1、新版GMP培训 张强目录新版GMP变化风险管理现场管理与过程控制年度产品回顾供应商管理投诉变更偏差纠正与预防新版GMP变化质量管理与药品生产的关系实施GMP的目的是通过防止污染和差错来保证药品质量。GMP对药品质量的承诺，不是像传统生产管理中以每一生产批为质量保证单位，而是要确保每一支针，每一粒药都必须安全、有效，这就是推行GMP的终极目标。质量管理与药品生产的关系所有不符合质量要求的原因：污染 差错质量管理与药品生产的关系如何保证药品生产过程减少污染和差错：质量源于设计质量源于生产仅仅依靠检验来保证药品质量的想法是错误的质量管理与药品生产的关系USP注射剂无菌测试结果：试验目的：不合格的可能
2、性（%）试验批量：60000支试验方法：按美国药典无菌测试方法真实的不合格率真实的不合格率测试测试20支样品支样品不合格的可能性不合格的可能性测试测试40支样品支样品不合格的可能性不合格的可能性1%18.2%33.1%5%64.2%87.2%15%96.1%99.8%30%99.9%100.0%质量管理与药品生产的关系只有不管提高无菌生产的保障水平，才能保证生产质量万无一失。我国在GMP认证检查中没有发现因采用背景1万级而引起无菌产品不安全、不合格的质量事故，不代表我国现行规定不影响产品质量。新版GMP的主要变化新版GMP较之98版GMP的不同之处主要体现在以下三个方面：新版GMP的主要变化第
3、一，新版GMP非常强调药品生产企业质量管理体系的建立和完善，并对此提出更加细致的要求，赋予质量管理、质量控制新的内涵和责任。比如，将变更控制、偏差处理、风险管理、纠正预防、OOS处理、质量回顾等内容作为专门的章节放到质量保证和质量控制体系中。新版GMP的主要变化第二，新版GMP突出了人员的作用，强调关键人员，而且提高了对相应人员的要求。比如，对企业负责人、生产负责人、质量负责人、产品放行人而言，其学历由原来的大专提高到本科以上。对产品放行人的专业要求更具体，必须既从事过药品生产，又从事过质量管理，并具备35年的管理经验。新版GMP的主要变化第三，新版GMP的净化级别采用了欧盟的标准，实行ABC
4、D四级标准。A级相当于原来的百级；B级相当于原来的百级，有动态标准；C级相当于原来的万级，有动态标准；D级相当于原来的十万级。新版GMP应对措施口服液体和固体、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准要求和特性需要采取适宜的微生物监控措施。新版GMP应对措施含义：对微生物有较高要求的产品，要严格控制，要求不高的产品，可放宽控制条件。对口服固体制剂来讲，关键的问题是防止交叉污染。新版GMP应对措施写我所做，做我所写。写好你要做的；做好你所写的；记好你所做的。写的依据是什么
5、？法规、验证、质量风险管理。风险管理风险与风险管理的概念什么是风险？“风险”是危害发生的可能性和严重性的组合。（ICH Q9）风险与风险管理的概念风险与风险管理的概念风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制。风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。为什么要风险管理？药品制造过程中风险无处不在 帮助管理者进行战略决策决策的正确性方法的正确性 帮助管理者工作的计划性在充分认识风险的基础上进行有效的计划实现合理的资源分配 保证实施G
6、MP对风险管理的要求第四节 质量风险管理第十六条 质量风险管理是对整个产品生命周期进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、回顾的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。第十七条 应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并将质量风险与保护患者的最终目标相关联，以保证产品质量。第十八条 质量风险管理应与存在风险的级别相适应，确定相应的方法、措施、形势和文件。制药生产过程中的风险管理有什么风险？从哪儿来？对什么有影响？严重程度怎样？我们如何应对？根据风险管理方法和工具，制定出机遇风险因素考虑的更为有效的决策-利用有限的资源，最大化的减小风险。严重严重应急方案应急方案积极管理积极管理轻微忽略过程控制几率
