1、亚胺培南治疗致病菌感染的推荐给药剂量u我国我国MDR致病菌感染形势严峻致病菌感染形势严峻u起始充分治疗是治疗重症感染的主要策略起始充分治疗是治疗重症感染的主要策略u亚胺培南的亚胺培南的PK/PD特性特性u亚胺培南治疗亚胺培南治疗MDR致病菌感染的剂量推荐致病菌感染的剂量推荐 MDR(多重耐药多重耐药)对对3类抗生素耐药类抗生素耐药 XDR(广泛耐药广泛耐药)对除对除1或或2种种(粘菌素或替加粘菌素或替加环素环素)外的所有抗生素耐药外的所有抗生素耐药 PDR(泛耐药泛耐药)对所有抗生素耐药对所有抗生素耐药Falagas ME et al.Clin Infect Dis ;41:848-54.PD
2、RXDRMDR非非MDR2005年年-年年CHINET耐药监测显示：我国耐药菌的检出率高耐药监测显示：我国耐药菌的检出率高检出率检出率(%)1.汪复汪复,等等.中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2.汪复汪复,等等.中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.;8(1):1-9.3.汪复汪复,等等.中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.;8(5):325-333.4.汪复汪复,等等.中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.;9(5):321-329.5.汪复汪复,等等.中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.;10(5):325-334.6.朱德妹朱德妹,等等.中国
3、感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.;11(5):321-329.面对面对MDR致病菌感染，如何合理应用亚胺培南，获得致病菌感染，如何合理应用亚胺培南，获得最佳治疗效果？最佳治疗效果？u我国我国MDR致病菌感染形势严峻致病菌感染形势严峻u起始充分治疗是治疗重症感染的主要策略起始充分治疗是治疗重症感染的主要策略u亚胺培南的亚胺培南的PK/PD特性特性u亚胺培南治疗亚胺培南治疗MDR致病菌感染的剂量推荐致病菌感染的剂量推荐500mg/kg/天 分2-4次给药起始充分治疗是治疗重症感染的重要治疗策略亚胺培南1g q8h治疗产ESBL大肠埃希菌感染获得40%TMIC值的累积反应率达100%2006;28
4、:340344起始充分治疗是治疗重症感染的主要策略1g 2h输注 q6h 给药3次研究显示，亚胺培南(1g q8h)治疗MDR致病菌感染获得40%TMIC值的累积反应率/目标达成率均90%，可作为MDR致病菌感染的给药方案我国MDR致病菌检出率高正确的抗菌药物，及导致感染的病原体对抗菌药物敏感起始充分治疗是治疗重症感染的主要策略起始充分治疗是治疗重症感染的主要策略根据患者的肾功能及药效学特性等确定抗菌药物的给药剂量Cmax：峰值血药浓度正确的抗菌药物，及导致感染的病原体对抗菌药物敏感MDR致病菌感染已成为全球关注的焦点亚胺培南常用于重症感染患者的起始经验性治疗，临床中的常用给药亚胺培南常用于重
5、症感染患者的起始经验性治疗，临床中的常用给药剂量为低剂量剂量为低剂量(500mg q6h或或q8h)。但随着。但随着MDR致病菌检出率的增加，致病菌检出率的增加，是否有必要增加亚胺培南给药剂量，以提高临床疗效？是否有必要增加亚胺培南给药剂量，以提高临床疗效？起始充分治疗是治疗重症感染的主起始充分治疗是治疗重症感染的主要策略要策略 起始充分治疗是治疗重症感染的重起始充分治疗是治疗重症感染的重要治疗策略要治疗策略 研究显示，起始充分治疗能显著降研究显示，起始充分治疗能显著降低重症感染患者病死率、入住低重症感染患者病死率、入住ICU的时间和机械通气时间等，改善患的时间和机械通气时间等，改善患者预后者
6、预后起始充分治疗的要素起始充分治疗的要素 正确的抗菌药物，及导致感染的正确的抗菌药物，及导致感染的病原体对抗菌药物敏感病原体对抗菌药物敏感 正确的给药剂量正确的给药剂量 正确的给药方式，以确保抗菌药正确的给药方式，以确保抗菌药物能穿透感染部位物能穿透感染部位 如有必要，可联合治疗如有必要，可联合治疗et al.Eur Respir J 2006;27:158-164.2.Ibrahim EH et al.Chest 2000;118;146-155年年-2003年在年在6所阿根廷医院所阿根廷医院76例例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究2.199
