1、EGFR突变的晚期NSCLC治疗新进展非小细胞肺癌的驱动基因组成Shi Y et al.J Thorac Oncol.2014 Feb;9(2):154-62.East Asia,EGFR mutation,47East Asia,KRAS mutation,9East Asia,ALK fusion,4East Asia,ROS-1 fusion,2.5East Asia,RET fusion,2East Asia,HER-2mutation,3East Asia,BRAF mutation,1East Asia,Others,25EGFR mutationKRAS mutationALK
2、fusionROS-1 fusionRET fusionHER-2mutationBRAF mutationOthersUSA/Europe,EGFR mutation,12USA/Europe,KRAS mutation,25USA/Europe,ALK fusion,5USA/Europe,ROS-1fusion,1USA/Europe,RET fusion,1USA/Europe,HER-2mutation,2USA/Europe,BRAF mutation,2USA/Europe,Others,45USA/EuropeEast Asia OthersEGFR驱动基因的发现开启了肺癌靶向
3、治疗主要内容 EGFR-TKI的作用机制 EGFR突变的检测标本及方法 晚期EGFR突变NSCLC治疗及新进展 EGFR-TKI进展后治疗及耐药机制探讨 EGFR少见突变的治疗情况EGFR基因位于7号染色体短臂12-14区,其由28个外显子组成其酪氨酸激酶功能区由18-24外显子编码，检测发现EGFR基因突变90%发生在19-21外显子Sharma et al.Nature Reviews Cancer 7,169181EGFR突变EGFR-TKI的作用机制:European Journal of Cancer 37(2001)S3S8.Lung Cancer.2003 Aug;41Suppl
4、 1:S29-42.小分子EGFR-TKI 抑制剂通过扩散进入肿瘤细胞后与ATP竞争性结合TK催化结合域的ATP结合位点,从而抑制TK的磷酸化，阻断受体下游信号的传导。EGFR突变的检测标本及方法:检测人群:所有肺腺癌患者；肺鳞癌患者中不吸烟者、组织分型中伴有腺鳞癌类型经典检测标本：原发部位组织（手术、微创）、转移部位肿瘤组织（胸水、淋巴结）新型检测标本：肿瘤患者的血液,尿液常用检测方法：直接测序法：直观且相对成本低；已知和未知突变序列；工作量大且敏感性低,易污染突变扩增阻滞系统（ARMS）：检查已知突变，高效方便，费用略高二代测序（NGS）：一次检测多种突变基因，快速，平均成本低，多用于体液
5、检查2016年6月1日美国食品药品管理局（FDA）批准了第一个基于血液样本的基因检测技术十项随机研究奠定了EGFR-TKI一线治疗的地位研究N(EGFR m+)EGFR突变类型ORR(%)PFS(月)HR PFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2 vs 47.39.8 vs 6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R 84.6 vs 37.58.4 vs 6.70.61WJTOG 340517219Del/L858R 62.1 vs 32.29.6 vs 6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.
6、7 vs 30.710.8 vs 5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83 vs 3613.1 vs 4.60.16EURTAC17319Del/L858R58 vs 15 9.7 vs 5.20.37LUX-LUNG 330819Del/L858R+other(11%)61 vs 2211.1 vs 6.90.58LUX-LUNG 636419Del/L858R+other 66.9 vs 23.011.0 vs 5.60.28ENSURE21719Del/L858R 62.7 vs 33.611.0 vs 5.50.34CONVINCE29619Del/L858R 64
7、.8 vs 33.89.9 vs 7.30.67Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010,Rosell Lancet Oncol 2012,Yang JC et al ASCO 2012,Wu YL et al ASCO 2013,Lu S et al ASCO 2015,Shi YK et al ASCO 2016IPASS:吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者显著延长生活质量维持时间时间(月)吉非替尼
