1、布地奈德和特布他林药学的联合优势布地奈德的药理学特性吸入型糖皮质激素的药理学特性吸入型糖皮质激素的药理学特性吸入型糖皮质激素(Inhaled Corticosteroid)受体亲和力肺部沉积率水溶性与肺组织结合抗炎作用分布量(Vd)首过效应半衰期生物利用度卞如濂.吸入型糖皮质激素的药理学特性.中国实用儿科杂志,2000,15(7):440-1.吸入给药布地奈德布地奈德局部抗炎作用强局部抗炎作用强药物水溶性(mg/ml)相对亲脂性log K(0)GSC受体亲和力皮肤变白作用大鼠人肺全身用氢化可的松2902.810.13强的松龙2002.410.1地塞米松1002.61*11局部用BDP/BMP0
2、.1/104.9/4.42.3/15.30.4/13.5600/450布地奈德143.77.89.4980氟替卡松0.14.518181200*卞如濂 2004年五月版*以地塞米松的强度为1局部抗炎强度为地塞米松的980倍布地奈德清除快布地奈德清除快清除率(升/小时)分布容积(升)半衰期(小时)溶散率氢化可的松18.0341.6甲泼尼龙21.0662.6地塞米松16.81004.5曲安西龙371032.0慢氟尼缩松58961.6快布地奈德841832.8快氟替卡松693187.8慢Hochhaus G et al.Pharmacokinetic/pharmacodynamic aspects
3、of aerosol therapy using glucocorticoids as a model.J Clin Pharmacol 1997;37:881892.清除率：大多数ICS通过肝脏清除，清除率越低，越容易蓄积。分布容积：药物的分布量可由药物的分布容积（VD）来衡量，VD越大，分布越广。比如氟替卡松的VD较大，在体内的分布就广，特别是在脂肪组织中分布量大。反复应用时，组织内有蓄积作用。半衰期：药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间，半衰期长的药物说明它在体内消除慢。溶散率：吸入ICS在肺部溶散进入细胞的速率。溶散率越快，虽然反映了ICS沉积到肺部后，能越快进入细胞与受体结合，但是
4、也反映了药物能越快通过血循环而被清除。反复使用布地奈德在全身组织中无明显蓄积反复使用布地奈德在全身组织中无明显蓄积2502001501005000 12 24 36 48 60 72 84 96 108血浆全身组织首剂后时间(小时)药物量(ug)血浆和组织都没有明显蓄积Klln A et al.Drug disposition analysis:a comparison between budesonide and fluticasone.J Pharmacokinet Pharmacodyn.2003;30:239-56.这项交叉设计的研究对研究者同时静脉和吸入给药，静脉给药的数据根据药物分
5、布分析获得，在21个受试者，13例健康志愿者和8例轻度哮喘患者中，静脉给药每次200g，10min。布地奈德100ug,bid.反复吸入用药后观察血浆与组织内药量变化。特布他林的药理学特性短效支气管舒张剂（短效支气管舒张剂（SABA）的药理学特性）的药理学特性SABA(short-acting 2-agonists)SABA与SAMA比，支气管舒张作用快而强，尤其是对小气道的作用比较强在SABA中，特布他林与沙丁胺醇比，支气管舒张维持作用强，心血管副作用少特布他林与沙丁胺醇比，2作用（支气管舒张）强3特布他林与沙丁胺醇比，1作用（心血管副作用）弱4SABA与SAMA比，支气管舒张作用快而强1S
6、ABA与SAMA比，对小气道的作用比较强21.Pakes GE,et al.Drugs.1980;20(4):237-66.2.van Haren EH,et al.Eur Respir J.1991 Mar;4(3):301-7.3.Nials AT,et al.Br J Pharmacol.1993;110(3):1112-6.4.王志强.等.儿科药学杂志,2012,18(2):47-50.体外实验:特布他林对2受体的作用结论：特布他林产生的支气管扩张效应与异丙肾上腺素等效时其浓度只有异丙肾上腺素浓度的5.4倍，而沙丁胺醇的等效浓度高达9倍，因此特布他林对2受体的作用（支气管扩张作用）比沙