7、低几率高制药生产过程中的风险管理风险管理的原则：风险管理的评估的最终目的是在于保护患者的利益。质量风险管理程序实施的力度、形势和文件要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。风险管理的方法风险评估风险评估风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。级别级别发生的可能发生的可能严重程度严重程度1稀少（发生频次小于每十年一次）可忽略2不太可能发生（发生频次为每十年一次）微小3可能发生（发生频次为每五年一次）中等4很可能发生（发生频次为每一年一次）严重5经常发生（几乎每次都可能发生）毁灭性风险指示值=危害严重性指数值危害发生频次指数值风险指数矩阵图 危害危害几
8、率几率123455510152025448121620336912152246810112345低风险：15 中风险：59 高风险：1025管理质量风险起作用的项目 系统风险（设施与人）例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素 体系风险（组织）质量体系、控制、测量、法规符合性 过程风险 工艺操作与质量参数 产品风险（安全性与有效性）例如：质量属性生产中的质量风险管理应用验证 使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）确定后续工作程度（如取样、监控核再验证）对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分生产过程中取样和检验 评估生产过程中控制检验的频率
9、和程度（如：受控的情况下减少测试）结合参数和实时释放来评估和过程分析技术（PAT）的使用提供依据。质量管理中的质量风险管理应用稳定性研究 结合ICH其他指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异带来的对产品质量的影响。超标结果 在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施再试验期/失效期 对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。风险管理工具-鱼骨图片重不稳人机物法环模具压力颗粒不均匀颗粒流动性不好粘冲操作不熟方法未经验证温湿度超限未按sop操作风险评估的意义找到最薄弱的环节，并解决，使之不再是问题。现场管理与生产过程控制药品质量实现基础-现场管理药品制造的质量保证 实现“零缺陷”
10、控制不良产品产生 原材料 设备 生产工艺 工艺过程控制 质量检验 质量保证体系现场管理屋现场管理 卫生管理 洁具管理：分类、整洁 工作服管理：按时、区分 更衣管理：标准更衣程序 生产清洁、消毒：规定、执行和记录 物料控制 状态标识明确、信息完整 数量、帐、卡和实物一致 放行控制明确，质量参与 特殊物料管理（不合格物料、返回产品、样品等），规定区域、标识、隔离和记录 储存条件是否与物料和产品相一致，记录完整现场管理 标识 文件、记录标识：有效版本控制 设备状态标识：完好/运行/待修/停用 各种容器标识：已清洁/待清洁/有效期限 生产区域状态标识：已清洁/待清洁/相关生产区域使用情况 生产状态标识
11、：生产品名/批号/生产开始时间 公用系统/各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向 计量标识：校验合格/有效期/停用/校验不合格等现场管理 员工培训 SOP的熟悉程度 相关的记录填写（批记录/运行记录等）现场管理的目标 要求：现场整洁、有序 标识完整、清晰 记录填写完整、清晰、及时 行为符合SOP生产过程控制系统的建立 所有工序是否需要一一检查复核？重点工序、重点操作选择性检查复核？检查复核人员是生产人员还是QA人员？检查的结果是记录在批记录上还是记录在其他记录文件或现场管理标示中？生产过程中出现的异常情况如何与质量体系管理衔接？过程控制的目的 为了确保产品质量满足质量标准要求，对生产过程中影
12、响产品质量的各个因素进行控制。过程控制的基础：工艺规程 工艺流程及要求；各工序所需要的设备；工艺参数；生产环境要求；检验步骤及标准。所有工艺规范必须经过工艺验证，合格后方可用于正式生产。过程控制的职责 生产部门：制定工艺规范，负责实施生产、过程检验及监控。生产工艺部门：从技术角度对工艺规范进行审核。工程维修部：负责按要求为生产提供适宜的环境，负责测量设备校验及设备预防维修管理工作。QA：从质量保证角度对工艺规范进行审核并检查其实施情况，参与偏差过程的处理，审核批生产记录及相关记录，负责各类生产文件的控制及批记录存档工作。QC：负责中间体、半成品及成品的检验工作。过程控制的时机与控制重点 生产前