8、(n=131)卡铂/紫杉醇(n=128)1.00.80.60.40.20.00481216242015.63.0P=0239(84)分期 IIIB29(10)IV256(90)EGFR突变 外显子19154(54)外显子21131(46)合计285(100)HR(95%CI)P交互P0.0880.82(0.42,1.60)0.5620.42(0.29,0.63)0.0010.6930.56(0.27,1.19)0.1300.62(0.43,0.88)0.0060.1030.77(0.34,1.74)0.5240.55(0.39,0.77)0.0010.7110.82(0.19,3.50)0.7
9、890.59(0.42,0.81)0.0010.0770.43(0.27,0.69)0.0010.93(0.58,1.50)0.7670.67(0.49,0.90)0.0080.00.51.01.52.0埃克替尼组更佳对照组更佳安全性:总体安全性埃克替尼组与化疗组相比,不良事件、3级以上不良事件级药物相关不良事件发生率均显著更低Shi YK,et al.2016 ASCO Abstract 9041.不良事件，%埃克替尼 N=148化疗 N=137P值1次不良事件78.3894.160.0011次药物相关不良事件50.6889.050.001不良事件致停药12.8418.250.2511次3级
10、以上不良事件8.1124.820.0011次3级以上药物相关不良事件4.0522.630.0011次严重不良事件10.146.570.2951次药物相关严重不良事件2.706.570.157研究结论研究结论:一线一线埃克替尼在埃克替尼在EGFR敏感突变的肺腺癌中较顺铂加培美曲塞后敏感突变的肺腺癌中较顺铂加培美曲塞后培美曲塞维持化疗显著改善培美曲塞维持化疗显著改善PFS,且且耐受性耐受性良好良好CONVINCE研究小结:l CONVINCE研究是埃克替尼研究是埃克替尼首首个针对个针对EGFR突变一线患者开展的头对头比较的突变一线患者开展的头对头比较的临床研究临床研究,也是中国患者入组例数量多的一
11、线研究也是中国患者入组例数量多的一线研究l CONVINCE研究达到预先设定的终点研究达到预先设定的终点PFS:埃克替尼埃克替尼 VS 化疗化疗+维持维持:9.9m vs 7.3m;HR 0.67,p=0.008 客观缓解率客观缓解率ORR：64.8%VS 33.85%安全性：埃克替尼组显著低于化疗组，安全性：埃克替尼组显著低于化疗组，P 化疗Yang JJ,et al.Lung Cancer.2013 Jan;79(1):33-9.缓慢进展患者总体生存好于快速进展一线EGFR-TKI治疗影像学进展后EGFR-TKI用于EGFR突变阳性突变晚期或复发NSCLC的观察研究 目的:评估EGFR+的
12、NSCLC患者一线TKI治疗,根据RECIST标准判断PD后，临床上实际治疗模式 研究人群：一线EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR突变/复发NSCLC 主要终点：根据自RECIST判断PD后继续EGFR-TKI治疗至临床PD的时间EGFR突变的晚期NSCLC(N=511)无R-PD仍接受TKI治疗(E组，N=61，12%)因毒性等其他原因中止TKI(D组，N=64，13%)R-PD后持续TKI(C组，N=84，16%)R-PD但未C-PD时，中止TKI(B组，N=154，30%)同时出现R-PD/C-PD时中止TKI(A组，N=148，29%)R-PDEGFR-TKIR-PD但未出现临床恶
13、化的患者中，35%(84/238)持续接受TKI治疗Hosomi Y,et al.2014 ASCO Abstract 8071.R-PD=RECIST-PD;C-PD=临床PD生存期开始TKI治疗后的中位时间(月)A(n=148)16.7B(n=154)24.4C(n=84)28.6D(n=64)15.9研究结论:约35%的R-PD但未C-PD的患者持续TKI治疗,中位至C-PD或TKI中止时间为162天，其中40%的患者在R-PD后接受TKI治疗并且至少临床稳定6个月TKI治疗中止后的“疾病反弹”率低于既往报告初始TKI治疗直至临床进展(C组)患者的预后看来更好1/3的患者再次接受EGFR
