1、12，00015，000个婴儿受害个婴儿受害受其影响的新生儿有受其影响的新生儿有40%围产期死亡围产期死亡无臂、短臂、发育不良和骨缺乏无臂、短臂、发育不良和骨缺乏 反应停导致的海豹胎畸形四川省人民医院风湿免疫科四川省人民医院风湿免疫科 朱朱 静静沙利度胺历史回放：从悲剧到希望沙利度胺历史回放：从悲剧到希望19541957196119651991199420192000TodayThalidomide 被合成被合成在德国生产并上市在德国生产并上市Thalidomide Thalidomide 退市退市报道对麻风病人报道对麻风病人皮疹有效皮疹有效报道抑制报道抑制 TNFTNF 表达表达抗血管生成特
2、性抗血管生成特性FDA approves FDA approves for ENLfor ENL报道对报道对MM有效有效治疗风湿病治疗风湿病Paradigm shift神经效应：类似于巴比妥类药物，与前额睡眠中枢激活有关神经效应：类似于巴比妥类药物，与前额睡眠中枢激活有关抗血管新生效应：抑制由抗血管新生效应：抑制由bFGFbFGF诱导的血管新生，上调诱导的血管新生，上调VEGFVEGF的表达，抑制内皮粘附分子的表达，抑制内皮粘附分子VCAMVCAM和和E E选择素的表达选择素的表达免疫调节活性：抑制免疫调节活性：抑制TNF-TNF-产生，调节多种产生，调节多种ILIL和粘附分子的和粘附分子的表
3、达，促进表达，促进ThTh免疫反应的转换免疫反应的转换沙利度胺的作用机理沙利度胺的作用机理疗效疗效 副作用副作用神经效应神经效应：镇静、止吐：镇静、止吐 困倦困倦抗血管新生效应抗血管新生效应：致畸：致畸-海豹胎；抗肿瘤的海豹胎；抗肿瘤的 生长和转移；皮疹和血管炎疗效相关生长和转移；皮疹和血管炎疗效相关免疫调节活性免疫调节活性：ASAS；RARA；StillsStills病；血管病；血管炎；多种难治性皮疹炎；多种难治性皮疹 转换转换转换沙利度胺抑制沙利度胺抑制 单核细胞来源的单核细胞来源的 TNF-合成合成19911991年年:沙利度胺减少沙利度胺减少TNF-TNF-的表达的表达TNFTNFTN
4、FTNFTNFMonocyte/macrophage沙利度胺沙利度胺TNF tumor necrosis factor n致炎性细胞因子致炎性细胞因子n是炎性疾病的治疗靶向是炎性疾病的治疗靶向沙利度胺沙利度胺Thalidomide1950s2019y免疫调节免疫调节抗炎抗炎抗血管抗血管生成生成风湿病风湿病炎症性疾病炎症性疾病血液系统肿瘤血液系统肿瘤实体瘤实体瘤移植物抗宿主病移植物抗宿主病 皮肤病皮肤病HIVHIV感染相关感染相关疾病疾病2019y抗增殖抗增殖 促凋亡促凋亡1961-1962y白塞病白塞病复发性口腔溃疡复发性口腔溃疡沙利度胺沙利度胺硬皮病硬皮病Crohn病病肺间质疾病肺间质疾病成
5、人成人Still病病类风湿关节炎类风湿关节炎红斑狼疮红斑狼疮血清阴性血清阴性脊柱关节病脊柱关节病沙利度胺在风湿病治疗中的应用沙利度胺在风湿病治疗中的应用许多免疫性疾病均有促炎症因子许多免疫性疾病均有促炎症因子TNF-TNF-的异常表达的异常表达 ,且多且多伴血管炎表现伴血管炎表现 ,是沙利度胺治疗的理论依据是沙利度胺治疗的理论依据对药物副作用的担忧对药物副作用的担忧/恐惧恐惧国外对适应证的严格掌握，国外对适应证的严格掌握，FDA-FDA-麻风性皮肤结麻风性皮肤结 节红斑；节红斑；MMMM获得药物相对困难获得药物相对困难药物价格昂贵（国外药物价格昂贵（国外）目前沙利度胺在风湿病治疗方面的文献较少
6、的可能原因目前沙利度胺在风湿病治疗方面的文献较少的可能原因S.T.E.P.S.TM Process of obtaining thalidomide就诊 知情同意指令性避孕药咨询 妊娠检测 教育CDS.T.E.P.S.TM 注册药师提供处方 医生电话调查病人电话调查药师电话 Celgene系统接受发药权获取处方权Celgene 语音系统病人获取Thalidomid多项研究证实：反应停对难治性多项研究证实：反应停对难治性ASAS是一个很有前途是一个很有前途的药物，其生物学作用机制与炎症因子的药物，其生物学作用机制与炎症因子TNF-TNF-基因表基因表达受抑制有关达受抑制有关比利时学者报道比利时学
