1、 第一节第一节 概述概述 一、应激的概念一、应激的概念 应激是指机体在受到各种内外环境因素刺应激是指机体在受到各种内外环境因素刺激时所出现的激时所出现的非特异性非特异性全身反应。全身反应。出现以出现以交感交感-肾上腺髓质肾上腺髓质和和下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾肾上腺皮质轴兴奋上腺皮质轴兴奋为主的神经内分泌反应，以及为主的神经内分泌反应，以及细胞和体液中某些蛋白质成分的改变和一系列细胞和体液中某些蛋白质成分的改变和一系列功能代谢的变化。功能代谢的变化。第七章第七章 应应 激激(stress)二、应激原二、应激原(stressor)概念：概念：对各种刺激的非特异性反应称为应激或应激反应对各种刺激的
2、非特异性反应称为应激或应激反应 （stress response），），而刺激因素被称为应激原而刺激因素被称为应激原。分类：分类：按来源：按来源：1外环境因素外环境因素 2机体的内在因素（自稳态的变动）自机体的内在因素（自稳态的变动）自 稳态（稳态（homeostasis）失衡失衡 3心理、社会环境因素心理、社会环境因素 按作用：按作用：1良性良性应激应激 2 恶性应激恶性应激 三、全身适应综合征三、全身适应综合征 概念：概念：劣性应激原持续作用于机体，应激表现劣性应激原持续作用于机体，应激表现 为一个动态的连续过程，并最终导致内环境为一个动态的连续过程，并最终导致内环境 紊乱紊乱和和疾病，疾
3、病，Selye 将其称之为全身适应综将其称之为全身适应综 合征合征（general adaptation syndrome，GAS）分期：分期：l警觉期警觉期（alarm stage）以交感一肾上腺髓以交感一肾上腺髓质系统的兴奋为主，并伴有肾上腺皮质激素的增多质系统的兴奋为主，并伴有肾上腺皮质激素的增多。2抵抗期抵抗期（resistance stage）交感一肾上交感一肾上腺髓质兴奋为主的一些警告反应将逐步消退，而表腺髓质兴奋为主的一些警告反应将逐步消退，而表现出肾上腺皮质激素分泌增多为主的适应反应。现出肾上腺皮质激素分泌增多为主的适应反应。3衰竭期衰竭期（exhaustion stage）肾
4、上腺皮质肾上腺皮质激素持续升高，但糖皮质激素受体的数量和亲和力激素持续升高，但糖皮质激素受体的数量和亲和力下降，下降，最佳动最佳动员状态员状态适应反应适应反应 防御储备防御储备内环境失衡内环境失衡 应激负效应应激负效应 第二节第二节 应激反应的基本表现应激反应的基本表现 一、应激的神经内分泌反应一、应激的神经内分泌反应 二、应激的细胞体液反应二、应激的细胞体液反应 三、应激时机体的功能代谢变化三、应激时机体的功能代谢变化 一、应激的神经内分泌一、应激的神经内分泌反应反应 当机体受到强烈刺激时，应激反应的主要当机体受到强烈刺激时，应激反应的主要神经内分泌改变为神经内分泌改变为蓝班蓝班-交感交感-
5、肾上腺髓质轴肾上腺髓质轴和和下下丘脑丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质轴（肾上腺皮质轴（HPA)的强烈兴奋。的强烈兴奋。按作用：1良性应激disorder PTSD）机制：可能与CRH的分泌增加有关。是刺激ACTH的分泌进而增加 GC（糖皮质激素）AP主要由肝细胞合成，单核吞噬细胞、成纤维细胞可产生少数AP。（二）下丘脑一垂体一肾上腺 皮质激素系统（HPA）概念：HSP指热应激（或其它应激）时细胞新合 脑干的NE能神经元与室旁核分泌CRH的神经元的纤维联系通路可能是应激启动HPA轴的关键结构之一应激是指机体在受到各种内外环境因素刺激时所出现的非特异性全身反应。应激是指机体在受到各种内外环境因素刺激时所
