1、临床应用临床应用FeNOFeNO对哮喘及慢阻对哮喘及慢阻背景2008年指南项目2011年重点科室项目2012年国家收费项目1998年诺贝尔奖2005年技术标准2011年临床指南持续加速发展NO临床应用的历程国际发展呼吸病研究热点 至2014年2000篇文献学术与临床研究 2011年至今1500篇文献国内发展2NO为无色、无味气体，性质活泼，参与多项生命活动，是一种具有高度活性的调节分子。人体内NO的合成由一氧化碳合成酶(NOS)调控，该酶从功能上分为结构型（cNOS）和诱导型（iNOS）两类。前者分布于血管内皮细胞、神经组织和血小板中；后者主要分布于气道上皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等，是免疫
2、系统的组成部分。生理条件下，大多数组织中iNOS并不表达，而炎症状态时被激活而产生大量NO。NO浓度在一定程度上可以作为判定炎症反应的指标。研究证实，iNOS对于哮喘患者呼出气中NO浓度的升高起决定作用。呼出气一氧化氮(Fractional exhaled nitric oxide,FeNO)由气道细胞产生，其浓度与炎症细胞数目高度相关联，作为气道炎症生物标志物。炎症因子与药物通过作用于iNOS影响FeNO的浓度，发炎时浓度升高，消炎时浓度下降，所以FeNO作为气道炎症生物标志物。FeNO测定广泛应用于各种呼吸系统疾病的诊断与监控，如支气管哮喘，慢性咳嗽，COPD等。NO在体内的浓度较低，半衰
3、期短且极易被氧化，因此直接测定NO浓度有一定的难度。FeNO技术采用光化学法，有效地克服了这一难题，能快速、精准测定呼出气中NO浓度。原理：NO与臭氧（O3）反应，生成激发态二氧化氮(NO2），后者在返回基态的过程中释放能量并以光子的形式发射，依据光电子倍增管检测光子发射速度即可推测NO含量。其结果可精确到0.1ppb。研究显示我国哮喘患者FeNO临界值为36.5ppb。哮喘的诊断是临床诊断，FeNO和气道嗜酸性炎症相关，而大部分哮喘的主要病理改变即气道嗜酸性炎症存在和持续，因此，它在哮喘患者的诊断中具有重要意义。目前诊断哮喘的FeNO预测值多以25PPb为临界值。在鉴别诊断的应用主要是慢性咳
4、嗽的病因鉴别：嗜酸性细胞性支气管艳、鼻后滴流综合征、胃食道反流性咳嗽、咳嗽变异性哮喘等疾病的临床表现都可以是慢性咳嗽，应用FeNO鉴别诊断特异性及敏感性都较好。哮喘本质是气道炎症性疾病，主要炎症类型为嗜酸性炎症。FeNO和气道嗜酸性炎症显著相关。通过FeNO水平和变化来检测哮喘气道嗜酸性炎症变化具有可信性，较其他方法具有创伤小，操作简单、可重复性好、定量及病人易接受等优势，值得临床进一步推广。哮喘患者对药物治疗反应是多样的，哮喘治疗基础药物即皮质类固醇药物，主要机制抗炎。以嗜酸性哮喘患者对皮质激素治疗反应良好，而非嗜酸性哮喘患者对皮质类固醇激素治疗反应差。因而，作为反应嗜酸性炎症的FeNO在评
5、价皮质类固醇 类药物疗效及调整治疗方案时具有重要指导意义，且研究发现FeNO对类固醇类药物治疗反应敏感，接受治疗后变化早，可量化评价，这和以症状、肺功能或气道激发试验等评价指标比更具优势。哮喘是一种慢性炎症，病程长、症状易反复是其特点，如何更好的管理好哮喘患者，提高其药物的依从性、复诊的依从性具有重要意义。全球范围内哮喘患者达到完全控制或部分控制的比例仍很低，国内更低。原因一个重要方面是哮喘患者管理存在缺陷，坚持复诊及坚持规律用药、及时调整用药方案的患者少。如何提高哮喘患者的管理水平、提高哮喘患者依从性是达到哮喘控制或部分控制的重要内容。使用FeNO来评价，相比较于症状评价更具客观性，较肺功能