7、丁胺醇强Nials AT,et al.Br J Pharmacol.1993;110(3):1112-6.受体激动剂对游离人体支气管扩张效应的比较激动剂等效浓度（异丙肾上腺素=1）起效时间（Ot50min）恢复时间（Rt50min）例数SABA比SAMA起效更快，作用更强Pakes GE,et al.Ipratropium bromide:a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in asthma and chronicbronchitis.Drugs.1980;20(4):237-66.短效2受体
8、激动剂的起效时间为数分钟，达峰时间仅为30分钟，而异丙托溴铵的起效时间为半小时，达峰时间需1.5小时，因此在支气管哮喘急性发作早期起支气管舒张作用的主要是SABA*表示两组间P0.05吸入40g的异丙托溴铵或200g沙丁胺醇对FEV1的作用特布他林较沙丁胺醇支气管扩张作用更持久特布他林较沙丁胺醇支气管扩张作用更持久1.Bo G.Sirnonsson,et al.Acta med.scand.1972;192:371-376 2.FREEDMAN BJ.Br J Dis Chest.1972;66(3):222-229在一项随机双盲对照研究中，可逆性气道阻塞的患者(n=12)随机吸入增加剂量的沙
9、丁胺醇(先给0.1mg+30分钟后再给0.2mg)或特布他林(先给0.25mg+30分钟后再给0.5mg)气雾剂，通过动态肺量测定法和最大呼气流速（PEFR）以及FEV1等观察药物疗效特布他林与沙丁胺醇2次给药后 PEFR变化1结论：在开始5分钟内特布他林和沙丁胺醇的支气管扩张作用即可显著增加。特布他林有一个更显著增大的持续效应：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小时PEFR值显著大于沙丁胺醇。特布他林与沙丁胺醇给药后 FEV1变化2FEV1变化（L)时间（分钟）结论：第3、4小时的FEV1值特布他林比沙丁胺醇更显著增大在一项自身对照研究中，12例哮喘患者先后给予250g的特布他林和100g的
10、沙丁胺醇吸入，观察给药后4小时内的FEV1变化P=0.02P=0.05特布他林沙丁胺醇特布他林沙丁胺醇小时 30MIN第1次吸入单倍剂量第2次吸入单倍剂量PEFR的改变（L/min)(n=12)(n=12)常用SABA对1受体激动作用的比较1.程兆忠,等.山东医药.1999;39(20):44-452 王志强,等.儿科药学杂志.2012,18(2):47-50.1受体2受体1受体产生的心血管副作用1特布他林：异丙肾上腺素羟异丙肾上腺素氯丙那林非诺特罗特布他林布地奈德与特布他林 联合药理学优势：抗炎解痉气道炎症是影响肺功能的主要病理改变之一行气管插管吸入全麻的患者，多种因素对气道的刺激，可诱发气
11、道痉挛、炎症和水肿。老年患者、合并呼吸系统疾病患者（如：COPD），有吸烟史的患者气道局部防御能力较低，术后较易出现急性或慢性气道炎症反应。气道炎症反应使平滑肌张力增高，气道黏膜水肿，气道口径减小，呼吸系统顺应性下降，从而影响肺功能。房洁渝等.中华麻醉学杂志2005;25:714-5.B.D.Woods and R.N.Sladen,Perioperative considerations for the patient with asthma and bronchospasm,British of Journal of Anaesthesia,2009;103:i57-i65 反应性高张高阻
12、状态反应性高张高阻状态客观普遍存在，气道阻力增高是反应性高张高阻状态的核心，也是引起围手术期肺部并发症的主要原因之一。存在高危因素的患者，迷走神经张力增高、气道炎症反应导致气道高反应、气道狭窄以及气道阻力增高，并引起一系列围手术期肺部并发症。Chin J Thorac Cardiovasc Surg,September 2011,Vol.27 No.91.P.J.Barnes.Eur Respir J 2002;19:1821912.Cristiana Stellato.Proc Am Thorac Soc.2004;1(3):255263.3.Bousquet et al.Am J Resp
13、ir Crit Care Med.2000;161:1720-1745.促进气道细胞膜上 2受体合成1 缓解支气管痉挛加强激素受体敏感性1速效 2受体激动剂高剂量吸入激素舒张气道平滑肌抑制气道高反应性非基因作用2减少局部微血管渗漏3 控制气道非特异性炎症3抗炎解痉ICS与SABA的协同作用布地奈德与特布他林联合临床优势：改善肺功能肺功能检查肺功能检查医学计量测试技术（计量仪计算机）：其原理是通过对呼吸容量、流速、压力等的测定和呼吸气体成分的分析，了解呼吸系统器官、组织的功能状态。肺功能检查的基本物理参数各式肺功能仪器 容量（Volume，V；Capacity，C）TV、RV、FRC、FVC、T