6、出现的非特异性全身反应。不同于一般的精神病。GC、ACTH免疫系统：多种自身免疫性疾患：SLE，1-蛋白酶抑制剂 54000 200400 23倍当机体受到强烈刺激时，应激反应的主要神经内分泌改变为蓝班-交感-肾上腺髓质轴和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA)的强烈兴奋。生长发育迟缓；三、全身适应综合征因子 基本作用 具 体 效 应（）蓝斑（）蓝斑（LC）-交感交感-肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统 1基本组成单元基本组成单元 脑干的（主要位于蓝斑）去甲肾上腺素能神经元及交感神脑干的（主要位于蓝斑）去甲肾上腺素能神经元及交感神 经一肾上腺髓质系统。经一肾上腺髓质系统。蓝斑是该系统的中枢位点蓝斑是该
7、系统的中枢位点 2 基本效应基本效应 中枢效应：中枢效应：与应激时的兴奋、警觉有关，并可引起紧张、与应激时的兴奋、警觉有关，并可引起紧张、焦虑的情绪反应。焦虑的情绪反应。脑干的脑干的NE能神经元与室旁核分泌能神经元与室旁核分泌CRH的神的神经元的纤维联系通路可能是应激启动经元的纤维联系通路可能是应激启动HPA轴的关键结构之一轴的关键结构之一 外周效应：外周效应：血浆肾上腺素、血浆肾上腺素、NE 浓度迅速升高。浓度迅速升高。意义：参与调控机体对应激的急性反应，使机体处于一种意义：参与调控机体对应激的急性反应，使机体处于一种唤醒状态，有利于应付各种变化的环境。唤醒状态，有利于应付各种变化的环境。交
8、感交感-肾上腺髓质兴奋肾上腺髓质兴奋儿茶酚胺儿茶酚胺意义意义 防御意义防御意义 心率心率，心收缩力，心收缩力，心输出量心输出量，血压，血压 促进糖原分解血糖促进糖原分解血糖 促进脂肪动员促进脂肪动员保证能保证能 量供应量供应血液重分布血液重分布 支气管扩张支气管扩张 容许作用容许作用 不利影响不利影响组织缺血组织缺血-溃疡溃疡 血管收缩血管收缩-原发性高血压原发性高血压 血黏度血黏度-血栓形成血栓形成 心肌耗氧量心肌耗氧量 促进脂质过氧化促进脂质过氧化-损伤细胞膜损伤细胞膜（二）下丘脑一垂体一肾上腺（二）下丘脑一垂体一肾上腺 皮质激素系统（皮质激素系统（HPA）lHPA轴的基本组成单元轴的基本
9、组成单元 下丘脑的室旁核（下丘脑的室旁核（PVN）、腺垂体和肾上腺皮质。腺垂体和肾上腺皮质。室旁核是该神经内分泌轴的中枢位点。室旁核是该神经内分泌轴的中枢位点。2应激时的基本效应应激时的基本效应（1）中枢效应：中枢效应：释放释放 中枢介质中枢介质CRH、ACTH CRH的功能：的功能：是刺激是刺激ACTH的分泌进而增加的分泌进而增加 GC（糖皮质激素）糖皮质激素）的分泌，它是的分泌，它是HPA轴激活的关键环节；轴激活的关键环节；调控应激时的情绪行为反应调控应激时的情绪行为反应；是内啡肽释放的促激素。是内啡肽释放的促激素。（2）外周效应）外周效应：糖皮质激素分泌增多糖皮质激素分泌增多 内啡肽应激
10、强度的调控内啡肽应激强度的调控 抑制交感抑制交感-肾上腺髓质活肾上腺髓质活 性性 抑制抑制ACTH和和GC的分泌的分泌 应激镇痛应激镇痛糖皮质激素分泌增多的意义：糖皮质激素分泌增多的意义：有利方面：有利方面：升高血糖；升高血糖；维持循环系统对维持循环系统对 儿儿 茶酚胺的反应性；茶酚胺的反应性；抗炎抗过敏。抗炎抗过敏。不利方面：不利方面：降低免疫功能；降低免疫功能；出现精神行为异常；出现精神行为异常；生长发育迟缓；生长发育迟缓；抑制性腺轴抑制性腺轴（三）其它（三）其它 名称名称 分泌部位分泌部位 变化变化-内啡肽内啡肽ADHGnRH生长素生长素催乳素催乳素TRHTSHT3 、T4LH、FSH胰