7、7-1999年对年对492例例ICU血液感染患者进行的一项前瞻性队列研究血液感染患者进行的一项前瞻性队列研究 起始充分治疗的患者病死率显著下降起始充分治疗的患者病死率显著下降1病死率病死率n=24n=52住院时间住院时间(天天)n=345n=147 起始充分治疗显著缩短患者住院时间起始充分治疗显著缩短患者住院时间2ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.正确的抗正确的抗菌药物菌药物正确的给正确的给药剂量药剂量正确的给正确的给药方式药方式如有必要，如有必要，需联合用药需联合用药起始充起始充分治疗分治疗根据患者的肾功根据患者的肾功能及
8、药效学特性能及药效学特性等确定抗菌药物等确定抗菌药物的给药剂量的给药剂量亚胺培南多用于重症感染患者的起始经验性治疗，且临床中亚胺培南多用于重症感染患者的起始经验性治疗，且临床中的常用给药剂量为低剂量的常用给药剂量为低剂量(500mg q6h)。随着。随着MDR致病菌检致病菌检出率的增加，是否有必要增加亚胺培南给药剂量？出率的增加，是否有必要增加亚胺培南给药剂量？u我国我国MDR致病菌感染形势严峻致病菌感染形势严峻u起始充分治疗是治疗重症感染的主要策略起始充分治疗是治疗重症感染的主要策略u亚胺培南的亚胺培南的PK/PD特性特性u亚胺培南治疗亚胺培南治疗MDR致病菌感染的剂量推荐致病菌感染的剂量推
9、荐AUC：药时曲线下面积；：药时曲线下面积；Cmax：峰值峰值血药浓度血药浓度0AUC:MICTMICCmax:MIC药物浓度药物浓度时间时间(h)MIC时间依赖性时间依赖性TMIC 抗菌药物的体内杀菌活性主要分为浓度依赖性和时间依赖性抗菌药物的体内杀菌活性主要分为浓度依赖性和时间依赖性 时间依赖性，即药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物时间依赖性，即药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达到对细菌浓度达到对细菌MIC值的值的4-5倍时，杀菌速率达饱和状态，药物浓度倍时，杀菌速率达饱和状态，药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓继续增高时，其
10、杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌度超过细菌MIC时间的长短有关。此类抗菌药物多无明显时间的长短有关。此类抗菌药物多无明显PAE，如，如-内酰胺类等内酰胺类等11.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版年第一版:73-751.Drusano GL.Clin Infect Dis.2003;36(suppl 1):S422.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版年第一版3.Lamoth F et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOT
11、HERAPY.;53(2):785787药物药物获得较好杀菌活性获得较好杀菌活性所需所需%TMIC碳青霉烯类碳青霉烯类40%青霉素青霉素50%头孢菌素头孢菌素60-70%评估亚胺培南评估亚胺培南PK/PD的参数为的参数为TMIC时间，一般认为，当亚胺培南的时间，一般认为，当亚胺培南的TMIC时时间达间达40%时，可获得较好的杀菌活性时，可获得较好的杀菌活性 延长延长-内酰胺类药物内酰胺类药物TMIC时间可获得更好的疗效时间可获得更好的疗效延长延长-内酰胺类药物内酰胺类药物TMIC时间时间可获得更好的疗效可获得更好的疗效内酰胺类药物治疗重症感染内酰胺类药物治疗重症感染(粒粒缺伴发热缺伴发热)时，
12、应维持时，应维持TMIC时间时间达达66%-100%对于耐药菌感染，当对于耐药菌感染，当内酰胺类药内酰胺类药物物TMIC时间达时间达90%-100%时可时可获得更好杀菌效应获得更好杀菌效应亚胺培南不同给药剂量的药代动力学评估亚胺培南不同给药剂量的药代动力学评估 8名健康志愿者均接受名健康志愿者均接受3种不同亚胺培南给药方案：种不同亚胺培南给药方案：输注输注 q6h 给药给药3次；次；0.5g 2h输注输注 q6h 给药给药3次；次；1g 2h输注输注 q6h 给药给药3次次 对比亚胺培南以不同方案给药在健康志愿者体内的对比亚胺培南以不同方案给药在健康志愿者体内的TMIC时间时间Jarurata
13、nasirikul S et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2005;56:11631165亚胺培南血药浓度亚胺培南血药浓度(mg/L)亚胺培南亚胺培南1g 给药给药2h亚胺培南亚胺培南0.5g 给药给药2h与低剂量相比，大剂量亚胺培南的在人体内的血药浓度更高与低剂量相比，大剂量亚胺培南的在人体内的血药浓度更高时间时间(h)参数参数0.5g 给药给药2h1g 给药给药2hCmax(mg/L)21.642.2543.915.73*Cmin(mg/L)1.050.452.27 0.72*AUC0(mgh/L)59.006.76127.13 17.