14、-TKI治疗EGFR-TKI联合化疗:IMPRESS研究终点主要终点PFS次要终点OSORRDCR安全性和耐受性健康相关生活质量探索性终点生物标志物(包括T790M EGFR突变)顺铂 75mg/m2+培美曲塞 500mg/m2(6个周期)+吉非替尼 250mg顺铂 75mg/m2 IV+培美曲塞 500mg/m2 IV(6个周期)+安慰剂 250mg年龄18岁(在日本为20岁)WHO PS 0-1组织学证实的IIIB/IV期EGFR突变阳性晚期NSCLC未接受过化疗一线吉非替尼治疗达到CR/PR4个月或SD6个月在进行随机分组前疾病进展(RECIST)4周N=265R1：1入组时间：2012
15、年3月-2013年12月样本量估计双侧5%显著性且假设HR=0.63(假设中位PFS 9.5 vs 6.0个月)PFS和OS(ITT人群)Cox比例风险模型用于PFS(主要分析)和OS分析，包括以下协变量分析：经年龄校正(65 vs 65岁)；吉非替尼既往治疗疗效(SD vs PR+CR)；是否存在脑转移；基线T790M突变状态Soria JC,et al.2016 ESMO Abstract 1201O.ORR和DCR(次要终点)1吉非替尼+CT组与安慰剂+CT组的ORR(p=0.760)或DCR(p=0.308)无统计学显著性差异a主要的带有协变量的COX分析,HR12周随后PDN=202
16、阶段A(非随机)阶段B(随机2:1)主要终点：B部分的PFS(RECIST v1.1；研究者评估)；次要终点：B部分的OS、A部分的PFS、A&B部分的ORR1.00.80.60.40.200369121518212427阿法替尼+紫杉醇(n=134)中位PFS 5.6个月研究者选择化疗(n=68)中位PFS 2.8个月HR=0.60;95%CI:0.43-0.85P=0.0031时间(月)PFS32.174.613.245.6020406080ORRDCR患者(%)A+P(n=134)化疗(n=68)OR=3.1P=0.0049OR=3.4P0.0001Schuler M,et al.201
17、4 ASCO Abstract 8019.单中心、单臂、开放,在使用凯美纳 125mg tid 治疗进展后，增加剂量治疗非小细胞肺癌患者，观察其疗效和安全性的临床试验 l 主要终点:PFS次要终点：ORR,DCR，安全性指标PD凯美纳凯美纳125mg tid凯美纳凯美纳250mg tid凯美纳凯美纳375mg tidPDPDPFS1PFS3PFS2EGFR-TKI加量治疗:TKI耐药后不同剂量的中位PFSPFS 125:4.4 monthsPFS 250：2.1 monthsPFS 375：2.4 months250 mg tid375 mg tid皮疹(N)Grade 1/270Grade
18、3/400腹泻(N)Grade 1/230Grade 3/400总不良事件55.56%(15/29)16.67%(1/6)总不良反应51.85%（14/29）0（0/6）不良反应研究结论:埃克替尼250mg Tid或375mg Tid安全性良好NSCLC患者接受埃克替尼125mg Tid进站后增加剂量仍可获益埃克替尼常规剂量中位PFS超过3个月的患者在增加剂量时获益更加明显CSCO原发性肺癌诊疗指南 2016.V1版（2016.11.22更新）进展原因分为原发性耐药和获得性耐药:Lancet Oncol 2015;16:e44759 TKI获得性耐药的定义:既往接受过单药EGFR-TKI治疗；
19、符合以下标准之一：存在EGFR基因敏感突变(如G719X、19del、L858R、L561Q)；一线使用EGFR-TKI有临床获益,包括完全缓解(CR)、部分缓解PR或超过6个月的疾病稳定(SD)；持续接受EGFR-TKI治疗至少1个月后疾病进展；停用EGFR-TKI及开始新的治疗前未接受其他全身治疗Unknown30%PIK3CA 5%SCLC 14%MET amp 5%T790M 49%再次检测很有必要！从分子机制研究EGFR-TKI获得性耐药EGFR 靶基因改变60%旁路激活20%机制不明15-20%Nature review,Clinical Oncology Augest,2014T
20、790M导致EGFR TKI耐药存在两种可能的机制lT790M突变是20号外显子的790位点出现了错以突变,苏氨酸(T)被替换为甲硫氨酸(M)，使侧链空间结构增大，出现位阻现象（steric hindrance），阻碍了EGFR TKI与EGFR的结合，T790M突变还导致EGFR与ATP亲和力增加并显著降低了EGFR TKI的作用331.Kobayashi S,et al.N Engl J Med 2005;352:786792;2.Cross DA,et al.Cancer Discov 2014;4:10461061.厄洛替尼与EGFR结合厄洛替尼与T790M EGFR结合吉非替尼与T7