13、：生产现场检查。生产现场已按标准清洁程序进行了清洁，任何部位都不允许有与即将生产的产品无关的物料。生产环境检查。生产环境（如：温度、湿度、洁净度等）应符合生产工艺要求。生产设备检查。生产设备的各项功能符合生产要求。生产物料检查。生产所使用的原辅料、半成品、包装材料等，其种类及数量应符合生产工艺要求。生产参数检查。直接影响产品质量的工艺参数设备应符合工艺文件规定。生产文件的检查。过程控制的时机与控制重点 生产期间：应定期对生产现场、环境、物料、生产设备及工艺参数设备进行再确认，已确保以上生产条件始终符合生产工艺要求。产品质量检查。生产过程中应定期对所生产的产品质量特性进行检查和监控。检查结果应符
14、合过程控制标准及产品质量标准，对于一些特殊的质量特性（如片重、灌装量等）应采取X-R控制图的形式对其波动情况进行监控，以确保工序始终处于稳定状态。过程控制的时机与控制重点 生产过程结束后：应按标准清洁程序对生产现场及设备及时进行清洁，剩余物料及废弃物料按规定移出生产现场。保证生产所使用的物料流向正确，生产结束后应对所使用的原辅料、中间体、半成品、成品及有印刷文字的包装材料数量进行平衡，平衡结果应符合规定要求。过程控制相关文件 工艺规程 过程控制程序 批记录 相关监控记录 环境 质量检验过程控制人员 培训 基本知识 基本技能 资格 经过培训与考核 QA与生产部门共同认定过程控制异常情况处理 偏差
15、处理 现状调查 物料隔离、标识 报告 纠正措施执行 记录 放行控制 紧急程序处理 预案 培训 执行 记录 放行控制年度产品回顾什么是年度产品回顾？运用统计技术队生产的每种产品相关内容和数据进行回顾，例如原辅料、生产中间控制结果、产品检验结果、稳定性试验，以及产品生产过程中的偏差处理、质量体系绩效、控制手段等信息数据进行定期回顾，形成书面报告，以此评价在现行的生产工艺及控制方法是否有效、可控，并发现产品生产系统的改进的机会，指定预防措施，不断提高产品质量。实施年度产品回顾的目的 确认现行生产工艺及控制方法的有效性；质量标准 生产工艺 再验证的评估 寻找改进产品或降低成本的途径 评估变更控制系统的
16、有效性 提高SFDA认证及监督检查的证明文件 与管理层沟通的信息年度产品回顾的基本内容1 产品基础信息 产品编码、处方号、处方成分 包装形式及规格 有效期 产品所用原辅料回顾 包括原辅料的供应厂家、回顾周期中的到货批次、检验合格批次、不合格批次、不合格批次的项目、原因及物料的最终处理意见。回顾周期中每种产品所有生产批次的信息 产品批号、生产日期、IPC数据及趋势图、异常数据分析、成品收率统计分析、产品放行情况 产品的成品检验结果回顾 产品化学、微生物检验结果数据及趋势图、异常数据分析、OOS分析年度产品回顾基本内容2 产品的质量信息 产品相关不符合事件统计及分析（包括内容、原因、措施及结果）不
17、合格产品及返工产品（仅指重新包装）的统计及分析（包括原因、数量及处理结果）返回产品统计及分析（包括原因、数量及处理结果）产品召回统计及分析（召回的批次、数量、原因、措施及有效性）产品相关客户投诉及不良反应的统计分析（包括原因、数量及处理措施及有效性）产品的变更情况 产品相关变更统计及分析（包括内容、申请事件及执行情况）产品及其原辅料质量标准、内控保准及分析方法变更 产品相关的生产设施、设备、批量及工艺参数的变更 与产品相关的原辅料、包装材料的变更 产品稳定性数据和趋势分析（回顾期间完成的稳定性试验数据）包括试验原因、含量趋势图、异常点分析、各检验项目趋势总结年度产品回顾基本内容3 验证情况回顾
18、 产品相关的工艺验证、清洁验证、分析方法验证 关键设施设备的（空调、水、环境、压缩空气）验证 法规执行情况 产品相关的注册标准、印字包材变化的回顾 CAPA管理 上年度回顾报告中的纠正预防措施执行结果确认 报告结论 工艺是否受控 建议的改进措施 必要的纠正措施提出 变更措施提出 再验证的发起年度产品回顾SOP 年度回顾的职责 年度回顾负责人 年度回顾小组的组成 年度回顾报告的审核与批准 年度产品回顾的发起与形成 回顾计划制定 信息收集 报告形成 报告的审核与批准 报告的分发 纠正与预防措施的发起 年度回顾的报告格式 目录 报告样式 年度回顾的统计技术应用 统计技术的类型 统计技术的使用说明供应