7、者报道2121例例SPASPA患者经反应停治疗后，所患者经反应停治疗后，所有的关节疼痛均缓解有的关节疼痛均缓解黄峰等用反应停治疗黄峰等用反应停治疗3030例例ASAS，在，在6 6个月时显示最大个月时显示最大疗效疗效沙利度胺在强直性脊柱炎中的应用沙利度胺在强直性脊柱炎中的应用沙利度胺治疗难治性沙利度胺治疗难治性ASAS入选条件入选条件 对常规治疗对常规治疗6 6个月无个月无效效ESR/CRPESR/CRP水平明显升水平明显升高高HLA-B27HLA-B27阳性，已生阳性，已生育的男性患者育的男性患者病情活动，疼痛、僵病情活动，疼痛、僵硬明显硬明显主要观察指标主要观察指标 BASDAIBASDA
8、IBASFIBASFI晨僵晨僵全身和脊柱疼痛全身和脊柱疼痛Likert Likert 四级积分四级积分开放研究，为期一年，随访开放研究，为期一年，随访1 1年年患者和医生的总体评价患者和医生的总体评价积分积分沙利度胺沙利度胺治疗前后治疗前后BASDAI变化变化n疲乏程度n颈、背与髋部疼痛的程度n颈、背与髋部以外的关节疼痛与肿胀程度n触压痛的程度n晨僵程度n晨僵时间020406080100Months(用药后各评价点均有统计学显著性）03161215停药沙利度胺沙利度胺治疗前后治疗前后BASFI变化变化020406080100136Monthsn穿袜子 n向前弯腰n够高处物品n从椅子起身n从地板
9、起身n不需扶物直立n爬1215级台阶n看自己的颈部n参加耗体能的活动n从事全职工作或家务12150Stop thalidomide(用药后各评价点均有统计学显著性）AM stiffness020406080100120123456Minutes沙利度胺沙利度胺治疗前后晨僵时间的变化治疗前后晨僵时间的变化01361215total body paintotal spinal pain0.00.51.01.52.02.53.0Monthspaintotal body paintotal spinal painStop medication沙利度胺沙利度胺对躯体与脊柱总体疼痛的影响对躯体与脊柱总体疼
10、痛的影响01000200030004000atto M of TNF alpha transcriptsatto M of TNF alpha transcripts136Months of thalidomide treatmentRT-PCRRT-PCR对对cDNAcDNA阵列结果的验证阵列结果的验证TNF alpha transcriptsTNF alpha transcripts(N=10,10 and 5 respectively for 1,3 and 6 months)80%80%的的ASAS患者治疗有效，患者治疗有效，50%50%的患者达到的患者达到4/74/7主要疗效指标改主
11、要疗效指标改善善 50%50%ESR/CRPESR/CRP水平均明显下降水平均明显下降抑制的基因包括：抑制的基因包括：TNF-TNF-，IL-1IL-1，MIP-1 1MIP-1 1,MIP-2,MIP-2 ，c-jun,c-jun,MALMAL，OX40 OX40 配基配基结果结果沙利度胺对难治性AS 是一个极具潜在治疗价值的药物ScovilleScoville用反应停用反应停5050100mg/d+100mg/d+甲氨蝶呤甲氨蝶呤7.5-20mg/w7.5-20mg/w治疗治疗7 7例难治性例难治性RARA5 5例完成疗程者中有例完成疗程者中有4 4例在例在3-93-9个月时关节压痛改善和
