1、低氧性肺动脉高压发病机制及其治疗进展温州医科大学附属第一医院王良兴 低氧性肺动脉高压发病机制 PAH PAH 主要病理机制是血管收缩、血管重构及原主要病理机制是血管收缩、血管重构及原位血栓形成等，各种因素的综合作用使肺血管阻力进位血栓形成等，各种因素的综合作用使肺血管阻力进行性升高，最终引起右心功能衰竭和死亡。行性升高，最终引起右心功能衰竭和死亡。PAH PAH 发生发生发展过程中，重要病理结构改变包括远端肺细小动脉发展过程中，重要病理结构改变包括远端肺细小动脉平滑肌细胞增殖异常、胶原纤维增生、内皮细胞功能平滑肌细胞增殖异常、胶原纤维增生、内皮细胞功能异常等。异常等。低氧高二氧化碳组大鼠肺小动
2、脉超微结构改变低氧高二氧化碳组大鼠肺小动脉超微结构改变低氧高二氧化碳组大鼠肺小动脉超微结构改变低氧高二氧化碳组大鼠肺小动脉超微结构改变低氧高二氧化碳组大鼠肺小动脉超微结构改变低氧高二氧化碳组大鼠肺小动脉超微结构改变低氧高二氧化碳组大鼠肺小动脉超微结构改变低氧高二氧化碳组大鼠肺小动脉超微结构改变低氧高二氧化碳组大鼠肺小动脉超微结构改变低氧高二氧化碳组大鼠肺小动脉超微结构改变低氧高二氧化碳组大鼠肺小动脉超微结构改变低氧高二氧化碳组大鼠肺小动脉超微结构改变一一.低氧性肺动脉高压低氧性肺动脉高压:全身性疾病全身性疾病 there is growing evidence that a number of
3、 extrapulmonary tissues and cell types(right ventricular cardiomyocytes,immune cells,bone-marrow-derived precursor cells,and skeletal muscle)are also abnormal,suggesting that PAH could perhaps be seen as a syndrome rather than a disease of the pulmonary arteries.有越来越多的研究发现很多肺外组织和细胞种类（右心室心肌细胞、免疫细胞、骨髓
4、源性前体细胞、骨骼肌）也存在异常改变，这提示PAH可能是一种全身性疾病而非肺动脉性疾病。低氧性肺动脉高压发病机制新观点低氧性肺动脉高压发病机制新观点线粒体在肺动脉高压形成中的作用有前景的基于肺动脉高压代谢理论的治疗新途径1.PDK抑制剂像二氯乙酸盐，2.MCD抑制剂像曲美他嗪，3.PPAR 激动剂像比格列酮或者罗格列酮，4.NFAT抑制剂像环孢霉素，5.TNF-拮抗剂像依那西普，6.ER应激抑制剂像苯基丁酸，7.线粒体分裂抑制剂像Mdivi-1，8.MnSOD激动剂像锰卟啉，9.DNA甲基转移酶抑制剂5-氮杂胞苷（可以增加MnSOD表达）10.HDAC拮抗剂曲古霉素A(抗肿瘤药）尽管这些药物中
5、的大多数已经在人类的其他疾病中得以证实，然而这些药物在肺动脉高压的病人身上尚未完成临床试验。主要的问题是因为这些药物作用是非商标的。评价二氯乙酸盐治疗晚期肺动脉高压病人效果的试验正在加拿大阿尔伯塔大学和帝国理工学院医学院进行。而斯坦福大学的试验正在研究PPAR 激动剂和NFAT抑制剂在肺动脉高压病人身上的效果。帝国理工学院和克利夫兰诊所的研究者正在研究肺动脉高压病人注射或口服铁剂的效果。低氧情况下，肺动脉平滑肌细胞线粒体膜电位异常增低氧情况下，肺动脉平滑肌细胞线粒体膜电位异常增高，细胞色素高，细胞色素C（cytochrome C,Cyt C）自线粒体向胞）自线粒体向胞浆释放减少，浆释放减少，C
