeable)，每次形态和功能检查的可重复性（Repeatability)以期避免数据偏差（Avoiding Data Bias)73不同品牌不同品牌OCT 差异差异Stratus OCTCirrus OCTTopcon 3D OCT对RNFL厚度的测量不一致，不具可比性!74Warning 每台机器必须进行：每台机器必须进行：建立正常值数据库建立正常值数据库 一致性检验一致性检验 特异性、敏感性分析特异性、敏感性分析不同公司仪器检查结果不同公司仪器检查结果同一公司不同型号仪器检查结果同一公司不同型号仪器检查结果同一型号不同机器仪
30、器检查结果同一型号不同机器仪器检查结果差异差异75中山眼科中心七年中山眼科中心七年1 18282眼恶性青光眼临床分析眼恶性青光眼临床分析76 Von Graefe(1869)首次描述,又称睫状环阻滞性青光眼、房水错流综合征，表现为术后前房消失或极浅，眼压升高或正常 最近UBM/OCT：与脉络膜水肿、增厚、渗出、囊肿等相关 处理困难，预后差，是青光眼术后最严重的一种并发症恶性青光眼恶性青光眼77诊断标准诊断标准1.中央和周边前房均变浅或消失2.滤过术后早期（10天以内）眼压超过10mmHg，中后期可超过21mmHg3.使用缩瞳剂后眼压不降或反而升高，前房进一步变浅4.超声波检查可发现玻璃体腔内有
31、水囊形成5.UBM检查可观察到睫状体水肿、僵直、前旋形成睫状环阻滞Epstein DL.Chandler and Grants glaucoma.4th ed.78 恶性青光眼的危险因素恶性青光眼的危险因素 posterior aqueous diversion or ciliary swelling and block,Wise&Shaffer(1992)Lens zonular loose,dehiscence,Chandler&Grant(1962)Choroidal edema,thickening,ooze and expansion,Quigley(2011)Curr Opin O
32、phthalmol,2008.19(2):107-1479研究对象研究对象 2005.4.2012.12七年间中山眼科中心青光眼专科确诊的恶性青光眼患者163例（182眼）80中山眼科中心2005年4月-2012年5月青光眼住院患者基本情况*恶性青光眼/PACG=2.15%（158/7349）住院青光眼患者情况住院青光眼患者情况81恶青和恶青和PACGPACG患者患者的的年龄及性别构成年龄及性别构成 PACG男女患者分别为2984人、4597人（1：1.54）男女患者的平均年龄分别为63.7岁和62.4岁中位数年龄分别为63岁 恶性青光眼恶性青光眼男女患者分别为43人和115人（1：2.7）男
33、性和女性平均年龄分别为48.3和50.3岁中位数年龄48.5岁82恶性青光眼病因构成恶性青光眼病因构成831 14444眼眼小梁切除术后恶性青光眼发生时间小梁切除术后恶性青光眼发生时间 时间跨度从术后1天到4.5年 中位数时间7天 术后1周以内发生的占55.4%术后1月以内发生的占62.5%术后1年以内发生的占78.6%within 1 yearwithin 1 monthwithin 1 week84手术治疗方式手术治疗方式85大部分恶性青光眼是医源性的和可避免的大部分恶性青光眼是医源性的和可避免的 年轻的女性年轻的女性PACG患者在小梁切除术后更易发生恶性青光眼患者在小梁切除术后更易发生恶
34、性青光眼89.6%(163/182 眼）的恶性青光眼发生在眼）的恶性青光眼发生在PACG患者的小梁患者的小梁切除术后切除术后必须使用阿托品以加深或保持前房必须使用阿托品以加深或保持前房恶性青光眼患者宜选用恶性青光眼患者宜选用PPL而非而非Phaco的条件：的条件：-角膜内皮计数角膜内皮计数 1000/mm2 -前房消失前房消失临床体会临床体会86PPL或抽吸或抽吸或或Phaco试行抽吸及试行抽吸及成形成形摘除晶状体摘除晶状体45岁以上岁以上年轻年轻45岁以下岁以下手术治疗（后囊膜手术治疗（后囊膜前界膜及前部玻璃前界膜及前部玻璃体切除、向后压迫体切除、向后压迫人工晶体周边部、人工晶体周边部、取出取出IOL等）等）药物药物+激光治疗（激光治疗（YAG后囊后囊及前界膜切开等）及前界膜切开等）药物治疗药物治疗人工晶体眼人工晶体眼无晶体眼无晶体眼有晶体眼有晶体眼角膜内皮失代角膜内皮失代偿风险小偿风险小PPL角膜内皮失角膜内皮失代偿风险大代偿风险大手术治疗手术治疗（后囊膜前（后囊膜前界膜及前部界膜及前部玻璃体切除）玻璃体切除）恶性青光眼治疗路径87谢 谢 ！88