6、评价反应更敏感和迅速，较支气管激发试验更安全和便捷、迅速，特别是在儿童、孕妇等特殊群体的哮喘管理更具优势。FeNO应用于ACOS重叠综合征的诊断和炎症的检测，ACOS重叠综合征气道炎症浸润可能会混合存在，包括嗜酸性细胞炎症，患有COPD且存在痰嗜酸性粒细胞增多或者FeNO水平升高患者，对皮质类固醇治疗产生反应的可能性大，这使得在AECOPD患者中使用FeNO检测预测类固醇治疗反应性的可能性增大。主要检测指标FeNO单位1ppb=1x10-9mol/LFeNO是近年来呼吸科开展的一种新型、无创、方便检查，只需要患者配合做呼气动作，仅几分钟就可以完成的检查；FeNO正常范围一般是 525ppd，在
7、呼吸道存在嗜酸细胞性炎症时FeNO的数值往往升高。按照美国胸科学会（ATS）2011年呼出气一氧化氮临床实践指南将FeNO分为四个等级，低水平FeNO25ppb,中水平25FeNO50ppb,高水平FeNO50PPb,持续高水平FeNO50ppb(规律应用药后)。FeNO应用最多的是哮喘的诊断和治疗，哮喘是一种典型的嗜酸性粒细胞为主的炎症，通过典型的病史以及过敏原、血清免疫球蛋白（IGE）、肺功能（支气管舒张或激发实验）以及FeNO等综合评判可以明确哮喘的诊断。哮喘急性发作的时候FeNO可以升高到100200ppd之间。更重要的是FeNO动态检查有助于判断哮喘病情的情况，解决哮喘患者吸入激素是
8、否可以减少剂量，更有效避免了哮喘的急性发作。主要与过敏性炎症相关，能有效预测哮喘的发生发展及急性加重，能明确哮喘的表型，有助于哮喘的诊断和治疗，评估激素的疗效。FeNO还可以用于慢性阻塞性肺疾病患者。研究发现慢性阻塞性肺疾病的患者病情稳定时FeNO一般正常，急性加重时FeNO往往也会升高，在急性加重期使用激素治疗后FeNO再次降到正常，因此对于慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者激素检查FeNO也有助于尽早发现加重并把病情控制在早期，避免出现疾病的进一步加重。FeNO测定可以直接反应气道炎症及气道高反应性，预测激素反应性、指导调整激素的用量等。FeNO技术相比其他无创炎症检查技术过程具有操作简单、无
9、创、快速、重复性好等特点的检查，简单方便，结果精确可靠，是一种理想的评估气道炎症性疾病的无创检查方法。慢性气道炎症是哮喘的病理基础，寻找简单有效的气道炎症标记物对哮喘的诊断和治疗具有重要意义。针对哮喘、特异性变态反应、肺炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病、慢性咳嗽、支气管扩张、间质性肺疾病的鉴别、诊断和治疗具有指导意义。主要与过敏性炎症相关，能有效预测哮喘的发生发展及急性加重能明确哮喘的表型，有助于哮喘的诊断和治疗，评估激素的疗效。呼出气流速是影响测定结果的主要因素。呼出气呼出气流速是影响测定结果的主要因素。呼出气中的中的NONO浓度会随气体流速的不同而发生变化。因浓度会随气体流速的不同而发生变化。