6、aspase-9减低，从而导致肺动脉平滑肌减低，从而导致肺动脉平滑肌细胞凋亡减少、异常增殖，是肺血管重构形成的重要细胞凋亡减少、异常增殖，是肺血管重构形成的重要机制机制。Chen C,Chen C,Wang ZY,Wang LX,Yang LH,Ding MJ,Ding C,Sun Y,Lin Q,Huang XY,Du XH.Puerarin induces mitochondria-dependent apoptosis in hypoxic human pulmonary arterial smooth muscle cellsJ.PLoS One.2012;7(3):e34181.低氧
7、情况下，肺动脉平滑肌细胞线粒体膜电低氧情况下，肺动脉平滑肌细胞线粒体膜电位异常增高，细胞色素位异常增高，细胞色素C（Cyt C）自线粒）自线粒体向胞浆释放减少，体向胞浆释放减少，Caspase-9减低，从而减低，从而导致肺动脉平滑肌细胞凋亡减少，异常增殖。导致肺动脉平滑肌细胞凋亡减少，异常增殖。Salidroside increased the expression of Bax proteins,whereas decreased the expression of Bcl-2.二、二、EndMTEndMT与肺动脉高压与肺动脉高压 内皮内皮-间充质转化间充质转化(Endothelial-to
8、-mesenchymal(Endothelial-to-mesenchymal cell transitioncell transition，EndMT)EndMT)是指在一定条件下，内皮细是指在一定条件下，内皮细胞向间充质细胞转化，其表型和功能均发生明显改变，胞向间充质细胞转化，其表型和功能均发生明显改变，即其特异性标志物如血管内皮钙黏蛋白（即其特异性标志物如血管内皮钙黏蛋白（VE-VE-cadherin)cadherin)、CD31CD31、第、第因子（因子（F)F)等表达减弱或丧失，等表达减弱或丧失，转而表达间充质细胞特异性标志物，如转而表达间充质细胞特异性标志物，如-SMA-SMA、成
9、纤、成纤维细胞特异性蛋白维细胞特异性蛋白-1-1（FSP-1)FSP-1)，并获得较强的增殖和，并获得较强的增殖和迁移能力。迁移能力。EndMT具体机制复杂，尚未完全明确。目前认为TGF-家族和其下游的Smads信号通路与 EndMT 的发生有着密切的关系。TGF-1启动的下游信号通路导致了转录阻遏物Snail1的显著上调，后者能强烈地抑制内皮细胞特异性标记蛋白VE-cadherin基因的转录，使内皮细胞向成纤维细胞方向转化。EndMTEndMT人肺微血管内皮细胞染色：连续低氧人肺微血管内皮细胞染色：连续低氧7 7天后，天后，细胞发生形态改变。纤维细胞标记染色细胞发生形态改变。纤维细胞标记染色
10、FSP-1FSP-1（阴性（阴性阳性）阳性）三、内源性一氧化氮三、内源性一氧化氮(nitric oxide(nitric oxide，NO)NO)与肺与肺动脉高压动脉高压 NO NO 在在NO NO 合酶合酶(NOS)(NOS)及其辅助因子的作用下产生，及其辅助因子的作用下产生，通过促进环磷酸鸟苷通过促进环磷酸鸟苷(cGMP)(cGMP)的产生，发挥舒张血管、的产生，发挥舒张血管、抑制血管平滑肌细胞增殖和抑制血小板聚积的作用。抑制血管平滑肌细胞增殖和抑制血小板聚积的作用。NOSNOS分子包括内皮型分子包括内皮型NOS(eNOS)NOS(eNOS)、神经元型、神经元型NOS(nNOS)NOS(n