11、高血糖素胰高血糖素胰岛素胰岛素腺垂体腺垂体下丘脑（室旁核）下丘脑（室旁核）下丘脑下丘脑腺垂体腺垂体腺垂体腺垂体下丘脑下丘脑垂体前叶垂体前叶甲状腺甲状腺垂体前叶垂体前叶胰岛细胞胰岛细胞胰岛细胞胰岛细胞升高升高升高升高降低降低急性应激升高，慢性降低急性应激升高，慢性降低升高升高降低降低降低降低降低降低降低降低升高升高降低降低 二、应激时细胞体液反应二、应激时细胞体液反应（）热休克蛋白（）热休克蛋白（heat-shock protein HSP）概念：概念：HSP指热应激（或其它应激）时细胞新合指热应激（或其它应激）时细胞新合 成或合成增加的一组蛋白质，它们主要在成或合成增加的一组蛋白质，它们主要在
12、 细胞内发挥功能，又称应激蛋白，属非分细胞内发挥功能，又称应激蛋白，属非分 泌型蛋白质。泌型蛋白质。基本功能基本功能:帮助蛋白质的正确折叠、移位、维持和降帮助蛋白质的正确折叠、移位、维持和降 解，称解，称 为为“分子伴娘（分子伴娘（molecular chaperone）。）。急性期反应蛋白急性期反应蛋白（acute phase protein，AP）1急性期反应和急性期反应蛋白：急性期反应和急性期反应蛋白：应激时由于感染、炎症或组织损伤等原应激时由于感染、炎症或组织损伤等原因因 可使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，这可使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，这种反应称为急性期反应，这些蛋白质被称为急种
13、反应称为急性期反应，这些蛋白质被称为急性期反应蛋白性期反应蛋白。2AP的主要构成的主要构成 成分成分 分子量分子量 正常血浆浓度（正常血浆浓度（mg/ml）急性炎症时增加急性炎症时增加C-反应蛋白反应蛋白 105000 1000倍倍血清淀粉样蛋白血清淀粉样蛋白 160000 1000倍倍1-酸性糖蛋白酸性糖蛋白 40000 55140 23倍倍1-蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 54000 200400 23倍倍1-抗糜蛋白酶抗糜蛋白酶 68000 3060 23倍倍2-巨球蛋白巨球蛋白 1000000 150420 结合珠蛋白结合珠蛋白 100000 40180 23倍倍纤维蛋白原纤维蛋白原 34
14、0000 200450 23铜蓝蛋白铜蓝蛋白 151000 1560 50%补体补体 180000 80120 50%3AP的及来源的及来源 AP主要由肝细胞合成，单核吞噬细胞、主要由肝细胞合成，单核吞噬细胞、成纤维细胞可产生少数成纤维细胞可产生少数AP。2、慢性应激：贫血（）热休克蛋白（heat-shock protein HSP）抑制性腺轴因子：精神的高反应性二、应激原(stressor)应激是指机体在受到各种内外环境因素刺激时所出现的非特异性全身反应。1、急性应激：非特异性抗感染能力和凝血能力的增强，全血和血浆粘度升高，红细胞沉降率增快等。机制：C-反应蛋白 105000 0.（stre