10、因此在测定过程中主要注意保持呼气流速的恒定，此在测定过程中主要注意保持呼气流速的恒定，一般控制在一般控制在50ml/s50ml/s，吹气时间，吹气时间6s6s10%10%，测定，测定三次取平均值。三次取平均值。注意：注意：某些气道检查（重复肺活量测定）可能会某些气道检查（重复肺活量测定）可能会使使FeNOFeNO值升高，因此若有必要对患者进行多项气值升高，因此若有必要对患者进行多项气道检查时，应首先进行道检查时，应首先进行FeNOFeNO测定。测定。FeNOFeNO与气道高反应性与气道高反应性气道高反应性是所有患者的共同病理特征。生理气道高反应性是所有患者的共同病理特征。生理条件下，少量的条件
11、下，少量的NONO可以松弛气道平滑肌、对抗气可以松弛气道平滑肌、对抗气道高反应性；而哮喘状态下，道高反应性；而哮喘状态下，iNOSiNOS活性大大增强，活性大大增强，局部局部NONO大量生产。大量生产。NONO在内毒素和细胞浆的刺激下，在内毒素和细胞浆的刺激下，氧化形成具有较大毒性的过氧化亚硝酸盐，从而氧化形成具有较大毒性的过氧化亚硝酸盐，从而具备了细胞毒特性。当哮喘形成具有较大具备了细胞毒特性。当哮喘形成具有较大eNO的产生一氧化氮的产生与获得在线：需“一气呵成”适于配合度好的受试者离线：可“多次取样”适于儿童、老人、重症患者等难以满足呼气要求的受试者潮气：“自然呼吸”适于婴幼儿、ICU以及
12、口呼气在线或者离线采样分析困难者先呼气后分析边呼气边分析提供全年龄段患者采样解决方案提供全年龄段患者采样解决方案iNOS炎症介质NOO2精氨酸瓜氨酸+气道或血管皮质层气流或血流粘膜或呼气NO分析测定28FeNOFeNO检查只需要患者配合做呼气动作，仅几分检查只需要患者配合做呼气动作，仅几分钟就可以完成检查。年龄钟就可以完成检查。年龄 1212岁，岁，FeNO25ppbFeNO25ppb提示非嗜酸性炎症，非激素治疗、提示非嗜酸性炎症，非激素治疗、非嗜酸性哮喘非嗜酸性哮喘/喘息、支气管炎、慢阻肺；喘息、支气管炎、慢阻肺；FeNOFeNO在在25-50ppb25-50ppb之间结合临床表现判断如果之
13、间结合临床表现判断如果症状加重或持续超过症状加重或持续超过6-86-8周，推荐嗜酸性炎症周，推荐嗜酸性炎症/激素治疗方案；激素治疗方案；FeNOFeNO大于大于50ppb50ppb诊断嗜酸性诊断嗜酸性炎症，激素治疗有效，接受激素治疗的哮喘炎症，激素治疗有效，接受激素治疗的哮喘患者或其他疾病，用药后患者或其他疾病，用药后1-41-4周内复查，周内复查，FeNOFeNO降低超过降低超过10ppb10ppb或或20%20%提示治疗有效，如果提示治疗有效，如果FeNOFeNO增加超过增加超过10ppb10ppb或或20%20%并且有症状提示非并且有症状提示非嗜酸性炎症或出现合并症应调整治疗方案检嗜酸性
14、炎症或出现合并症应调整治疗方案检查药物依从性。查药物依从性。应用应用 目前目前FeNO FeNO 应用最多的是哮喘的诊断治疗。应用最多的是哮喘的诊断治疗。哮喘是一种以嗜酸性粒细胞和肥大细胞等浸润为哮喘是一种以嗜酸性粒细胞和肥大细胞等浸润为主的慢性气道炎症性疾病，研究表明主的慢性气道炎症性疾病，研究表明FeNOFeNO与诱导与诱导痰、组织及肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞计数高度相痰、组织及肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞计数高度相关，与血中嗜酸性粒细胞水平有明显的相关性，关，与血中嗜酸性粒细胞水平有明显的相关性，尽管哮喘患者症状缓解，支气管活检仍提示存在尽管哮喘患者症状缓解，支气管活检仍提示存在嗜酸性粒细胞气道炎