11、NOS)和诱导型和诱导型NOS(iNOS)NOS(iNOS)三型。前两型又合称为结构型三型。前两型又合称为结构型NOS(cNOS)NOS(cNOS)。在生理情况下，在生理情况下，NONO主要在血管内皮细胞经主要在血管内皮细胞经eNOSeNOS催催化形成，在缺氧、细胞因子刺激等病理情况下，血管化形成，在缺氧、细胞因子刺激等病理情况下，血管平滑肌细胞、血管外膜细胞也可经平滑肌细胞、血管外膜细胞也可经iNOSiNOS催化生成。在催化生成。在低氧性肺动脉高压形成过程中，内源性低氧性肺动脉高压形成过程中，内源性NONO生成受损，生成受损，肺血管和肺组织中肺血管和肺组织中NONO合成与释放减少。低氧可直接
12、抑合成与释放减少。低氧可直接抑制制eNOSeNOS活性，抑制活性，抑制eNOSeNOS基因和蛋白表达，基因和蛋白表达，NOSNOS含量降低，含量降低，且且eNOSeNOS表达下调与肺动脉升高呈负相关。表达下调与肺动脉升高呈负相关。四、内皮素四、内皮素1(endothelin1(endothelin1 1，ETET1)1)与肺动与肺动脉高压脉高压 目前认为内皮依赖性舒张因子为目前认为内皮依赖性舒张因子为 NONO，而最重要的，而最重要的收缩因子为收缩因子为 ETET。内皮细胞释放的前列腺素。内皮细胞释放的前列腺素I I2 2也具有舒也具有舒张血管和抑制平滑肌细胞增殖的作用，张血管和抑制平滑肌细胞
13、增殖的作用，ETET1 1和前列腺和前列腺素素I I2 2、NONO之间在生物学效应上存在着拮抗作用。之间在生物学效应上存在着拮抗作用。ET ET 还还可以使肺动脉成纤维细胞具有趋化活性，有可能使肺可以使肺动脉成纤维细胞具有趋化活性，有可能使肺间质成纤维细胞移入血管外膜，而间质成纤维细胞移入血管外膜，而NONO则对平滑肌细胞则对平滑肌细胞的增殖和肌化具有抑制作用。的增殖和肌化具有抑制作用。研究表明机体暴露于高原低氧环境中，研究表明机体暴露于高原低氧环境中，ETET1 1表达表达增强，在生理状态下，增强，在生理状态下，NONO与与ETET1 1之间存在负反馈调节之间存在负反馈调节作用。作用。ET
14、ET1 1 通过通过受体促进受体促进NONO释放，而释放，而NONO则通过则通过cGMPcGMP途径抑制途径抑制ETET1 1的产生，的产生，NONO与与ETET1 1的合成与释放的合成与释放处于动态平衡，从而维持血管的正常张力。一旦失衡，处于动态平衡，从而维持血管的正常张力。一旦失衡，血管舒缩功能即发生障碍。在高原低氧环境中，由于血管舒缩功能即发生障碍。在高原低氧环境中，由于 NO NO 分泌减少，分泌减少，ETET1 1分泌增多，其结果是血管平滑肌分泌增多，其结果是血管平滑肌收缩增强，血管阻力增加，压力增高。收缩增强，血管阻力增加，压力增高。五、低氧诱导因子五、低氧诱导因子1(HIF1(H
15、IF1)1)与肺动脉高压与肺动脉高压 HIFHIF1 1是在研究低氧诱导的红细胞生成素基因表是在研究低氧诱导的红细胞生成素基因表达时被发现的。达时被发现的。HIFHIF1 1是低氧诱导细胞产生的一种核是低氧诱导细胞产生的一种核转录因子，由转录因子，由HIFHIF11和和HIFHIF11两个亚单位构成，两个亚单位构成，是一些低氧反应基因的调节因子。是一些低氧反应基因的调节因子。HIFHIF11在低氧的在低氧的各型肺组织细胞表达都增加，而各型肺组织细胞表达都增加，而HIFHIF11的表达在常的表达在常氧和低氧时无明显变化。氧和低氧时无明显变化。研究表明，在慢性缺氧时，肺组织中研究表明，在慢性缺氧时
