1、循证医学在肾移植中的应用循证医学在肾移植中的应用 1EBM在肾移植中的应用1 循证医学的定义 “慎重、准确和明智地应用目前可获取的最佳研究证据，同时结合临床医师个人的专业技能和长期临床经验，考虑患者的价值观和意愿，完美地将三者结合在一起，制定出具体的治疗方案”循证医学的三个基本要素 最佳的临床证据 个人的技能和经验 患者的具体状况 EBM在肾移植中的应用2 在循证医学理念指导下的循证医学治疗学，是以前瞻性、多中心、大样本、随机化、双盲、对照临床试验(randomizing control trial,RCT)、RCT的系统评价(systematic review,SR)和汇总分析(meta-a
2、nalysis,MA)的结果，作为评价某种治疗之有效性和安全性最可靠的“金指标”。EBM在肾移植中的应用3 据此对原有的治疗方法或诊断手段重新加以评估，纠正和更新了以往不少模糊和错误的观点，也成为目前制定和各疾病的治疗指南的主要依据。循证医学将所得到的令人信服的证据指导临床实践，不仅对提高医疗质量，而且将对整个临床医学的发展产生十分深远的影响。EBM在肾移植中的应用4循证医学的主要内容制定医学决策的技巧确认临床上所面临的重要问题和解决这些问题 所需的信息；决策的过程、分析和评估；成本效果分析。获取医学信息的方法应用先进的手段进行主高效率的检索；充分利用最新的医学文献和信息。EBM在肾移植中的应
3、用5医学信息可靠性的评估医学研究可靠性评估的指导原则；应用医学研究结果的指导原则；汇总分析的评价标准。EBM在肾移植中的应用6 循证医学的历史和发展 起源于20世纪90年代初 某些观念和方法萌芽于数百年以前 法国革命后期欧洲 Louis对静脉放血治疗伤寒提出异议 中医历来提倡的、清朝蔚成风气的 “求证古代医学典籍”的作法EBM在肾移植中的应用7 循证医学起源与RCT密切相关 17世纪 荷兰 Halmant医师 200500名发热或胸膜炎患者 抽签分为2组 放血疗法 新疗法 计数每组死亡数”符合RCT基本特证：患者类型 样本量大小 随机的方法 研究分组 以病死数为评价疗效的观察终点EBM在肾移植
4、中的应用8 18世纪 英国医师 Lind 远航水手的坏血病患者12例 分为6组，每组2例 其中一组：给予水果（桔子、柠檬）恢复 其 余 组：苹果酒、醋、海水 无改善 1950年 英国统计学家 Hill B 评估链霉素治疗肺结核疗效 链 霉 素（治疗组）卧床休息（对照组）EBM在肾移植中的应用9 死亡率：链霉素组 7%对照组 27%降低 74%特点：设计简单、客观 以预后指标（病死率）为观察终点 采用双盲方法 考虑到伦理问题 这是世界上首次形态俱全的RCTEBM在肾移植中的应用1020世纪 50年代80年 RCT研究 30年徘徊 许多RCT结果彼此矛盾 假阴性 原因：样本量太小 20世纪 80年
5、代以来 采用大样本RCT 提供大量有价值的证据EBM在肾移植中的应用111992年 循证医学工作组 (Evidencebased Medicine Working Group)在美国医学会杂志（JAMA）刊文 “循证医学医学实践教育的新途径”Sackeff D 教授创办 “美国内科医师学院杂志俱乐部”（ACP Journal Club）1995年 美国医学会和英国医学杂志合作创办 “循证医学杂志”1998年 循证医学论文超过1000篇1992年 英国牛津大学成立循证医学中心 又名Cochrane中心EBM在肾移植中的应用12 1993年 召开世界第一次循证医学年会 9个国家 77名代表 建立C
6、ochrane网 1996年 第4次年会 9个国家 412名代表参加 1996年 中国循证医学中心建立（世界第15个中心）设于华西医科大学第一附属医院，卫生部批准 目前国际Cochrane网建立近50个专业协作组 脑卒中协作组（Cochrane Stroke Group）成员 20个国家 90名协作者 发表脑卒中系统评价28个EBM在肾移植中的应用13循证医学与传统医学的区别 传统医学建立在临床经验、发病机制和病 理生理和药理学知识的基础上 传统医学解决临床问题的方法是 根据自己的经验和基础医学知识 阅读教科书 请教专家 阅读有关文献EBM在肾移植中的应用14循证医学认为：为正确处理临床问题，