19、商管理供应商及采购管理 供应商产品是公司产品的组成部分 产品成本的80%来自供应商 供应链的建立，使得公司与供应商必须成为战略合作伙伴关系供应商管理的目的 购买i和使用质量稳定可靠的原、辅、包材料 保证公司产品质量的基本质量 促进供户提高管理水平和产品质量，适应公司管理要求 建立供需双方伙伴、双赢、互利的关系供应商管理的工作范围 选择和评价供应商 对供应商的持续评价 供应商考核（质量、交货期、服务等）供应商及采购相关的质量记录管理 合格供应商清单 新供应商评价表 供应商审计报告 供应商评价标准供应商管理的工作范围 采购资料 采购产品的标准 相关要求 采购的审批 采购产品的检验 检验标准及方法供
20、应商管理的基本原则 经过质量管理等确认合格的供户方可作为供货供户提供材料 购买人员只能从已经确认合格的供户采购材料 物料接收部门只能接收来自合格供户的材料 供户需定期进行重新确认供应商审计的目的 了解供应商的基本情况 获悉供货的工艺质量信息 查明供应商与现行药事法规的符合性 查明供应商存在的偏差对需方质量的影响 与供应商进行沟通和协调，向其解释需方对供方质量的特殊要求供应商审核的层次 产品层次：确认、改进供应商的产品质量，含正式供应前的产品或样品认可以及供货过程中的来料质量检查；工艺过程层次：包括供应商审核时工艺过程的评审，也包括供应过程中因质量不稳定而进行的供应商现场工艺确认与调整；质量保证
21、体系层次：对供应商的整个质量体系和过程、参照ISO9000标准或其他质量体系标准而进行的审核；公司层次：供应商审核的最高层次 考察供应商的质量体系，还要审核供应商的经营管理水平、财务与成本控制、计划制造系统、设计工程能力等各主要企业管理过程。供应商审计方法 基于现有信息的基础信息评审 问卷调查 现场审计供应商质量体系审核 管理职责：总则、顾客需求、质量方针、质量目标与计划、质量管理体系、质量评审；资源管理：总则、人力资源、其他资源：信息、基础设施、工作环境；过程管理：总则、与顾客相关的过程、设计与开发、采购、生产与服务运作、不合格品的控制、售后服务；监测、分析与改进：总则、监测、数据分析、改进
22、供应商绩效考评质量指标 来料批次合格率=（合格来料批次/来料总批次）100%，最为常用 来料抽检缺陷率=（抽检缺陷总数/抽检样品总数）100%来料在线报废率=来料总报废数（含生产在线数)/来料总数100%来料免检率=（来料免检的种数/该供应商供应的产品总种类数）100%供应商绩效考评供应指标准时交货率=（按时按量交货的实际批次/订单确认的交货总批次）100%交货周期：自订单开出之日到收货之时的时间长度，以天为单位；订单变化接受率：是衡量供应商对订单变化灵活性反应的一个指标，指在双方确认的交货周期中供应商可接受的订单增加或减少的比率订单变化接受率=（订单增加或减少的交货数/订单原定交货数）100
23、%供应商绩效考评经济指标 价格水平：往往同市场行情比较、或根据供应商的实际成本结构及利润率进行判断；报价是否及时、报价单是否客观、具体、透明（分解成原材料、加工、包装、运输费用、税金、利润等以及相对应的交货与付款条件）；降低成本的态度及行动：是否真诚的配合本公司、或主动的开展降低成本活动，是否定期的与本公司检讨价格；分享降价成果：是否将降低成本的好处也让利给顾客；付款：是否积极配合响应本公司提出的付款条件要求与办法，开出付款发票是否准确、及时、符合有关财税要求。供应商绩效考评服务指标 反应表现：对订单、交货、质量投诉等反应是否及时，答复是否完整，对退货、挑选等是否及时处理；沟通手段：是否有合适
24、的人员与本公司沟通，沟通手段是否充足；合作态度：是否将本公司看成重要客户，供应商内部沟通协作是否良好；共同改进：是否积极参与或主动提出与本公司相关的质量、供应、成本等改进活动；售后服务：是否主动征询本公司意见，主动访问本公司，主动解决或预防问题；参与开发：是否参与、如何参与本公司的产品或业务开发过程；其他支持：是否在参观、访问、报价与送样、保存本公司相关文件等方面配合良好。投诉什么是投诉？用户或其他人员提供口头或书面方式所报告的制药企业所售药品可能的或事实上的质量缺陷或药物不良反应。为什么要进行客户投诉处理？了解企业产品质量信息或了解产品存在潜在质量问题；进行产品质量的改进；投诉处理是制药企业
25、持续改进的动力；展示公司的形象，反映出公司管理水平；保护消费者的利益投诉的分类 严重投诉 也称紧急投诉，有可能对用户造成伤害的产品质量问题或严重不良反应所引起的用户投诉。重要投诉 不对用户造成伤害，但对企业形象带来负面影响或长远的观点看会影响产品销售。轻微投诉 引起投诉药品缺陷不影响临床疗效，药品符合质量指标。其他 恶意投诉 咨询性投诉投诉的来源患者医生医院药店批发商药检所、政府部门本公司销售员、医药代表投诉的方式信函传真电话来人投诉处理部门的职责 及时对客户沟通，客户投诉登记备案。判别每一项客户投诉是否适用于客户投诉汇报程序。每日复查新的客户投诉记录。在规定工作日（通常五个）内对受理的客户投