15、症，他们的嗜酸性粒细胞气道炎症，他们的FeNOFeNO水平也明显水平也明显增高，通过病史、查体以及过敏原、血清免疫球增高，通过病史、查体以及过敏原、血清免疫球蛋白蛋白(IgE)(IgE)、肺功能（支气管舒张或激发试验）、肺功能（支气管舒张或激发试验）以及以及FeNOFeNO等综合评判可以明确哮喘的诊断，尤其等综合评判可以明确哮喘的诊断，尤其是哮喘急性发作时，是哮喘急性发作时，FeNOFeNO可以达到可以达到100-200ppb100-200ppb。更重要的是更重要的是 FeNOFeNO动态监测有助于评价哮喘病情动态监测有助于评价哮喘病情控制的情况及对吸入激素治疗的反应，指导治疗控制的情况及对吸
16、入激素治疗的反应，指导治疗和调整吸入激素的剂量，这样临床监测病情更加和调整吸入激素的剂量，这样临床监测病情更加客观准确，更有效地避免了哮喘的急性发作。客观准确，更有效地避免了哮喘的急性发作。此外，此外，FeNOFeNO可作为检测气道炎症的指标，尤其是可作为检测气道炎症的指标，尤其是嗜酸性粒细胞炎症，嗜酸性粒细胞炎症，FeNOFeNO在预期和检测疾病对激在预期和检测疾病对激素治疗反应上起重要作用，临床上素治疗反应上起重要作用，临床上FeNOFeNO在哮喘的在哮喘的诊断、对激素治疗的反应、指导治疗等很多方面诊断、对激素治疗的反应、指导治疗等很多方面具有重要的应用价值。具有重要的应用价值。炎症诊疗的
17、FeNO切点与变化率判据包括中国人在内的FeNO正常值范围为2-200ppb，但90%是5-25ppb 指南推荐基于FeNO切点与变化率、并非正常值的规范化诊疗 常见呼吸病炎症可分成嗜酸性与非嗜酸性炎症两个切点 只要FeNO持续或显著升高，则提示嗜酸性炎症或发作风险结合临床表现或变化率判断嗜酸性炎症切点哮喘等复发切点嗜酸性炎症/激素治疗(准确率90%)非嗜酸性炎症切点非激素治疗(嗜中性炎症抗生素治疗）正常值偏态分布2-200 ppb均值16ppb哮喘稳定期切点与正常值32综上所述，对不明原因的咳嗽、哮喘患者和慢性阻塞性肺疾病患者都有必要行FeNO检查。年龄、性别、人种、身高、体重、过敏状态、吸
18、烟、饮酒、咖啡和食物等影响，因此检查前需要避免摄入硝酸盐或者含有硝酸盐的食物（如莴苣），避免吸烟、饮酒和咖啡等。NO呼气仪 气道炎症测定规范化的临床应用u2005年ATS/ERS 技术标准u2009年ATS/ERS哮喘指南项目u2011年ATS官方临床指南u2012年国家诊疗服务收费项目u2012年卫生部重点科室项目气道炎症呼气测定的价值l 早于症状以及肺功能 早期诊断l 对嗜酸炎症显著升高 炎症分型l 对激素治疗显著降低 疗效评估l 对急性加重显著升高 监测预后l 无创客观规范-提高用药依从性基于炎症切点的eNO规范化诊疗炎症切点=20(12岁）或 25 ppb，基于50ml/s呼气流速的e
19、NO测定eNO 测定值(50ml/s),ppb25ppb。症状夜间咳嗽为主，诊断为咳嗽变异性哮喘（如症状以白天咳嗽为主或日夜咳嗽咳痰，则为嗜酸性支气管炎）。如果eNO测定值25 ppb，具有典型哮喘症状且无过敏史，可诊断为感染性哮喘，但如过敏显著或气道高反应，则应诊断为小气道嗜酸性哮喘。报告单解读喘息/哮喘炎症分型分级指南推荐的规范化临床应用Allergy 2009:64:431438相比于肺功能方法1.降低误诊率 42%2.降低医药费 43%3.降低复发率 83%4.降低误学误工等 如eNO据高不下、考虑并发症联合诊疗 如eNO低有症状，考虑小气道炎症诊疗位于切点喘息或哮喘特征切点 非是酸性