15、ss response），而刺激因素被称为应激原。3心理、社会环境因素 2AP的生物学功能的生物学功能（1）抑制蛋白酶）抑制蛋白酶（2）清除异物和坏死组织）清除异物和坏死组织（3）抗感染、抗损伤）抗感染、抗损伤（4）结合、运输功能）结合、运输功能 1蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 1抗糜蛋白酶抗糜蛋白酶 2巨球蛋白巨球蛋白C反应蛋白反应蛋白C反应蛋白反应蛋白补体成分补体成分 凝血蛋白类凝血蛋白类结合珠蛋白结合珠蛋白 铜蓝蛋白铜蓝蛋白 血红素结合蛋白血红素结合蛋白 三、应激时机体的功能代谢变化三、应激时机体的功能代谢变化（一）中枢神经系统（一）中枢神经系统（CNS）与应激最密切相关的与应激最密切相关的
16、CNS部位包括：边缘部位包括：边缘系统的皮层、杏仁体、海马，下丘脑，脑桥的系统的皮层、杏仁体、海马，下丘脑，脑桥的蓝斑等结构。蓝斑等结构。这些部位在应激时可出现活跃的神经传导，这些部位在应激时可出现活跃的神经传导，神经递质和神经内分泌的改变：神经递质和神经内分泌的改变：NE、CRH分分泌增多，活性增强。泌增多，活性增强。应激反应应激反应的核心的核心（二）免疫系统（二）免疫系统 神经内分泌变化对免疫系统有重要的调控神经内分泌变化对免疫系统有重要的调控作用，免疫系统也对神经作用，免疫系统也对神经-内分泌系统有反向的内分泌系统有反向的调节和影响。调节和影响。神经内分泌对免疫的调控作用神经内分泌对免疫
17、的调控作用 因子因子 基本作用基本作用 具具 体体 效效 应应糖皮质激素糖皮质激素 抑制抑制 抗体、细胞因子的生成、抗体、细胞因子的生成、NK细胞活性细胞活性儿茶酚胺儿茶酚胺 抑制抑制 淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖-内啡肽内啡肽 增强增强/抑制抑制 抗体生成、抗体生成、巨噬细胞、巨噬细胞、T细胞活性细胞活性 加压素加压素 增强增强 T细胞增殖细胞增殖ACTH 增强增强/抑制抑制 抗体、细胞因子的生成、抗体、细胞因子的生成、NK、巨噬细胞的活性巨噬细胞的活性GH 增强增强 抗体生成、巨噬细胞激活抗体生成、巨噬细胞激活男性素男性素 抑制抑制 淋巴细胞转化淋巴细胞转化雌激素雌激素 增强增强 淋巴细胞转化
18、淋巴细胞转化CRH 增强增强 细胞因子的生成细胞因子的生成免疫细胞产生的神经免疫细胞产生的神经-内分泌激素内分泌激素免疫细胞 生成的激素T-cell ACTH、内啡肽、TSH、IGF-1、催乳素B-cell ACTH、内啡肽、GH、IGF-1、巨噬细胞 ACTH、内啡肽、GH、IGF-1、P物质脾细胞 LH、FSH、CRH 胸腺细胞 CRH、LHRH、AVP、催产素（三）心血管系统（三）心血管系统 心血管系统在应激时的基本变化为心率增心血管系统在应激时的基本变化为心率增快，心肌收缩力增强，心输出量增加，血压升高，快，心肌收缩力增强，心输出量增加，血压升高，总外周阻力可升高、不变也可降低。总外周
19、阻力可升高、不变也可降低。冠状动脉血流量在应激时通常是增加的冠状动脉血流量在应激时通常是增加的。心率增快的机制：心率增快的机制：交感一肾上腺髓质系统兴奋交感一肾上腺髓质系统兴奋 儿茶酚胺儿茶酚胺-受体结合受体结合心率心率（四）消化系统（四）消化系统食欲降低食欲降低神经性厌食症神经性厌食症 机制：可能与机制：可能与CRH的分泌增加有关。的分泌增加有关。食欲增加食欲增加肥胖症肥胖症 机制：机制：内啡肽和单胺类物质（内啡肽和单胺类物质（NE、多巴胺、多巴胺、5HT）增多增多应激性溃疡应激性溃疡 （五）血液系统（五）血液系统 1、急性应激：、急性应激：非特异性抗感染能力和凝非特异性抗感染能力和凝血能力