12、个月时关节压痛改善和肿胀减轻肿胀减轻沙利度胺在沙利度胺在RARA中的应用中的应用Arthritis Rheum,2019,41(9 Suppl):S60.单用反应停治疗单用反应停治疗3131例难治性例难治性RARA患者的患者的3 3年开放性临床年开放性临床试验试验17 17 例例(55%)(55%)因效果不佳及副作用在第因效果不佳及副作用在第4 4个月退出个月退出-14-14例完成例完成4 4个月疗程个月疗程(平均平均260260300mg/d),300mg/d),其中其中4 4例疗效显例疗效显著著,6,6例部分疗效例部分疗效,另另4 4例无效例无效-9-9例有效者继续治疗例有效者继续治疗4
13、4个月以上个月以上,其中其中6 6例有进一步改善例有进一步改善沙利度胺在沙利度胺在RARA中的应用中的应用J Clin Rheumatol,2019,1:261-7.作为单一药在作为单一药在RARA的治疗上有一定程度疗效的治疗上有一定程度疗效,但剂量但剂量 增加时这种益处又与其显著毒性相关联增加时这种益处又与其显著毒性相关联是否小剂量作为是否小剂量作为RARA联合治疗方案的一部分联合治疗方案的一部分?对难治性对难治性stillstill病病可可获得获得较较好疗效好疗效，尤其是，尤其是SOJIASOJIA沙利度胺在沙利度胺在RARA中的应用中的应用与其他与其他DMARDsDMARDs合用合用-普
14、通人能使用的普通人能使用的TNF-TNF-抑抑制剂制剂与生物制剂合用与生物制剂合用-减少生物制剂的用量或延长治疗间减少生物制剂的用量或延长治疗间 期期生物制剂停用后的序贯治疗生物制剂停用后的序贯治疗沙利度胺在沙利度胺在ASAS、RARA使用的思路使用的思路SLE1975SLE1975年年Barba RubioBarba Rubio等首先报告反应停对等首先报告反应停对盘状红斑狼疮盘状红斑狼疮有显著有显著疗效疗效本药对亚本药对亚急性皮肤型红斑狼疮急性皮肤型红斑狼疮有相似的疗效。尤其适用于局部有相似的疗效。尤其适用于局部 使用皮质类固醇激素和口服氯喹无效的严重病例使用皮质类固醇激素和口服氯喹无效的严
15、重病例MifsudMifsud等认为盘状红斑狼疮用等认为盘状红斑狼疮用400400毫克毫克/日的开始量效果较好，日的开始量效果较好，国内报道用国内报道用100-200100-200毫克毫克/日已足够，皮损明显好转后递减剂量日已足够，皮损明显好转后递减剂量一般在服药一般在服药1 1周内开始临床改善，多数病例在周内开始临床改善，多数病例在3 3周至周至2 2个月内皮个月内皮 损消退，个别患者可长达损消退，个别患者可长达6 6个月后才完全消退个月后才完全消退沙利度胺在红斑狼疮中的应用概况沙利度胺在红斑狼疮中的应用概况ThalidomideThalidomide治疗治疗SLESLE皮损文献报道皮损文献
16、报道反应停用法：反应停用法：100mg/d 100mg/d 睡前服用，有效后减至睡前服用，有效后减至50mg/d.50mg/d.评判标准：评判标准：无效；部分有效（减少无效；部分有效（减少50%50%）；完全有效）；完全有效缓解时间缓解时间2-122-12周；平均周；平均7 7周周最小剂量最小剂量50 mg/50 mg/隔日隔日结果结果A case series of 48 patients treated with thalidomide.J Drugs Dermatol.2019 Aug;7(8):769-73（Baylor College of Medicine,Houston,TX）n
17、48 patients(M 18,F 30)，age of 49.6 years(range:20-79).n结节性痒疹结节性痒疹,CCLE,SCLE,SLE,CCLE,SCLE,SLE,扁平苔藓扁平苔藓,扁平毛囊苔藓扁平毛囊苔藓,皮肤结节病皮肤结节病n对标准治疗无效对标准治疗无效.nPatients were treated for a mean of 7.5 months(range:3 days to 70 months).n a majority of patients experienced clinical improvement.n副作用副作用-peripheral neurop