20、哮喘（嗜酸性哮喘）抗生素(激素)治疗切点 如症状消失，不可停药，防止复发 如症状还在，-检查药物依从性-检查环境过敏原-增药或高效激素-考虑抗 IgE 治疗切点 过敏性哮喘 激素药治疗(ICS+SABA)eNO测定鉴别病因eNO测定监测预后u 小气道NO测定可帮助诊断小气道炎症u 鼻呼气NO测定可帮助诊断鼻炎合并哮喘价值u 哮喘本质是慢性气道炎症，表现为气道高反应与可逆性受阻 u 哮喘虽然按过敏、感染、职业、运动等分型；按病情与肺功能分级（GINA)，但均未联系到炎症本质u eNO依据哮喘本质按炎症分型分级，按切点与监测值规范化与个体化诊疗u 哮喘eNO也与IgE相关按炎症看病治病eNO切点？
21、否是按哮喘“eNO测定监测预后”，监测疗效与炎症发展，指导增药减药或停药等u 鼻呼气nNO测定可帮助鉴别诊断UACSu 呼出气冷凝液pH测定可帮助鉴别GERD咳嗽为主要特征尚沃气道炎症测定，促进药物正确使用，提高诊疗水平尚沃产品已经进入国内300多家医院呼吸与儿科等科室，通过临床学术支持服务，结合临床指南、文献与实践，形成了适合国情、国内客户认可接受的临床诊疗路径。方法比较uCVA、EB、GERC与UACS是慢咳4大病因，目前主要结合x片/肺功能试验、诱导痰细胞分析，食道pH监测与鼻窦片/鼻咽镜等逐一检查诊断，繁琐复杂。由于难以开展全套服务，慢性咳嗽误诊误治率超过70%，是药物尤其是抗生素滥用
22、的主要原因ueNO无创安全、便捷易行，可结合病史症状快速筛查慢性咳嗽主要病因。CVA确诊率90%，与肺功能激发试验相当，优于肺功能舒张试验（仅53%）；EB确诊率与诱导痰细胞分析相当。通过排除CVA与EB，也可以结合症状快速筛查GERC与UACS。u 反酸嗳气：GERC胃食道反流制酸药治疗u 白天为主：UACS上气道咳嗽综合征抗组胺/鼻激素治疗u 夜间为主：CVA咳嗽变异性哮喘SABA/激素治疗u 日夜咳嗽：EB嗜酸性粒支气管炎激素治疗按炎症看病治病尚沃气道炎症测定，促进药物正确使用，提高诊疗水平慢阻肺炎症分型与急性加重监测eNO测定常规服务项目eNO 25ppb或较之前增加10ppbeNO3
23、5ppb或较之前增加40%合并嗜酸性炎症(ACOS)加入ICS+LABA治疗急性加重AECOPD加入ICS及全身激素治疗慢阻肺患者eNO测定 COPD大都以小气道嗜中性炎症与不可逆堵塞为特征，但是：1.COPD稳定期也可能合并有嗜酸性炎症，需要加入口吸入激素治疗2.COPD急性加重时eNO会急剧升高，反映的是反复或重度感染（污染）导致的急性炎症，需要加入全身激素治疗干预。3.eNO虽然已被确认为COPD炎症分型与急性加重的生物标志物，但仍缺乏规范化的指南。以下路径是基于2011年指南及最近临床研的总结(Pulmonary biomarkers in COPD exacerbations:a s
24、ystematic review,Koutsokera et al.Respiratory Research 2013,14:111)，仅供参考使用。*吸烟患者切点值下降30-60%按炎症看病治病慢阻肺炎症分型与急性加重监测eNO测定常规服务项目eNO 25ppb或较之前增加10ppbeNO35ppb或较之前增加40%合并嗜酸性炎症(ACOS)加入ICS+LABA治疗急性加重AECOPD加入ICS及全身激素治疗慢阻肺患者eNO测定 COPD大都以小气道嗜中性炎症与不可逆堵塞为特征，但是：1.COPD稳定期也可能合并有嗜酸性炎症，需要加入口吸入激素治疗2.COPD急性加重时eNO会急剧升高，反映