16、，肺组织中HIFHIF11表表达均增加，而在对达均增加，而在对HIFHIF11杂合子小鼠的研究表明，杂合子小鼠的研究表明，部分缺失部分缺失 HIFHIF的小鼠其形成肺动脉高压的时间延的小鼠其形成肺动脉高压的时间延长且程度降低，故长且程度降低，故 HIF HIF 与缺氧性肺动脉高压之间存在与缺氧性肺动脉高压之间存在密切关系。密切关系。六、离子通道与肺动脉高压六、离子通道与肺动脉高压 1 1、钙激活钾通道、钙激活钾通道(K+(K+CaCa):):是存在于肺动脉平滑肌是存在于肺动脉平滑肌中最有可能直接或间接感受氧张力的钾通道，当细胞中最有可能直接或间接感受氧张力的钾通道，当细胞内钙离子增加时，其开放
17、率增加。低氧可抑制内钙离子增加时，其开放率增加。低氧可抑制 新鲜分新鲜分离的犬肺动脉血管平滑肌细胞离的犬肺动脉血管平滑肌细胞(SMCs)(SMCs)的钾离子电流，的钾离子电流，且这种抑制作用可被且这种抑制作用可被EGTAEGTA所增强，并被一种所增强，并被一种Ca2+Ca2+通道通道阻断剂阻断剂nisodipinenisodipine完全阻断。因此，认为低氧引起钾完全阻断。因此，认为低氧引起钾外向性电流的抑制，主要是由于对外向性电流的抑制，主要是由于对Ca2+Ca2+激活钾通道的激活钾通道的阻断。阻断。2 2、ATP ATP 敏感性钾通道敏感性钾通道(K+(K+ATPATP):):目前认为正常
18、情况下及目前认为正常情况下及中等程度缺氧时中等程度缺氧时 K+K+ATPATP不开放，不开放，K+K+ATPATP不参与静息膜电位不参与静息膜电位的维持，不涉及正常情况下及中等程度缺氧时低氧性的维持，不涉及正常情况下及中等程度缺氧时低氧性肺动脉收缩反应的调节，但在严重缺氧时，肺动脉平肺动脉收缩反应的调节，但在严重缺氧时，肺动脉平滑肌细胞胞浆内的滑肌细胞胞浆内的ATP ATP 水平下降，使水平下降，使K+K+ATPATP开放，肺动开放，肺动脉平滑肌细胞舒张，对低氧性肺动脉高压起调节作用。脉平滑肌细胞舒张，对低氧性肺动脉高压起调节作用。七、七、BMP4BMP4与肺动脉高压与肺动脉高压 BMP4BM
19、P4是转化生长因子家族中的一员，在缺氧环境是转化生长因子家族中的一员，在缺氧环境中，其量增加，它在肺动脉高压的进展中起了很重要中，其量增加，它在肺动脉高压的进展中起了很重要的作用。先前的研究提示的作用。先前的研究提示BMP4BMP4在多种细胞的增殖、分在多种细胞的增殖、分化、迁移和凋亡中均起调节作用，但其在肺动脉平滑化、迁移和凋亡中均起调节作用，但其在肺动脉平滑肌细胞中的精确调节机制仍未完全明了。肌细胞中的精确调节机制仍未完全明了。最近通过实验提示，最近通过实验提示，BMP4BMP4抑制细胞凋亡的过程通过抑制细胞凋亡的过程通过PI3K/AKTPI3K/AKT旁路实现，这个研究提示了旁路实现，这