14、LC 流速/流量（Flow，F、V）PEF、MMEF、V50、V75 压力（Pressure，P）Plmax、Pemax 时间（Minute，min；Second，sec）FEV1.0、MVV 气体分析（Concentraion、Fiction）N2、He、CO、O2、CO2、朱蕾,李丽.中华结核和呼吸杂志 2012;35(2):158-160.肺功能测定内容及方法肺功能测定内容及方法肺容量测定：慢肺活量、氮冲洗法、氦稀释法、体积描计法肺通气功能测定：静息通气量、分钟通气量、时间肺活量肺换气功能测定：弥散功能（一口气法、重复呼吸法、慢呼气法）血气分析气道阻力测定：体积描计法、强迫振荡法、口腔阻
15、断法支气管反应性测定：支气管激发试验、支气管扩张试验气体分布测定：闭合气量、核素肺通气功能运动心肺功能测定：平板运动、踏车运动、上楼运动、手臂运动 呼吸肌肉功能：力量、耐力、肌电1.郑劲平.中国医疗器械杂志.1999;5:284-2882.朱蕾,李丽.中华结核和呼吸杂志 2012;35(2):158-160.肺功能检查的临床意义肺功能检查的临床意义 筛查目的：评估职业或环境接触对呼吸系统的危害诊断目的：诊断是否存在肺部疾病评价已知肺部疾病的严重程度与进展评估治疗效果或不良反应（如正在使用支气管扩张剂或放皮质激素）评估麻醉和外科手术风险中华医学会呼吸病学分会肺功能专业组.中华结核和呼吸杂志 20
16、14;37(6):402-658肺功能检查是慢性气道疾病诊断的重要标准肺功能检查是慢性气道疾病诊断的重要标准慢性阻塞性肺疾病 是一种常见的以持续气流受限为特征的疾病。气流受限进行性发展，与气道和肺对有毒颗粒或气体的慢性炎症反应增强有关。急性加重和合并症对患者的严重程度产生影响2GOLD 2015 肺功能检查 支气管哮喘 是一种异质性疾病，通常以慢性气道炎症为特征。其定义包含随时间不断变化的呼吸道症状病史，如喘息，气短，胸闷和咳嗽，同时具有可变性呼气流量受限1 GINA 2015慢性阻塞性肺疾病全球防治创议支气管哮喘全球防治创议症状 呼吸困难 喘息 慢性咳嗽 咳痰危险因素 吸烟 职业 空气污染
17、过敏原1.GINA 2015 2.GOLD 2015早期治疗与肺功能改善早期治疗与肺功能改善FEV1的每年增长（%预计值）Agertoft L&Pedersen S,Respiratory Medicine.1994;88:373-38110108 86 64 42 20 02 22-32-33-53-55 5吸入激素前的哮喘患病时间（年）前瞻性对照研究，入选216例哮喘患儿，前1-2年未使用布地奈德，之后的3-6年吸入布地奈德。62例对照组患者使用茶碱、2受体激动剂和色甘酸钠治疗，但未吸入激素，同样随访3-7年。主要观察布地奈德对哮喘儿童肺功能及生长发育的作用。布地奈德可布地奈德可有效有效改
18、善改善慢阻肺慢阻肺合并肺癌手术患者合并肺癌手术患者的肺的肺功能（功能（FEV1）一项前瞻性随机对照研究，纳入46例慢阻肺合并肺癌患者，布地奈德组(n=24)给予布地奈德、支气管舒张剂（噻托溴铵/福莫特罗），对照组(n=22)给予支气管舒张剂（噻托溴铵/福莫特罗），均治疗1周，主要终点是观察患者肺功能（FEV1等）的改善Servet Blkbas,et al.European Journal of Cardio-thoracic Surgery.2011;39:995-1000.0.3 0.1 00.10.20.30.40.5布地奈德组(n=24)对照组(n=22)治疗前后FEV1的改变治疗前后
19、FEV1的变化(L)P0.02结果：布地奈德组比对照组，治疗前后的FEV1升高更为显著（P=0.02）P=0.02雾化吸入布地奈德改善哮喘患者肺功能布地奈德吸入给药后的FEV1改变1Engel T,et al.Allergy.1991 Oct;46(7):547-53.一项随机双盲交叉对照研究，30例成人哮喘患者入组，吸入一次剂量为1600g的布地奈德或安慰剂，主要观察9小时内每小时的FEV1等肺功能改变雾化吸入特布他林可改善哮喘患者肺功能特布他林吸入给药的FEV1改变A Guide to Aerosol Delivery Devices（2009）Arzu Ari,et al.A Guide
20、 to Aerosol Delivery Devices for Respiratory Therapists.2rd ed 20096例健康成人、2例过敏性哮喘，分别使用特布他林不同剂量进行皮下注射、口服、MDI吸入治疗，观察FEV1的改变在布在布地地奈德的基础上加用特布他林，可以增加肺功能的改善奈德的基础上加用特布他林，可以增加肺功能的改善一项自身对照研究，选择14例运动性哮喘儿童为研究对象，每天吸入布地奈德2次/日，在第1天，第1周时和第4周时分别临时吸入特布他林32.5g，观察基线、治疗前后PEF等肺功能的变化P0.05Henriksen JM,et al.Am Rev Respir