26、诉做出评估。组织协调客户投诉的调查工作，包括在投诉记录中记录检验周期，决定附加检验计划等。如有必要，此部门应寻求其他部门协助调查原因，如QA，医学支持，市场部，产品支持，工程技术及产品开发部等。投诉处理部门的职责 负责每月，每季度，每年的投诉趋势分析和汇报工作。审批所有客户投诉调查结果，确认调查分析准确完整，结论有效。通常在30个工作日内完成投诉的处理工作，对任何延误或特殊情况都必须做出解释并在投诉记录中明确记载。投诉处理的步骤步骤1：投诉报告与等级步骤2：投诉调查步骤3：投诉处理变更变更的定义 变更管理，又称变更控制，指当药品生产、质量控制、使用条件等诸多方面发生变化时，对这些变化在药品质量
27、可控性、有效性和安全性等方面可能产生的影响进行评估，并采取相应措施，从而确保药品的质量和法规的符合性。为什么要进行变更控制？确保标准的权威性，防止随意变化。确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。从法规角度需要进行必要的变更审批程序。变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调查。便于质量追溯，进行质量追踪。为质量信息系统提供基础信息。变更管理的范围 产品的上市和撤市 厂房设施、布局 公用系统，水、空调 工艺设备 原辅料、包装材料及其供应商 标准和分析方法 工艺及关键参数 清洁规程 与产品接触的介质，如润滑剂、清洁剂等 计算机软硬件 影响法规注册、备案文件的变
28、更等变更控制的流程 变更申请 变更审核 批准申请 确认试验 法规批准 批准实施 实施追踪 文件归档偏差管理什么是偏差偏差是指对批准程序、指令或建立的标准的偏差，一般指非计划性的、不符合已建立的SOP、主批记录、法律法规文件、验证体系和测试方法、规格或其他标准的事件，该事件可能会影响生产物料的纯度、强度、功效或安全性，也可能会影响用于生产、储存、产品分发，及法律法规符合性、已验证的设备或工艺。GMP对偏差的定义 任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应有记录并立即报告主管人员及质量管理部门，应有清楚的解释或说明，重大偏差应由质量管理部门会同其他部门进行彻底调
29、查，并有调查报告，偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应采取充分的预防措施有效防止类似偏差的再次发生。为什么进行偏差管理？偏差造成损失和风险 对病人的风险 报废 返工 客户满意度下降 法律风险 机遇 防止问题的重复发生 增加对工艺的了解，推动技术、质量和流程的不断革新和改进。偏差的分类 轻微偏差：属细小的对法规或程序的偏离，不足以影响产品质量，原因一般较明确，无需进行深入的调查，但必须立刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他GMP受控文件中。主要偏差：属较大的偏差，该类偏差可能对产品的质量产生实际或潜在的影响，必须进行深入的调查，查明原因，采取纠正措施进行整改。重大偏
30、差：属大偏差，该类偏差可能对产品的质量、安全性或有效性产生严重的后果，或可能导致产品的报废。必须按固定的程序进行深入的调查，查明原因。除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防性措施。偏差管理的七个步骤第一阶段：偏差的报告第二阶段：偏差的评估第三阶段：偏差原因调查第四阶段：纠正预防措施的制定第五阶段：偏差报告的批准第六阶段：纠正预防措施的跟踪落实第七阶段：定期回顾和趋势分析纠正和预防措施质量体系的实施 朱兰三部曲 质量计划-质量控制-质量改进 戴明环 PDCA Plan-Do-Check-Act 计划-执行-检查-处理CAPA的三个含义 针对于某个质量问题的补救措施 原因分析 预防类似问题发生的措施CAPA是一个普适性的质量持续改进的理念和方法CAPA的一般流程 发现问题 风险评估 调查 行动方案 实施 效果评估 CAPA结束CAPA管理的关注点 CAPA是质量管理的核心-持续改进 CAPA的管理难点 原因的调查的针对性 措施的制定的系统性和有效性 系统、关联措施的配套 措施的制定与缺陷的风险相一致 相关部门的协调 公司持续改进机制的建立 CAPA数据库的建立与维护 定期的回顾 CAPA是公司管理计划的一部分