14、32*V(L)9.441.7611.601.99*在在8名健康志愿者体内进行的一项药代动力学研究名健康志愿者体内进行的一项药代动力学研究Jaruratanasirikul S et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2005;56:11631165 当当MIC=4mg/L时，低剂量亚胺培南时，低剂量亚胺培南T4MIC时间时间4MIC时间仍时间仍50%T4MIC在在8名健康志愿者体内进行的一项药代动力学研究名健康志愿者体内进行的一项药代动力学研究Jaruratanasirikul S et al.Journal of Antimicrobial C
15、hemotherapy.2005;56:11631165u我国我国MDR致病菌感染形势严峻致病菌感染形势严峻u起始充分治疗是治疗重症感染的主要策略起始充分治疗是治疗重症感染的主要策略u亚胺培南的亚胺培南的PK/PD特性特性u亚胺培南治疗亚胺培南治疗MDR致病菌感染的剂量推荐致病菌感染的剂量推荐碳青霉烯治疗产碳青霉烯治疗产ESBL肠杆菌感染的药效学评估肠杆菌感染的药效学评估 通过通过Monte Carlo模拟法评估碳青霉烯类药物模拟法评估碳青霉烯类药物(亚胺培南亚胺培南1g q8h、美、美罗培南罗培南1g q8h、厄他培南、厄他培南1g q24h)治疗产治疗产ESBL大肠埃希菌和肺炎克大肠埃希菌
16、和肺炎克雷伯菌感染的抗菌活性雷伯菌感染的抗菌活性 评估指标：评估指标：40%TMIC时间的累积反应率时间的累积反应率(CFR)Kiffer CRV et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2006;28:340344比较不同抗菌药物对某细菌的杀菌效果时，比较不同抗菌药物对某细菌的杀菌效果时，MCS需要的数据包括药代动力学数据需要的数据包括药代动力学数据(如表观如表观分布容积、清除率、血浆蛋白结合率分布容积、清除率、血浆蛋白结合率)和药效学和药效学数据数据(如如MIC)MCS的结果一般表达为对特定的结果一般表达为对特定MIC的目标达
17、成的目标达成率或对率或对MIC群体达到某一目标累积反应分数群体达到某一目标累积反应分数(CFR)，MCS通过比较特定通过比较特定MIC的目标达成率的目标达成率或或CFR的大小，从而评价最佳给药方案的大小，从而评价最佳给药方案能达到最高目标达成率或能达到最高目标达成率或CFR(90%)的给药方的给药方案可能是感染性疾病经验性治疗的合理选择，案可能是感染性疾病经验性治疗的合理选择，因为该方案可以取得最大杀菌效果因为该方案可以取得最大杀菌效果张波等张波等.中国药学杂志中国药学杂志.;43(4):241-4 1998年，年，抗菌药物研抗菌药物研究专家究专家Dr.Dmsano GL首先将首先将Monte
18、 Carlo模模拟法拟法(MCS)引入了抗菌引入了抗菌药物的领域，随后药物的领域，随后MCS在抗菌药物药代在抗菌药物药代动力学和药效学领域得动力学和药效学领域得到了广泛的使用到了广泛的使用MCS在抗菌药物药效学评估的应用在抗菌药物药效学评估的应用 亚胺培南亚胺培南1g q8h治疗产治疗产ESBL大肠埃希菌感染获得大肠埃希菌感染获得40%TMIC值的累积反值的累积反应率达应率达100%累积反应率累积反应率(CFR)采用采用Monte Carlo评估碳青霉烯类药物治疗产评估碳青霉烯类药物治疗产ESBL肠杆菌感染的抗菌活性肠杆菌感染的抗菌活性Kiffer CRV et al.Internationa
19、l Journal of Antimicrobial Agents.2006;28:340344累积反应率累积反应率(CFR)采用采用Monte Carlo评估碳青霉烯类药物治疗产评估碳青霉烯类药物治疗产ESBL肠杆菌感染的抗菌活性肠杆菌感染的抗菌活性Kiffer CRV et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2006;28:340344 亚胺培南亚胺培南1g q8h治疗产治疗产ESBL肺炎克雷伯菌感染获得肺炎克雷伯菌感染获得40%TMIC值的累积值的累积反应率达反应率达99.9%碳青霉烯治疗铜绿假单胞菌感染的药效学评估碳青霉烯