18、athy最常见最常见.结论结论:Thalidomide:Thalidomide 对顽固性的皮损有效对顽固性的皮损有效 反应停是近代治疗本病的最有效的药物之一反应停是近代治疗本病的最有效的药物之一轻型轻型 用用100100毫克毫克/日，控制症状后减为日，控制症状后减为5050毫克毫克/日，日，连服连服1-31-3个月个月严重型严重型 开始用开始用300300毫克毫克/日，病情控制后减为日，病情控制后减为100100毫毫 克克/日，连用日，连用1-31-3个月个月一般轻型者在一周内损伤消失，严重者一般轻型者在一周内损伤消失，严重者1 1个月内痊个月内痊 愈。反应停不仅能迅速控制病情，而且还能控制复
19、发愈。反应停不仅能迅速控制病情，而且还能控制复发沙利度胺沙利度胺对复发性口腔溃疡的治疗对复发性口腔溃疡的治疗Thalidomide治疗白塞病治疗白塞病低剂量低剂量 (75mg/d)(75mg/d)临睡前口服临睡前口服泼尼松泼尼松沙利度胺在白塞病治疗中的应用沙利度胺在白塞病治疗中的应用李琳李琳 郑捷郑捷 中华医学会第中华医学会第1414次全国皮肤性病学术年会论文汇编次全国皮肤性病学术年会论文汇编 2019 2019年年 结果结果口腔溃疡愈合时间口腔溃疡愈合时间口溃持续时间减少结果结果每次发作的溃疡个数减少；每次发作的溃疡个数减少；无溃疡发作的间无溃疡发作的间期延长期延长结果结果治疗前后的口溃频率
20、治疗前后的口溃频率李琳李琳 郑捷郑捷 中华医学会第中华医学会第1414次全国皮肤性病学术年会论文汇编次全国皮肤性病学术年会论文汇编 2019 2019年年 沙利度胺的安全性沙利度胺的安全性尽管尽管“反应停反应停”已经被更多的称呼为已经被更多的称呼为沙利度胺沙利度胺但是除了它对孕妇所导致的严重致畸副作外但是除了它对孕妇所导致的严重致畸副作外它是否还有其他的不良反应？其不良反应发它是否还有其他的不良反应？其不良反应发率如何？是否有更严重不良反应发生？率如何？是否有更严重不良反应发生？沙利度胺沙利度胺治疗风湿病的疗效和安全性治疗风湿病的疗效和安全性方法：方法：回顾性记录和分析在北京回顾性记录和分析在
21、北京301301门诊或住院门诊或住院过程中接受过沙利度胺或正在接受该药治疗的过程中接受过沙利度胺或正在接受该药治疗的风湿性疾病患者是否出现过不良反应，其程度、风湿性疾病患者是否出现过不良反应，其程度、持续时间及预后等，并分析出现不良反应的可持续时间及预后等，并分析出现不良反应的可能相关因素进行归纳总结和分析能相关因素进行归纳总结和分析。杨春花杨春花 黄烽黄烽 中华医学会第十三次全国风湿病学学术年会，2019 收集并分析了收集并分析了4040例服用沙利度胺的患者，包括例服用沙利度胺的患者，包括AS24AS24例、例、JAS1 JAS1例、例、SpA2SpA2例、例、BD12BD12例和大动脉炎例
22、和大动脉炎1 1例例年龄分布在年龄分布在17-5817-58岁之间，男性岁之间，男性3131例，女性例，女性9 9例；平均例；平均 病程：（病程：（8.58.57.37.3）年）年 结果结果杨春花杨春花 黄烽黄烽 中华医学会第十三次全国风湿病学学术年会，2019 服用方法：除服用方法：除2 2例患者外，其余患者均为睡前一次例患者外，其余患者均为睡前一次 服药服药用药时间最长为用药时间最长为3 3年半，最短为年半，最短为4 4天。用药剂量为天。用药剂量为（2525200200）mg/mg/日日疗效：总有效率为疗效：总有效率为85%85%，其中疗效很好为，其中疗效很好为27.5%27.5%、效较好