21、90M EGFR结合CL-387,785与T790M EGFR结合空间结构上阻止了EGFR TKI的结合,同时增加了EGFR酪氨酸激酶与ATP的亲和力三代TKI临床期别NORRT790M+T790M-PFS（月）副作用AZD9291I/II 期25361%21%9.7腹泻CO1686I/II 期25653%37%8高血糖、QT延长HM61713II 期7054%-6.9气短/皮疹EGF816XII 期14746.9%-9.7皮疹ASP8273I 期6030%-6低钠/腹泻艾维替尼I 期5238.9%-皮疹、转氨酶升高肺炎第三代EGFR-TKI:Janne.NEJM2015；Sequist.AS
22、CO2015.Abs8001Keunchil Park.Abs 9055 ASCO 2016.；Daniel Shao-Weng Tan.Abs 9044 ASCO 2016.；Helena Yu.Abs 9050 ASCO 2016.LI Zhang ESMO 2016BPI-15086I 期-AZD9291通过与C797氨基酸共价键结合,选择性、不可逆抑制EGFR敏感突变伴T790M突变的肿瘤细胞l AZD9291能够不可逆的与EGFR激酶ATP结合位点的第797位氨基酸半胱氨酸结合,从而抑制EGFR激酶磷酸化及下游肿瘤信号通路的激活l AZD9291的化学结构较一代、二代TKI及其他三代
23、TKI（如Rociletinib和WZ4002）差异明显351.Cross DA,et al.Cancer Discov 2014;4:10461061;2.Kobayashi S,et al.N Engl J Med 2005;352:786792;3.Peters S,et al.Cancer Treat Rev 2014;40:917926.吉非替尼化学结构AZD9291化学结构N Engl J Med.2015 Apr 30;372(18):1689-99.既往接受过EGFR-TKI治疗出现进展或转移的患者经中心确认EGFRm+疾病进展时再次活检经中心检测确认T790M+T790M+(
24、n=210)T790M-AZD929180mg,QD 关键入组标准:年龄18岁(日本20岁)确认EGFRm+至少有一个可重复评估病灶PS：0/1脏器功能可接受允许有稳定脑转移主要终点:评估T790+的NSCLCAZD9291疗效首要重点指标：（ORR）次要终点指标：DCR、mPFS不符合入组条件AURA 2:AZD9291J.Yang,LBA2_PR:14th April 2016 AUAR结果更新在63例期扩展队列中的缓解率为71%,中位PFS为9.7个月，在411例患者的两项期研究的合并分析的缓解率为66%，中位PFS为11个月。AURA 2:AZD9291 第三代TKI是否可以代替第一代
25、TKI?如何解释在T790M阴性的患者中代TKI 有效率达1030%？第三代TKI耐药后治疗？第三代TKI抑制剂用于一线治疗（LBA1_PR）:显示总缓解率为77%。其160mg剂量组的中位无进展生存（PFS）为19.3个月,但现在仅进行I 期临床试验，进一步的结果仍需期待。肿瘤不同部位存在异质性，EGFR-TKI的再治疗效应，活性代谢产物激活旁通路、检测的假阴性。耐药后再次检测为重点，同时联合治疗成为更有效趋势，但如何权衡获益、不良反应及经济效益仍需个体化，同时针对新耐药基因为靶点的药物为研发趋势。关于第三代TKI思考LBA1_PR,Abstract ELCC.2016第三代EGFR-TKI
26、的耐药研究T790M突变+C797ST790M突变+旁路、下游信号通路激活T790M突变缺失,旁路、下游信号通路激活第三代EGFR-TKIs的耐药基因研究发现C797(C797S及C797G)为三代EGFR TKIs最常见的继发耐药基因另外两个耐药基因L718Q及L844V更多发生于WZ4002及CO1686的耐药模型Ercan D et al.Clin Cancer Res.2015 Sep 1;21(17):3913-23.三代EGFR TKIs一线治疗后的产生耐药EGFR C797S仍对一代EGFR TKIs 敏感Niederst MJ et al.Clin Cancer Res.201
27、5 Sep 1;21(17):3924-33.EGFR L798IPresented By Pasi Janne at 2016 ASCO Annual MeetingEGFR L798I促使Rociletinib、第二代和三代EGFR TKIs耐药Chabon JJ,et al.2016 ASCO Abstract 9000.EGFR L798I促使促使Rociletinib耐药耐药EGFR L798I促使第二代和三代促使第二代和三代EGFR TKIs耐药耐药0.03 0.13 0.64 3.21680 400 2,000 10,00008x1056x1054x1052x105EGFR Ex