20、的增强，全血和血浆粘度升高，红细胞血能力的增强，全血和血浆粘度升高，红细胞沉降率增快等。沉降率增快等。有利方面：抗感染、抗损伤出血有利方面：抗感染、抗损伤出血 不利方面：促进血栓和不利方面：促进血栓和DIC的的发生发生 2、慢性应激：慢性应激：贫血贫血 机制：可能与单核吞噬细胞系统对红细胞的机制：可能与单核吞噬细胞系统对红细胞的 破坏加速有关。破坏加速有关。（六）泌尿生殖系统（六）泌尿生殖系统 泌尿功能的主要变化：泌尿功能的主要变化：尿少，尿比重升高，尿少，尿比重升高，水钠排泄减少。水钠排泄减少。机制机制：1、应激应激交感交感-肾上腺髓质兴奋肾上腺髓质兴奋肾血管收缩肾血管收缩 GFR尿量尿量；
21、2、肾素、肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固系统激活醛固系统激活 肾血管收缩肾血管收缩 GFR 水钠排出水钠排出 3、ADH 水的重吸收水的重吸收 尿量尿量 生殖功能生殖功能 的影响：的影响：促性腺激素释放激素（促性腺激素释放激素（GnRH）降低降低 第三节第三节 应激与疾病应激与疾病应激性疾病应激性疾病：应激起应激起主要主要致病作用的疾病。如应激性致病作用的疾病。如应激性 溃疡（溃疡（stress ulcer）应激相关疾病应激相关疾病：应激在其发生发展中是一个应激在其发生发展中是一个重要的原重要的原 因和诱因因和诱因。如原发性高血压、动脉粥。如原发性高血压、动脉粥 样硬化、冠心病、溃疡性结肠炎
22、，支样硬化、冠心病、溃疡性结肠炎，支 气管哮喘等。气管哮喘等。分类：分类：应激与躯体疾病应激与躯体疾病 应激与心理、精神障碍应激与心理、精神障碍 一、应激与躯体疾病一、应激与躯体疾病 常见种类：常见种类：心血管系统心血管系统：原发性高血压、冠心病原发性高血压、冠心病。消化系统：消化系统：应激性溃疡、神经性呕吐、溃应激性溃疡、神经性呕吐、溃 疡性结肠炎等。疡性结肠炎等。免疫系统：免疫系统：多种自身免疫性疾患：多种自身免疫性疾患：SLE，类风湿性关节炎，哮喘。类风湿性关节炎，哮喘。内分泌系统：内分泌系统：甲亢、糖尿病、月经紊乱、甲亢、糖尿病、月经紊乱、发育迟缓等发育迟缓等。（）应激性溃疡（）应激性
23、溃疡 1概念：概念：是指病人在遭受各类重伤（包括大手术）、重病是指病人在遭受各类重伤（包括大手术）、重病 和其他应激情况下，出现胃、十二指肠粘膜的急性病变，主和其他应激情况下，出现胃、十二指肠粘膜的急性病变，主要表现为胃、十二指肠粘膜的糜烂、浅溃疡，渗血等，少数要表现为胃、十二指肠粘膜的糜烂、浅溃疡，渗血等，少数溃疡可较深或穿孔。溃疡可较深或穿孔。2发生机制：发生机制：（1）胃粘膜缺血：）胃粘膜缺血：是应激性溃疡形成的最基本条件是应激性溃疡形成的最基本条件 应激应激儿茶酚胺儿茶酚胺血流量血流量胃粘膜缺血胃粘膜缺血碳酸氢盐和粘液碳酸氢盐和粘液ATP胃粘膜屏障破坏胃粘膜屏障破坏H+入粘膜入粘膜损伤
24、损伤（2）胃腔内）胃腔内H+向粘膜内的反向弥散：向粘膜内的反向弥散：是应激性溃疡形成的必是应激性溃疡形成的必要条件要条件 （3）其它：酸中毒、胆汁逆流）其它：酸中毒、胆汁逆流 （二）应激与免疫功能障碍（二）应激与免疫功能障碍1自身免疫性疾病：自身免疫性疾病：如类风湿性关节炎，系如类风湿性关节炎，系 统性红斑狼疮。统性红斑狼疮。2免疫抑制：免疫抑制：病人对感染的抵抗力下降，特病人对感染的抵抗力下降，特 别易遭受呼吸道的感染，如感别易遭受呼吸道的感染，如感 冒、结核等。冒、结核等。机制：可能是机制：可能是HPA轴的持续兴奋，糖皮质激轴的持续兴奋，糖皮质激 素素过多有关。过多有关。（三）应激与心血管