23、为效较好为27.5%27.5%、疗效一般为、疗效一般为30%30%、无效为、无效为6 6例（例（15%15%）服用方法及疗效服用方法及疗效杨春花杨春花 黄烽黄烽 中华医学会第十三次全国风湿病学学术年会，2019 结结 果：不良反应果：不良反应沙利度胺对强直性脊柱炎和白塞病有肯定疗效沙利度胺对强直性脊柱炎和白塞病有肯定疗效不良反应主要表现为嗜睡、口干、便秘和不良反应主要表现为嗜睡、口干、便秘和一过性手足麻木停药后消失一过性手足麻木停药后消失结论结论 沙利度胺对肝肾血液系统等重要脏器沙利度胺对肝肾血液系统等重要脏器不良反应非常轻微安全性较好不良反应非常轻微安全性较好副反应副反应PNSPNS麻木麻木
24、,感觉异常感觉异常,肢端疼痛肢端疼痛,烧灼感烧灼感 (30%)(30%)CNSCNSHangover,Hangover,神经过敏神经过敏,震颤震颤(10%),(10%),精神错乱精神错乱,耳鸣耳鸣,疲劳疲劳(20-50%),(20-50%),抑郁抑郁(5-20%),(5-20%),头昏眼花头昏眼花,嗜睡嗜睡(50%),(50%),头痛头痛,血压波动血压波动,心动过缓心动过缓 (5%)(5%)GIGI便秘便秘 (50%),(50%),恶心恶心 (5-20%)(5-20%)血液血液深静脉血栓深静脉血栓 (5-30%)(5-30%)SkinSkin红掌红掌,皮肤红斑皮肤红斑 (25%),(25%),
25、指甲变脆指甲变脆,瘙痒瘙痒(20-50%)(20-50%)生殖系统生殖系统致畸致畸 (Critical Window,21-56 days after conception.Effects outside(Critical Window,21-56 days after conception.Effects outside this time frame unknown),this time frame unknown),月经不调月经不调,性功能下降性功能下降 内分泌内分泌甲状腺机能减退和水肿甲状腺机能减退和水肿 (5-20%)(5-20%)Eleutherakis-Papaiakovou e
26、t al.(2019)Ann.Oncol.15,1151-1160神经系统副作用：神经系统副作用：正确服用方法正确服用方法：最好睡前服用；驾驶员等应避免应用：最好睡前服用；驾驶员等应避免应用神经损害神经损害如出现手（足）指（趾）端麻木，应该立即停用沙利如出现手（足）指（趾）端麻木，应该立即停用沙利度胺度胺致畸作用致畸作用：严格避孕措施：严格避孕措施副作用副作用-预防预防n肢体畸形肢体畸形：q短肢畸形（海豹胎，短肢畸形（海豹胎，Phocomelia）q无肢畸形无肢畸形（amelia）q肢体发育不良（肢体发育不良（dysmelia，骨低塑性，无骨症）骨低塑性，无骨症）n外耳、眼、心、腹内脏器先外耳
27、、眼、心、腹内脏器先天性畸形天性畸形n1 1次服药次服药50mg50mg或或25mg/25mg/日日X2X23 3次即可次即可Lancet,2019,363:169 致畸性最危险的致畸性最危险的时期是孕时期是孕38周周沙利度胺沙利度胺的致畸作用的致畸作用孕期妇女严禁用孕期妇女严禁用 沙利度胺沙利度胺抗抗TNFTNF作用肯定，可作为抗作用肯定，可作为抗TNF-TNF-制剂的替代与补制剂的替代与补 充充-优势：优势：经济、方便、增加感染与肿瘤机会相对小经济、方便、增加感染与肿瘤机会相对小-不足：不足：疗效不如抗疗效不如抗TNF-TNF-制剂、制剂、不良反应、反跳不良反应、反跳EULAR2019EULAR2019年会上，年会上，P.P.WooWoo教授指出，反应停的安教授指出，反应停的安全性足以在全性足以在JIAJIA和其他风湿病中使用和其他风湿病中使用SFDASFDA已批准已批准ASAS新适应症的临床研究，将为关节炎新适应症的临床研究，将为关节炎的治疗提供更多的选择的治疗提供更多的选择沙利度胺沙利度胺2002009 9展望展望A regret of the pastA hope for the Future？需要更多的临床实践，探索需要更多的临床实践，探索Thank you