21、Dis.1983 Dec;128(6):993-7.结果：经布地奈德治疗1周后，PEF、FEV1、FEF25-75分别升高16%(p0.02)、19%(P0.001)和28%(P0.001)。4周后呈进一步且显著的升高。特布他林可以不同程度增加布地奈德对肺功能的改善作用。静息时的肺功能（%预估值）布地奈德治疗时间基线及治疗前吸入特布他林32.5g15分钟后*=P0.05，*=P0.01，*=P0.001在布地奈德雾化吸入的基础上，间歇使用特布他林对静息肺功能的作用布布地地奈德联合特布他林吸入治疗相对两药的单药治疗，奈德联合特布他林吸入治疗相对两药的单药治疗，可以更显著改善哮喘症状可以更显著改善
22、哮喘症状一项多中心、双盲、交叉对照研究，选择74例轻中度哮喘成人患者为研究对象，在一周的安慰剂治疗后，按随机顺序给予每天2次吸入布地奈德+特布他林、特布他林、布地奈德，疗程4周。每天2次记录症状评分、PEF等。P0.05结果：联合治疗比布地奈德单药或特布他林单药显著降低哮喘症状评分。哮喘症状评分：0=无症状，1=轻度（可忍受），2=中度（对日常活动有干扰），3=重度（不能工作或活动）布地奈德、特布他林及联合吸入治疗对哮喘症状评分的作用Barnes PJ,OConnor BJ.Use of a fixed combination2-agonist and steroid dry powder i
23、nhaler in asthma.Am J Respir Crit Care Med 1995;151:1053-7.00.20.40.60.811.2安慰剂联合治疗特布他林布地奈德日间夜间哮喘症状评分P0.05P0.01小气道病变在支气管痉挛中起着重要的作用Alfieri V,et al.Respiratory Research 2014;15:86.一项纳入63例稳定的，轻中度哮喘患者的研究，旨在了解小气道功能和支气管高反应性的关联性，结果显示，小气道阻力高和气道高反应性具有严格关联性。（FVC%和R5-R20 值：pre-(r=0.451,p 0.001)、post-MCT(r=0.37
24、6,p 0.01)）在支气管痉挛中，小气道阻力增加的程度比大气道更为明显在支气管痉挛中，小气道阻力增加的程度比大气道更为明显哮喘患者的气道阻力与健康志愿者的比较健康志愿者哮喘组肺总阻力中央气道阻力外周气道阻力吸入阻力(cmH2O/L/s)呼出阻力(cmH2O/L/s)*：p0.015例健康志愿者，10例哮喘患者(在12个月内持续FEV170%预计值)，分别使用导管头微压计测定肺总阻力、中央气道阻力和外周气道阻力。结论：哮喘患者的大气道阻力在呼气时明显增加（p0.01），而小气道阻力在吸入和呼出时均大幅增加（p0.01）。Yanai M,et al.J Appl Physiol.1992 Mar
25、;72(3):1016-23.小小 结结布地奈德比地塞米松局部抗炎作用更强1、比氟替卡松清除更快2、反复使用布地奈德在全身组织中无明显蓄积3在短效支气管舒张剂中，SABA比SAMA起效快、作用强4；在SABA中，特布他林比沙丁胺醇维持作用强5,6、心血管副作用少7SABA(特布他林)与BUD联合使用，在抗炎的同时解除支气管痉挛8，具有协同作用9对于哮喘患者，布地奈德可有效改善FEV110，特布他林可有效改善FEV111，布地奈德联合特布他林雾化吸入可以增加肺功能的改善121.卞如濂.2004年五月版2.Hochhaus G et al.J Clin Pharmacol 1997;37:8818
26、92.3.Klln A et al.J Pharmacokinet Pharmacodyn.2003;30:239-56.4.Pakes GE,et al.Drugs.1980;20(4):237-66.5.Bo G.Sirnonsson,et al.Acta med.scand.1972;192:371-376.6.FREEDMAN BJ.Br J Dis Chest.1972;66(3):222-2297.王志强,等.儿科药学杂志.2012,18(2):47-50.8.Bousquet et al.Am J Respir Crit Care Med.2000;161:1720-1745.9