28、19DelEGFR Ex19Del+T790MEGFR Ex19Del+T790M+l798IRLURociletinib剂量剂量nMBa/F3稳定表达EGFR相关突变0.03 0.13 0.64 3.21680 400 2,000 10,00008x1056x1054x1052x105阿法替尼Rociletinib奥希替尼RLU剂量剂量nMEGFR Ex19Del+T790M其他多种耐药机制影响疾病转归*采用CAPP-Seq ctDNA分析法确定MET状态。FISH用于肿瘤活检或既往患者病史Chabon JJ,et al.2016 ASCO Abstract 9000.-100-80-60-
29、40-20-020PDSDPR肿瘤体积的最大改变(%)MET+且T790M+治疗前MET-且T790M+治疗前P 0.05进行治疗前进行治疗前MET评估的扩大队列评估的扩大队列*A组：组：MET+且且T790M+患者患者(n=16)B组：组：MET-且且T790M+患者患者(n=33)100PFS(%)500510152025MET+且T790M+治疗前(n=16)MET-且T790M+治疗前(n=33)时间(月)中位PFS3.35.6Log Rank P=0.043AZD9291耐药后携带C797S突变患者EA1045联合爱必妥在小鼠模型中的有效联合爱必妥在小鼠模型中的有效率高达率高达80%
30、2016.05 Nature.其他耐药基因对应化合物的研发进展机制发生率可能的治疗正在进行的研究MET扩增5-11%Cabozantinib+厄洛替尼LY2875358厄洛替尼INC280+吉非替尼II期(NCT1866410)II期(NCT01900652)IB/II期(NCT01610336)HER2扩增12-13%高剂量间插式阿法替尼DacomitinibIb期(NCT01647711)III期(NCT1000025)(vs.安慰剂，预设EGFR突变亚组分析)PIK3CA突变0-5%间插式DacomitinibBKM1120+吉非替尼BKM1120+厄洛替尼II期(NCT01858389
31、)I期(NCT01570296)II期(NCT01487265)ERK扩增NASelumetinib+吉非替尼IB/II期(NCT02025114)BRAF V600E1%CRC中：BRAF抑制剂+EGFR抑制剂EGFR-TKI耐药后治疗策略:个体化治疗第三代 EGFR TKIEP 方案其他旁路信号通路抑制免疫靶向治疗？化疗？二次检测肺癌EGFR-TKI耐药后何去何从？EGFR 敏感突变一代EGFR TKIs其他耐药突变，如cMET联合/不联合其他靶向药物，如INC280联合/不联合化疗C797 L718Q及L844V继发耐药继发耐药联合/不联合免疫治疗联合或循环？原发耐药原发耐药继发耐药T7
32、90M三代EGFR TKIsEGFR少见突变的治疗定义:除19del和21 L858R以外的所有突变被称为少见突变,约占EGFR突变的10%左右。如18外显子G719X，20外显子T790M和插入突变，21外显子L861Q等。相比于敏感突变,少见突变的总生存期更短，TKI缓解率更低。Zoltan Lohinai.J Thorac Oncol.2015EGFR-TKI对少见突变的疗效:2008-2011年来自法国ERMETIC-IFCT 网络的10117例患者进入研究 9070例（90%）完成EGFR-基因突变检测,1047例（10%）检测到突变，其中102例 为少见突变（18或20外显子突变）
33、出现少见突变的患者大多为吸烟者或者 曾经吸烟者（62%）55例接受TKI（Gefitinib，Erlotinib，Afatinib）治疗，47例可评价疗效，PR15%，SD32%，DCR47%18和20外显子单一突变的疗效没有差异，但是同时合并18和20外显子突变的患者ORR和DCR明显提高，分别是57%和86%18外显子突变的中位OS优于20外显子突变（22.0 VS 9.5月）来自台湾的18个中心,共161例少见突变患者:第一代TKI,治疗少见突变的疗效劣于常见突变第二代Afatinib对于少见突变患者的疗效研究:少见突变分组:Group1:18-21外显子单个点突变或者复合突变（50.7
34、%）Group2:20外显子T790M突变或合并其他少见突变（18.7%）Group3:20外显子插入突变（30.7%）常见突变19del 和21 L858R占EGFR突变约90%,少见突变约10%-G719X，L861Q和S768I较为常见（约占6-7%），对EGFR-TKI治疗也较敏感，第二代TKI疗效更优-Afatinib对T790M突变合并少见突变的疗效较差，ORR约15%,PFS约2-3个月-对于20外显子的插入突变，Afatinib治疗的ORR低于10%总结:EGFR-TKI的作用机制 EGFR突变的检测标本及方法 晚期EGFR突变NSCLC治疗及新进展 EGFR-TKI进展后治疗及耐药机制探讨 EGFR少见突变的治疗情况活检新药个体化精准医疗