20、个研究提示了BMP4BMP4阻止细胞凋阻止细胞凋亡的途径，可能成为治疗肺动脉高压的重要亡的途径，可能成为治疗肺动脉高压的重要靶点靶点。八、氧化应激损伤与肺动脉高压八、氧化应激损伤与肺动脉高压 机体内氧化与还原系统在正常情况下处于动态平机体内氧化与还原系统在正常情况下处于动态平衡状态，但当组织出现缺血或缺氧等情况时，促使氧衡状态，但当组织出现缺血或缺氧等情况时，促使氧化应激的发生。肺内氧化与抗氧化系统失衡时，可诱化应激的发生。肺内氧化与抗氧化系统失衡时，可诱发连锁性脂质过氧化反应，引起细胞损伤，从而使肺发连锁性脂质过氧化反应，引起细胞损伤，从而使肺血管平滑肌和胶原增殖，形成血管重构。血管平滑肌和
21、胶原增殖，形成血管重构。在缺氧、炎症、血流的剪切应力等因素作用下，在缺氧、炎症、血流的剪切应力等因素作用下，内皮细胞的内皮细胞的ROSROS产生增加、清除能力下降，进而出现内产生增加、清除能力下降，进而出现内皮功能障碍；同时皮功能障碍；同时ROSROS的产生与清除失衡又引起血管平的产生与清除失衡又引起血管平滑肌的钙离子稳态失衡，体内血管生长因子等增加，滑肌的钙离子稳态失衡，体内血管生长因子等增加，使血管平滑肌收缩和增殖。内皮功能障碍和血管平滑使血管平滑肌收缩和增殖。内皮功能障碍和血管平滑肌的收缩与增殖共同使肺血管重构，最后出现肺动脉肌的收缩与增殖共同使肺血管重构，最后出现肺动脉高压。高压。治疗
22、进展治疗进展 常见的药物如钙离子拮抗剂、钾通道开放剂、常见的药物如钙离子拮抗剂、钾通道开放剂、受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)(ACEI)、白三、白三烯受体拮抗剂、血液稀释剂、前列环素及其类似物、烯受体拮抗剂、血液稀释剂、前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂等，多数在降低肺动脉压同时，对内皮素受体拮抗剂等，多数在降低肺动脉压同时，对体循环压力亦有影响，治疗效果并不十分理想。近年体循环压力亦有影响，治疗效果并不十分理想。近年来一些新的药物，如他汀类药物、磷酸二酯酶来一些新的药物，如他汀类药物、磷酸二酯酶 5 5 抑制抑制剂等日益受到关注。剂等日益受
23、到关注。一、他汀类药物一、他汀类药物 他汀类药物为他汀类药物为3 3羟基羟基3 3甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A(HMGA(HMGCoA)CoA)还原酶抑制剂，是当前最强效的降低血清胆固还原酶抑制剂，是当前最强效的降低血清胆固醇药物，临床应用广泛。近来研究发现，他汀类药物醇药物，临床应用广泛。近来研究发现，他汀类药物还可以用于治疗和预防肺动脉高压，其机制可能是抑还可以用于治疗和预防肺动脉高压，其机制可能是抑制内皮素制内皮素1(ET1(ET1)1)的合成。的合成。ETET1 1 是内皮细胞产生是内皮细胞产生的内源性血管收缩因子，在肺动脉高压中的作用已得的内源性血管收缩因子，在肺动脉高压中的作用已
24、得到证实。到证实。二、磷酸二酯酶二、磷酸二酯酶5 5抑制剂抑制剂 磷酸二酯酶能灭活环磷酸鸟苷，后者是前列环素和磷酸二酯酶能灭活环磷酸鸟苷，后者是前列环素和 NO NO 的第二信使。磷酸二酯酶的第二信使。磷酸二酯酶 5 5 抑制剂西地那非通过抑制剂西地那非通过增加环磷酸鸟苷的作用而产生扩血管效应。研究已证增加环磷酸鸟苷的作用而产生扩血管效应。研究已证实，西地那非能降低实，西地那非能降低 COPDCOPD、硬皮病和人免疫缺陷病毒、硬皮病和人免疫缺陷病毒相关的肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者相关的肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者的肺血管阻力。的肺血管阻力。三三、抗氧化治疗药物、抗氧化