27、.P.J.Barnes.Eur Respir J 2002;19:182191.10.Engel T,et al.Allergy.1991 Oct;46(7):547-53.11.Arzu Ari,et al.A Guide to Aerosol Delivery Devices for Respiratory Therapists.2rd ed 200912.Henriksen JM,et al.Am Rev Respir Dis.1983 Dec;128(6):993-7.普米克普米克令舒令舒简明处方资料简明处方资料 API【适应症】治疗支气管哮喘。可替代或减少口服类固醇治疗。建议在其他方
28、式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液。【用法用量】使用方法详见“如何使用普米克令舒？”吸入用布地奈德混悬液。如果发生哮喘恶化，布地奈德每天用药次数和(或)总量需要增加。吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药。根据不同的雾化器，病人实际吸入的剂量为标示量的4060%。雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。对大多数雾化器，适当的药液容量为24毫升。吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积。如果在振荡后，不能形成完全稳定的悬浮，则应丢弃。起始剂量、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量：成人：一次12mg，一天二次。儿童：一次0.51mg，一天二次。维持剂量维持剂量应个
29、体化，应是使病人保持无症状的最低剂量。建议剂量：成人：一次0.51mg，一天二次。儿童：一次0.250.5mg，一天二次。普米克普米克令舒令舒简明处方资料简明处方资料 API【不良反应】在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾报告过下列不良反应。常见的不良反应发生率基于三项在美国进行的双盲，安慰剂对照临床研究，共计945名年龄在12个月到8岁患者（其中12个月至2岁患者98名，2至4岁患者225名，4至8岁患者622名）接受吸入用布地奈德混悬液（每日0.25到1mg，为期12周）或安慰剂的治疗。吸入用布地奈德混悬液组不良事件的发生率和性质与安慰剂组相当。样本中含有605例男性患者和340例
30、女性患者。患者报告的发生率3%的不良事件有呼吸系统感染鼻炎、咳嗽、中耳炎、病毒性感染、念珠菌病、胃肠炎、呕吐、腹泻、腹痛、耳感染、鼻出血、结膜炎、皮疹等。在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的，且在吸入用布地奈德混悬液组发生率超过安慰剂组的所有不良事件。在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的，且其在吸入用布地奈德混悬液组发生率相当或低于安慰剂组的所有不良事件：发热、鼻窦炎、疼痛、咽炎、支气管痉挛、支气管炎和头痛。普米克普米克令舒令舒简明处方资料简明处方资料 API【禁忌】对布地奈德或任何其它成分过敏者。【注意事项】运动员慎用。服类固醇停药期间，一些患者可能出现口服类固醇撤药相关
31、的症状，如关节和/或肌肉痛、倦怠及情绪低落，即使他们的呼吸功能能够得到维持甚至出现了改善。由于布地奈德能够进入循环系统，尤其在较高剂量时还可能出现全身活性，因此当服用超过推荐剂量的吸入用布地奈德混悬液时（参见【用法用量】），或者在治疗中未滴定至最低有效剂量的情况下，可能出现HPA抑制的情况。由于个体对于皮质醇生成的影响的敏感性不同，因此医师在处方布地奈德混悬液时应考虑此信息。由于吸入类固醇存在全身吸收的可能性，应当对接受吸入用布地奈德混悬液治疗的患者出现的任何全身类固醇作用进行观察。术后或者肾上腺功能不全的患者需要严密的观察。在治疗期间，少数患者可能出现一些全身类固醇治疗的作用，如肾上腺功能亢进，骨密度降低，以及肾上腺抑制，特别是用较高剂量治疗时。如果出现此类变化，应逐渐减少吸入用布地奈德混悬液的用药，此撤药方案符合公认的哮喘症状管理程序以及全身类固醇的减药策略。(仅供医药专业人士参考,详细处方资料备索)Pulmicort Res_V(3)2011-09-15博利康尼简明处方资料（仅供医药专业人士参考，详细处方资料备索）阿斯利康（无锡）贸易有限公司 地址:上海市南京西路1168号中信泰富广场43楼 邮编:200041 电话:(86-21)52564555 传真:(86-21)52984834
