1、中药制剂的稳定性 学习目标学习目标知识目标知识目标l 能解释药物制剂制备和储存中药物不稳定因素及稳定化方法 能力目标能力目标 l 掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法l 理解药物稳定性试验方法l 了解制剂中化学降解的途径 一、中药制剂稳定性研究的意义 二、中药制剂稳定性研究的范畴以及现状 第一节 概述 定义定义：药物制剂稳定性（药物制剂稳定性（stability）是指药物制剂从制备到使用保持稳定以及疗效和体内安全性的能力。分类分类第二节第二节 药物制剂稳定性的影响因素药物制剂稳定性的影响因素及稳定化方法及稳定化方法n 影响药物制剂稳定性的处方因素及解决方法n 影响药物制剂稳定性的外界因素及解
2、决方法n 药物制剂稳定化的其他方法u pHpH u 溶剂溶剂 易水解的药物，可选择非水溶剂以提高其稳定性 u 表面活性剂表面活性剂 u 辅料辅料u 广义酸碱催化的影响广义酸碱催化的影响u 离子强度的影响离子强度的影响 影响药物制剂稳定性的处方因素及解决方法影响药物制剂稳定性的处方因素及解决方法uPHPH pH较低时主要是H+催化，pH较高时主要是OH催化，pH中等时为H+与OH共同催化或与pH无关。酯类、酰胺类药物常受H+与OH催化水解，又称专属酸碱催化或特殊酸碱催化。药物的氧化反应也受溶液的pH影响。调节pH应注意综合考虑稳定性、溶解度、药效三个方面。pH调节剂一般是盐酸、氢氧化钠或与药物本
3、身相同的酸或碱。u 表面活性剂表面活性剂 表面活性剂可增加某些易水解药物制剂的稳定性。表面活性剂也可加快某些药物的分解，降低药物制剂的稳定性。对具体药物制剂应通过实验来选用表面活性剂。u 广义酸碱催化的影响广义酸碱催化的影响 磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼酸盐等常用的缓冲液都是广义的酸碱，要注意它们对药物的催化作用。n 影响药物制剂稳定性的外界因素及解决方法u 温度温度 u 光线光线 u 空气空气u 湿度与水分湿度与水分u 金属离子金属离子u 包装材料包装材料可采取选用较高纯度的原辅料制备中不使用金属器具加入金属螯合剂等附加剂防止光、热、水汽和空气等因素的影响避免包装材料与药物制剂间的相互作用原
4、料药物水分含量一般控制在1%左右u 空气空气 防止氧化的根本措施是除去氧气：通入惰性气体以置换其中的氧固体药物制剂可采用真空包装加入抗氧剂也是经常使用的方法抗氧剂协同剂u 光线光线 光敏感的药物制剂在制备及贮存中应避光，在处方中加入抗氧剂 在包衣材料中加入遮光剂使用棕色玻璃瓶或容器内衬垫黑纸避光u 延缓水解的方法：调解延缓水解的方法：调解pH值；降低温度；改值；降低温度；改变溶剂；制成干燥固体。变溶剂；制成干燥固体。u 防止氧化的方法：降低温度；避免光线；驱逐防止氧化的方法：降低温度；避免光线；驱逐氧气；添加抗氧剂；控制微量金属离子；调解氧气；添加抗氧剂；控制微量金属离子；调解pHpH值。值。
5、n中药制剂稳定化的方法第三节第三节 药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法n 药物稳定性试验的基本要求n 稳定性试验方法u 加速试验加速试验u 长期试验长期试验u 稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目u 经典恒温法经典恒温法n 课堂活动u 稳定性试验包括u 用于进行稳定性实验的原料药供试品及药物制剂供试品。u 供试品的质量标准u 所用供试品的包装 u 采用的药物分析与有关物质的检查方法u 从放大试验转入大规模生产时，对最初通过生产验证的三批大规模生产的产品仍需进行稳定性试验。n 药物稳定性试验的基本要求 影响因素试验：用一批原料药进行 加速试验：用三批供试品进行 长期试验：用三批供试品进行u 加
6、速试验加速试验 加速实验加速实验是在加速条件下进行，其目的是通过加速药物制剂的化学和物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为新药的研究、申报、生产提供必要的资料。供 试 品 要 求 三 批，按 市 售 包 装，在 温 度402，相对湿度75%5%的条件下放置6个月。n 稳定性试验方法u 长期试验长期试验 长期实验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。供试品三批，市售包装，在温度252，相对湿度60%10%的条件下考察36个月。对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度62的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的
7、有效期。u 稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目剂型剂型稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目原料药原料药性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目质选定的考察项目片剂片剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度胶囊剂胶囊剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分，软胶囊要检查内容物有无沉淀水分，软胶囊要检查内容物有无沉淀注射剂注射剂性状、含量、性状、含量、pH值、可见异物、有关物质，应考察无值、可见异物、有关物质，