25、治疗药物 现在针对抗氧化应激的药物有很多，大致可分为现在针对抗氧化应激的药物有很多，大致可分为以下两类以下两类:抑制抑制ROSROS产生的药物产生的药物:NADH/NADPH:NADH/NADPH氧化氧化酶抑制剂酶抑制剂联苯基三价碘、联苯基三价碘、L L精氨酸和四氢生物蝶精氨酸和四氢生物蝶呤补充剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂呤补充剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇、线粒别嘌呤醇、线粒体呼吸链抑制剂体呼吸链抑制剂鱼藤酮鱼藤酮;清除清除 ROS ROS 的药物的药物:维维生素、合成类抗氧化剂、氧自由基清除剂、中药和食生素、合成类抗氧化剂、氧自由基清除剂、中药和食品抗氧化剂。虽然现在抗氧化治疗的药物有很多，但品
26、抗氧化剂。虽然现在抗氧化治疗的药物有很多，但是治疗的效果并不理想。是治疗的效果并不理想。四、中医中药有广阔的前景，有待开发四、中医中药有广阔的前景，有待开发1 1、川芎嗪、川芎嗪 川芎嗪是川芎的主要有效成分，化学结构为四甲基川芎嗪是川芎的主要有效成分，化学结构为四甲基吡嗪。川芎嗪有较强的扩张微血管、改善微循环、降吡嗪。川芎嗪有较强的扩张微血管、改善微循环、降低血黏度、改善血液流变、降低毛细血管通透性、调低血黏度、改善血液流变、降低毛细血管通透性、调节血小板功能和抗凝等作用节血小板功能和抗凝等作用 我们研究发现川芎嗪能抑制慢性低氧高二氧化碳引我们研究发现川芎嗪能抑制慢性低氧高二氧化碳引起的大鼠肺
27、动脉中膜、外膜胶原纤维的沉积，抑制肺起的大鼠肺动脉中膜、外膜胶原纤维的沉积，抑制肺细小动脉管壁面积细小动脉管壁面积/管总面积比值管总面积比值(WA/TA)(WA/TA)和中膜平和中膜平滑肌细胞核密度滑肌细胞核密度(SMC)(SMC)的增加，抑制肺血管结构重建，的增加，抑制肺血管结构重建，有效降低肺动脉平均压（有效降低肺动脉平均压（mPAPmPAP），且无降低右心功能、），且无降低右心功能、体循环压力和动脉血氧分压的副作用。体循环压力和动脉血氧分压的副作用。4 4、葛根素、葛根素 葛根素主要成分为葛根素主要成分为8-D-8-D-吡喃葡萄糖吡喃葡萄糖-4,7-4,7-二羟基异二羟基异黄酮苷。葛根素
28、黄酮苷。葛根素具有扩张血管、修复内皮细胞、抑制具有扩张血管、修复内皮细胞、抑制血小板聚集抗凝、改善微循环、清除氧自由基、抑制血小板聚集抗凝、改善微循环、清除氧自由基、抑制平滑肌细胞增生等作用平滑肌细胞增生等作用。我们观察葛根素在野百合碱诱导的肺动脉高压模我们观察葛根素在野百合碱诱导的肺动脉高压模型中的干预效应，发现葛根素可降低肺动脉压，抑制型中的干预效应，发现葛根素可降低肺动脉压，抑制肺动脉高压和肺细小动脉肺动脉高压和肺细小动脉WA/TAWA/TA和和PAMTPAMT的增加，使血管的增加，使血管周围炎症细胞减少。周围炎症细胞减少。野百合碱野百合碱3 3周：肺中膜厚度明显周：肺中膜厚度明显增厚增