20、治疗铜绿假单胞菌感染的药效学评估 通过通过Monte Carlo模拟法评估碳青霉烯类药物模拟法评估碳青霉烯类药物(亚胺培南、美罗培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南、多利培南帕尼培南、比阿培南、多利培南)治疗肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、治疗肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌所致重症呼吸道感染的抗菌活性铜绿假单胞菌所致重症呼吸道感染的抗菌活性 评估指标：特定评估指标：特定MIC值的目标达成率值的目标达成率Watanabe A et al.J Infect Chemother.2007;13:332340目标达成率目标达成率 低剂量亚胺培南治疗铜绿假单胞菌所致重症下呼吸道感染获得低剂量亚
21、胺培南治疗铜绿假单胞菌所致重症下呼吸道感染获得40%TMIC的的目标达成率目标达成率90%Watanabe A et al.J Infect Chemother.2007;13:332340Falagas ME et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.但随着MDR致病菌检出率的增加，是否有必要增加亚胺培南给药剂量，以提高临床疗效？1-3百万单位 q8h面对MDR致病菌感染，如何合理应用亚胺培南，获得最佳治疗效果？500mg q8h 1h q8h合理用药有助于治疗耐药菌感染Kiffer CRV et al.;11(5):321-329.根据患者的肾
22、功能及药效学特性等确定抗菌药物的给药剂量年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究2005年第一版:73-75但随着MDR致病菌检出率的增加，是否有必要增加亚胺培南给药剂量，以提高临床疗效？MDR致病菌感染已成为全球关注的焦点Cmax：峰值血药浓度但随着MDR致病菌检出率的增加，是否有必要增加亚胺培南给药剂量，以提高临床疗效？Jaruratanasirikul S et al.1997-1999年对492例ICU血液感染患者进行的一项前瞻性队列研究 41版热病推荐亚胺培南治版热病推荐亚胺培南治疗成人铜绿假单胞菌感染疗成人铜绿假单胞菌感染的给药剂量为的给药剂
23、量为1g q6h-8h41版热病版热病Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases ;51(1):7984药物名称药物名称给药剂量给药剂量给药途径给药途径亚胺培南亚胺培南500mg q6h 1g q6-8hIV美罗培南美罗培南500mg q8h 1h q8hIV多利培南多利培南500mg q8hIV舒巴坦舒巴坦6g/天天IV多粘菌素多粘菌素E500mg/kg/天天 分分2-4次给药次给药1-3百万单位百万单位 q8h IV吸入吸入替加环素替加环素首次给药首次给药100mg,随后随后50mg q12hIV 与低剂量与低剂量(500mg)亚胺培南相比，亚胺培南大剂量亚胺培南相比，亚胺培南大剂量(1g)给药能获得更高给药能获得更高的血药浓度和的血药浓度和TMIC时间时间 当当MIC=4mg/L时，大剂量亚胺培南时，大剂量亚胺培南(1g q6h)的的T4MIC时间仍时间仍50%研究显示，亚胺培南研究显示，亚胺培南(1g q8h)治疗治疗MDR致病菌感染获得致病菌感染获得40%TMIC值值的累积反应率的累积反应率/目标达成率均目标达成率均90%，可作为，可作为MDR致病菌感染的给药方案致病菌感染的给药方案正因为如此，权威指南正因为如此，权威指南/专家共识均推荐大剂量亚胺培南治专家共识均推荐大剂量亚胺培南治疗疗MDR致病菌感染致病菌感染