8、应考察无菌菌栓剂栓剂性状、含量、融变时限、有关物质性状、含量、融变时限、有关物质软膏剂软膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质性状、均匀性、含量、粒度、有关物质乳膏剂乳膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象u 稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目剂型剂型稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目糊剂糊剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质性状、均匀性、含量、粒度、有关物质凝胶剂凝胶剂性状、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂应检查分性状、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂应检查分层现象层现象眼用制剂眼用制剂如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、如为
9、溶液，应考察性状、澄明度、含量、pH值、有关物质；值、有关物质；如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察无菌度；眼用丸剂应考察粒度与无菌度无菌度；眼用丸剂应考察粒度与无菌度丸剂丸剂性状、含量、有关物质，溶散时限性状、含量、有关物质，溶散时限糖浆剂糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值值口服溶液剂口服溶液剂 性状、含量、色泽、澄清度、有关物质性状、含量、色泽、澄清度、有关物质口服乳剂口服乳剂性状、含量、检查有无分层、有关物质性状、含量、检查有无分层、有关物质u 稳定性重点考察项目稳定
10、性重点考察项目剂型剂型稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目口服混悬剂口服混悬剂性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性散剂散剂性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度气雾剂气雾剂泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾滴分布每揿主药含量、雾滴分布粉雾剂粉雾剂排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、雾粒分布雾粒分布喷雾剂喷雾剂每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、
11、有关物质、雾滴分布雾滴分布颗粒剂颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性性状、含量、粒度、有关物质、溶化性u 稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目剂型剂型稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目贴剂贴剂（透皮贴剂）（透皮贴剂）性状、含量、有关物质、释放度、黏附力性状、含量、有关物质、释放度、黏附力冲洗剂、洗剂、冲洗剂、洗剂、灌肠剂灌肠剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），冲洗剂应考察无菌度性（混悬型），冲洗剂应考察无菌度涂剂、涂膜剂、涂剂、涂膜剂、搽剂搽剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性状、含量、有关物质、分层现
12、象（乳状型）、分散性（混悬型），涂膜剂还应考察成膜性性（混悬型），涂膜剂还应考察成膜性耳用制剂耳用制剂性状、含量、有关物质；耳用散剂、喷雾剂与半固体性状、含量、有关物质；耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查制剂分别按相关剂型要求检查鼻用制剂鼻用制剂性状、性状、pH值、含量、有关物质；鼻用散剂、喷雾剂与值、含量、有关物质；鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查半固体制剂分别按相关剂型要求检查u 经典恒温法经典恒温法 理论依据理论依据ARTEKlg303.2lgArrhenius方程 K=AeE/(RT)，其对数形式为：化学动力学有关公式反应类型零级反应(伪)一级反应积分
13、式C=Kt+C0lgC=Kt/2.303+lgC0t1/2t1/2=C0/(2K)t1/2=0.693/Kt0.9t0.9=0.1C0/K t0.9=0.1054/Ku 经典恒温法经典恒温法 试验方法试验方法 试样分别在各种不同温度下加热，通常不能少于4个，定时取样测定含量或浓度，依据同温度下含量与时间的关系确定反应级数，求出各温度时的反应速度常数K。将lgK对1/T作图为一直线，斜率为E/2.303R，据此求出活化能E，进而可求K25，最后求出药物降解10%所需要的时间（t0.9），即药物制剂的有效期。n 课堂活动 例：某800IU/ml抗生素溶液，25放置一个月其含量变为600IU/ml。若此抗生素的降解服从一级反应 问：降解半衰期为多少？第40天的含量变为多少？求此溶液的有效期。答案答案：CC0eKt 降解半衰期 t1/2=0.693/0.0096=72.7（天）第40天的含量 C40C0eKt800e0.009640 =545(IU/ml)有效期 t0.9=0.1054/0.0096=11(天)(0096.0600800ln301ln110天CCtK