29、厚野百合碱野百合碱3 3周周+葛根素：肺中膜增葛根素：肺中膜增厚较野百合碱组明显减轻厚较野百合碱组明显减轻光镜下弹力染色光镜下弹力染色光镜下弹力染色光镜下弹力染色葛根素治疗肺动脉高压的机制：葛根素治疗肺动脉高压的机制：葛根素通过降低线粒体膜电位，促进细胞色素葛根素通过降低线粒体膜电位，促进细胞色素C C释释放，激活放，激活caspase-9caspase-9，下调，下调Bcl-2Bcl-2，上调，上调Bax/Bcl-2 Bax/Bcl-2，促进低氧人肺动脉平滑肌细胞凋亡，从而抑制低氧性促进低氧人肺动脉平滑肌细胞凋亡，从而抑制低氧性肺动脉高压。肺动脉高压。4 4、黄芩苷、黄芩苷 黄芩苷作为一种从
30、黄芩类植物根部提取的黄酮类化黄芩苷作为一种从黄芩类植物根部提取的黄酮类化合物已经被证实有多重药理学活性。先前的很多研究合物已经被证实有多重药理学活性。先前的很多研究揭示黄芩苷通过诱导细胞凋亡来阻止肿瘤细胞的生长，揭示黄芩苷通过诱导细胞凋亡来阻止肿瘤细胞的生长，肺动脉高压是一种严重的疾病，其通过增加肺动脉平肺动脉高压是一种严重的疾病，其通过增加肺动脉平滑肌细胞的增殖、肥大及抑制细胞凋亡而实现。滑肌细胞的增殖、肥大及抑制细胞凋亡而实现。实验证实黄芩苷治疗组可以降低慢性缺氧引起的实验证实黄芩苷治疗组可以降低慢性缺氧引起的右心室收缩压升高及缩小慢性缺氧引起的肺动脉增宽，右心室收缩压升高及缩小慢性缺氧引
31、起的肺动脉增宽，同时黄芩苷治疗组可以抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖、同时黄芩苷治疗组可以抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖、肥大及减少低氧暴露下的肥大及减少低氧暴露下的HIF-HIF-的表达。同时无论在的表达。同时无论在体或离体实验，黄芩苷均可以逆转低氧导致的体或离体实验，黄芩苷均可以逆转低氧导致的p27p27降低降低及增加及增加AKTAKT蛋白激酶蛋白激酶B B磷酸化。这些结果均提示黄芩苷磷酸化。这些结果均提示黄芩苷可以有效的减少肺血管重塑和低氧性肺动脉高压。所可以有效的减少肺血管重塑和低氧性肺动脉高压。所以通过目前的研究，安全性较高的药物黄芩苷可能成以通过目前的研究，安全性较高的药物黄芩苷可能成为治疗
32、低氧性肺动脉高压的药物。为治疗低氧性肺动脉高压的药物。我们的研究发现：黄芩苷能够抑制肺动脉高压和我们的研究发现：黄芩苷能够抑制肺动脉高压和肺血管重建，下调肺血管重建，下调SDF-1/CXCR4SDF-1/CXCR4轴，可能是其发挥作用轴，可能是其发挥作用的重要机制。的重要机制。正常组大鼠肺细小动脉正常组大鼠肺细小动脉(400(400倍倍)低氧组大鼠肺细小动脉低氧组大鼠肺细小动脉(400(400倍倍)黄芩苷组大鼠肺细小动脉黄芩苷组大鼠肺细小动脉(400(400倍倍)正常组电镜结果正常组电镜结果常氧组平滑肌细胞排列整齐，核膜、细胞膜光滑，平滑肌细胞常氧组平滑肌细胞排列整齐，核膜、细胞膜光滑，平滑肌
33、细胞内线粒体嵴完整，基本无空泡。内线粒体嵴完整，基本无空泡。低氧组电镜结果低氧组电镜结果低氧低氧4 4周组平滑肌细胞排列紊乱，形态不一，周边胶原纤维增生，周组平滑肌细胞排列紊乱，形态不一，周边胶原纤维增生，平滑肌细胞内线粒体嵴中断，空泡多。平滑肌细胞内线粒体嵴中断，空泡多。黄芩苷组电镜结果黄芩苷组电镜结果低氧低氧4 4周周+黄芩苷组平滑肌细胞排列较低氧黄芩苷组平滑肌细胞排列较低氧4 4周组整齐，周边胶原周组整齐，周边胶原纤维增生明显减少，平滑肌细胞内线粒体嵴中断情况减轻，空纤维增生明显减少，平滑肌细胞内线粒体嵴中断情况减轻，空泡数量较低氧泡数量较低氧4 4周组明显减少。周组明显减少。谢谢！谢谢！