25、疾病三）应激与心血管疾病1、原发性高血压和冠心病、原发性高血压和冠心病 机制机制 交感肾上腺髓质和交感肾上腺髓质和HPA轴激活轴激活血压血压；GC血胆固醇血胆固醇血管平滑肌细胞内钠水潴留血管平滑肌细胞内钠水潴留血压血压；应激应激遗传易感因素激活遗传易感因素激活血压血压 2、心律失常、心律失常 应激诱发心率不齐，甚至心室纤颤应激诱发心率不齐，甚至心室纤颤 机制机制 交感肾上腺髓质激活交感肾上腺髓质激活-受体兴奋受体兴奋心室纤颤阈值心室纤颤阈值；引起心肌电活动异常；引起心肌电活动异常；通过通过a-受体引起冠状动脉收缩痉挛。受体引起冠状动脉收缩痉挛。（四）应激与内分泌功能障碍四）应激与内分泌功能障碍
26、 1生长生长 可致心理社会呆小状态（可致心理社会呆小状态（psychosocial short statue）心因性侏儒。心因性侏儒。机制：机制：慢性心理应激慢性心理应激GH CRH GH生长抑素生长抑素 慢性应激慢性应激 HPA轴兴奋轴兴奋甲状腺轴受抑制甲状腺轴受抑制 生长抑素、生长抑素、GC 促甲状腺素促甲状腺素 分泌分泌 GC T4在外周转化为在外周转化为 T3 甲状腺功能甲状腺功能 CRHACTHT3T4生长素释放激素生长素释放激素 生长抑素生长抑素生长素生长素生长素介质生长素介质靶组织靶组织皮质激素皮质激素促甲状腺素释放激素促甲状腺素释放激素生长抑素生长抑素促甲状腺素促甲状腺素靶组织
27、靶组织应激与生长和甲状腺轴应激与生长和甲状腺轴表示抑制表示抑制表示促进表示促进 2应激与性腺轴应激与性腺轴 应激可抑制性腺轴应激可抑制性腺轴机制：机制：HPA轴可在各个环节抑制性腺轴：轴可在各个环节抑制性腺轴：GC、ACTHLH、单丸激素或雌激素单丸激素或雌激素靶组织（性腺）对性激素产生抵抗靶组织（性腺）对性激素产生抵抗GnRHLH,FSHCRHACTH-内啡肽内啡肽雌激素雌激素雄激素雄激素皮质激素皮质激素靶组织靶组织应激与性腺轴应激与性腺轴 二、应激与心理、精神障碍二、应激与心理、精神障碍（）应激的心理性反应及其异常（）应激的心理性反应及其异常 1应激的认识功能：应激的认识功能：使机体处于一
28、种使机体处于一种“唤起唤起”状态状态 2应激的情绪反应：应激的情绪反应：愉快、兴奋、害怕、恐惧、愤怒、悲伤、愉快、兴奋、害怕、恐惧、愤怒、悲伤、抑郁抑郁 3应激的社会行为反应应激的社会行为反应（二）精神创伤性应激障碍（二）精神创伤性应激障碍（psychotraumatic stress disorder PTSD）PTSD指经历了残酷的战争、严重的创伤、恐怖指经历了残酷的战争、严重的创伤、恐怖 强烈伤害性应激之后出现的一系列强烈伤害性应激之后出现的一系列心理精神障碍心理精神障碍，它，它 不同于一般的精神病不同于一般的精神病。精神创伤事件精神创伤事件整和解释整和解释因子因子：神经的高反应性：神经的高反应性因子因子：精神的高反应性：精神的高反应性PTSD的双因子摸式的双因子摸式下丘脑下丘脑-边缘系统边缘系统-扣带回扣带回-额叶前部额叶前部明显的中枢和外周明显的中枢和外周NE和交感系统活性和交感系统活性；对；对各种应激原的反应加大；各种应激原的反应加大；易惊吓，学习、记忆、易惊吓，学习、记忆、集中力障碍。集中力障碍。对创伤事件无法对创伤事件无法转移，麻木、无转移，麻木、无动于衷、酗酒、动于衷、酗酒、吸毒，易出现惊吸毒，易出现惊慌性攻击行为慌性攻击行为