7、应 仔细采集病史，进行必要的体检，为 诊断和治疗的决定提供尽量多的客观 证据。在此基础上的阅读有关的原始文献并进行 评价，决定如何用于临床在循证医学原则指导下的临床实践，将为 病人提供最佳的医疗服务EBM在肾移植中的应用15 临床治疗的决策临床治疗的决策1.1.科学证据科学证据 1.1.临床经验临床经验2.2.普遍患者数据普遍患者数据 2.2.既往病者资料既往病者资料随机对照随机对照 以往临床以往临床 研究研究 经验经验决决 策策个别患者个别患者EBM在肾移植中的应用16 疗效的判断指标疗效的判断指标：终点选择的重要性终点选择的重要性 传统的治疗决策模式传统的治疗决策模式治疗针对症状(如：疼痛
8、，发热)治疗针对生化指标(如：血脂，血糖，血压)治疗选择治疗选择预防发病或致死性事件(如：死亡，心梗，中风)EBM在肾移植中的应用17使用使用“替代终点替代终点”的危险性的危险性盐酸恩卡尼 室性早搏 猝死正性肌力药物 改善血流动力学 病死率贝特类 胆固醇 非冠心病死亡（氯贝特）硝苯地平 血管造影损伤 心梗EBM在肾移植中的应用18 现代的治疗决策模式现代的治疗决策模式治疗症状(如：疼痛，发热)(对症处理对症处理)治疗生化指标(如：血脂，血糖，血压)(替代终点替代终点)治疗选择预防发病或致死性事件(如：死亡，心梗，中风)(预后终点预后终点)EBM在肾移植中的应用19 药物疗效及安全性药物疗效及安
9、全性同类药物可有相似的有益作用同类药物可有相似的有益作用,但不一定有相似但不一定有相似的不良反应特征的不良反应特征这一点对于需终身服用的药物选择尤为重要这一点对于需终身服用的药物选择尤为重要疗效证据 安全性证据安全性证据临床终点证据临床终点证据EBM在肾移植中的应用20移植临床医学研究和实践模式的转变移植临床医学研究和实践模式的转变 8080年代年代 旧模式旧模式 新模式新模式 经验医学经验医学 循证医学循证医学 Evidencebased Medicine Evidencebased Medicine 循证移植学循证移植学以经验和推论经验和推论为主要依据为主要依据以国际性大型临床以国际性大型
10、临床试验为主要依据试验为主要依据EBM在肾移植中的应用2180年代以前的临床实践（旧模式）以经验和推论为依据 诊断经验 治疗经验 用药经验 采用某些临床指标（不包括预后指标)和临 床状态为观察终点 例如：血压、尿量、尿蛋白、血色素 血生化指标（Cr、Bun、ALT、TBIL等）排斥反应发生率 免疫抑制剂用量EBM在肾移植中的应用22 研究方法：研究药物或治疗措施对于上述终点 的影响或作用，由此推论其对疾病的治疗作用。实施方法：只需一个或数个医学中心；入选数十至数百例病人；历时数周或数月。例如 评价CsA预防移植物排斥反应的疗效，只需证明以下事实：可有效降低排斥反应发生率 提高人/肾存活率 对重
11、要脏器无显著毒性，大多数病人能 够耐受 得出结论：安全有效，推广使用？EBM在肾移植中的应用23 现代循证医学模式（新模式）主要关注和评价的是一些预后指标 远期存活率及总死亡率 心脑血管重要事件（心梗、脑卒中、高血压、A硬化）其他不良事件（感染、肝功能异常、牙龈增生、肿瘤、对生活质量影响 高脂血症、血象异常等）卫生经济学指标（效/价比）指导广大临床医师的医疗实践 重新评价了CsA等药物和疗法（微乳化、MO2AT 试验和FK506、MMF、RaPa等国际多中心 临床实验）改写了器官移植工作中免疫抑制剂的应用指南 指导临床医生根据临床工作中遇到的具体问题有 效地寻找文献，用最佳的现有证据给予病人
12、最佳的处理 EBM在肾移植中的应用24 指导新药的研制 山地明新山地明 ALG、ATGOKT3、OKT4舒莱、噻尼哌新型多抗 CsA、FK（钙调磷酸酶抑制剂）RaPa（与mTOR结 合阻断T细胞分裂）为医疗卫生主管部门制订政策法规提供重要依据和可靠材料 移植基本药物目录 基本治疗方案 防病举措 EBM在肾移植中的应用25 环孢素A的开发、应用和国际多中心大规模临床试验 上个世纪80年代山地明问世，进入环孢素时代 肾移植1年存活率 50%50%80%80%以上以上 存在问题吸收差 生物利用度低 使用不方便 至90年代初NOVARTIS开发了微乳化的环孢素A新山地明（NEORAL）EBM在肾移植中
13、的应用26 Tmax快，Cmax高 AUC曲线下面积大 提示：吸收好 生物利用度高 考虑到CsA的肝肾毒性等问题 欧美开始了早期大规模的临床研究，进行了环孢素浓度监测C0测定。经国际多中心临床验证，提出了CsA谷值浓度的范围即CsA治疗窗。大大减少了药物性肝肾功能损害的发生率。EBM在肾移植中的应用27 新问题 谷值浓度不能体现免疫抑制效果。治疗窗浓度范围内 排斥反应C2可能过低 免疫过度C2可能过高 肝肾功能损害等毒性反应 2002年诺华公司组织了10个国家30 个移植中心参加的MO2ART试验 认为C0监测不能充分体现微乳化新山地明制剂的高生物利用度，也不能准确反应个体的 药物暴露量。EB
14、M在肾移植中的应用28药代动力学显示：新山地明的吸收主要在服药后的四小时。C0-4 的早期吸收相是个体间变异最大的时间。吸收峰值（达峰时间）在服药后1.52.5h。据此推测新山地明血浓度约在服药后2小时达 到高峰最大免疫抑制效果出现时间 推荐目标浓度 M1 16002000ng/ml M2 14001600ng/ml M3 12001400ng/ml M46 10001200ng/ml M712 8001000ng/mlEBM在肾移植中的应用29试验结果：排斥反应发生率 肝肾毒性及PTDM等副作用 36.5%的病人新山地明用量，费用 充分发挥了CsA的疗效 充分降低了CsA的毒副作用EBM在肾
15、移植中的应用30 硫唑嘌呤时代上个世纪60年代 环孢素时代上个世纪80年代 目前我们仍处于环孢素时代 环孢素是一个完美的免疫抑制剂吗？回答：NO 国外和国内近年来许多回顾性研究表明：随着移植后存活时间的延长，CsA、FK这类钙调磷酸酶抑制剂对移植物的毒性逐渐显现。EBM在肾移植中的应用31 表现为：小动脉病变痉挛、内膜增生、纤维化 管腔狭窄 间质纤维化 高血压、高血脂、糖尿病 均为导致移植肾慢性失功的非免疫性原因 发生时间：移植后13年 影响移植物的长期存活 影响患者的生活质量EBM在肾移植中的应用32 罗氏公司2002年在全球范围内进行了爬行肌酐患者撤除环孢素A，应用骁悉的临床研究。方案：M
16、MF+Pred 初步结果表明：约50%70%肾功能得到改善或稳定。急性排斥反应发生率未增加。部分患者的高血压、高血糖、高血脂、牙 龈增生得到改善。但也有部分出现胃肠道反应和血象。感染的风险有可能增加。注意：避免片面的使用“替代终点”感染的风险慢性失功EBM在肾移植中的应用33关于肾移植的适应症 广义的角度：所有慢性肾功能不全，发 展至尿毒症阶段。国外一项多中心研究结果表明：抗肾小球基底膜肾炎 膜增殖型肾小球肾炎 IgA肾病 若病变处于活动阶段，抗体滴度水平高，早期移植效果尚可，但远期效果不佳，大多1 年左右发生移植肾肾炎。目前认为：上述类型的肾炎须经术前处理，必要时切除原发病肾。EBM在肾移植中的应用34关于手术时机 术前“充分透析”何为充分，时间？有人认为，延长透析时间可降低患者的免疫机能，减少术后排斥反应。2002年，国际器官移植年会一项多中心研究表明：肾移植后的存活率与透析时间成反比。术前透析时间越长，近期和远期的存活率越低。EBM在肾移植中的应用35 综上所述，探索免疫抑制剂规范、合理、科学应用的过程，就是一个循证医学实践的过程，它的不断完善，离不开循证医学大规模、多中心临床研究的资料和结论。同样，我们的其他临床实践，也是在循证医学指导下不断提高和完善的过程。EBM在肾移植中的应用36EBM在肾移植中的应用37