25、的是反复或重度感染（污染）导致的急性炎症，需要加入全身激素治疗干预。3.eNO虽然已被确认为COPD炎症分型与急性加重的生物标志物，但仍缺乏规范化的指南。以下路径是基于2011年指南及最近临床研的总结(Pulmonary biomarkers in COPD exacerbations:a systematic review,Koutsokera et al.Respiratory Research 2013,14:111)，仅供参考使用。*吸烟患者切点值下降30-60%按炎症看病治病为何eNO该低不低-上气道炎症或其它问题？正常鼻炎哮喘哮喘合并鼻炎哮喘合并鼻窦炎Diagnostic Clas
26、sification of Persistent Rhinitis and Its Relationship to Exhaled Nitric Oxide and Asthma,CHEST/131/5/MAY,2007u eNO对哮喘合并鼻炎后可能显著升高，口吸入激素治疗后也可能低不下来病例1：一8岁儿童 eNO=118 ppb，ICS治疗4周后，eNO=42 ppb，持续用药8周后，eNO=32 ppb,症状仍在，eNO下降也不明显。加入鼻激素治疗4周后，eNO降低到18 ppb.u eNO降低到切点之下症状还在或复发，也可能上气道炎症有关病例2：一 9岁女童经ICS治疗后eNO=12pp
27、b,但症状还在，加入鼻激素治疗后症状消失（指南中eNO低值已经提及，低eNO病患可能与小气道或上气道炎症有关）。u国际学术研究热点前沿：口鼻NO联合测定与口鼻激素联合治疗上下气道炎症疾病，包括哮喘与慢性咳嗽（CVA、EB与UACS）鼻炎/鼻窦炎哮喘全身炎症鼻后滴漏其它引起eNO升高的原因：临床：药物依从性或者严重感染及环境过敏或污染导致的急性炎症测试：亚硝酸盐过量的饮食，污染环境未使用有效的吸气过滤器等问题仪器：局部环境温度超过30度同一气道同一疾病Clinical patterns in asthma based on proximal and distal airway nitric ox
28、ide categories,Puckett et al.Respiratory Research 2010,11:47200名6-17岁哮喘患者临床数据200病例FeNO大气道小气道分率正常8.50.71.5稳定期哮喘9.40.71.037%中度哮喘大气道炎症33.43.00.837%重度哮喘大小气道炎症49.93.53.815%重度哮喘小气道炎症8.50.53.111%气管炎支气管炎细支气管炎毛细支气管炎肺泡炎1.5毫米8级分支大气道小气道PM10过敏原病毒与细菌可进入大气道PM2.5部分过敏原细菌1微米病毒0.1微米可进入小气道10毫米1级23级为何eNO该高不高-小气道炎症及其它问题国
29、际热点前沿：小气道炎症NO测定及其对难治性哮喘、慢阻肺与间质肺等小气道疾病诊疗的应用eNO=大气道NO/V+小气道NOFeNO=eNO(50ml/s)大气道NO其它导致eNO测定值较低的因素：临床：心脏病、肺动脉高压等全身炎症疾病，PCD、CF等基因遗传问题测试：吹气时漏气、喷口水等，离线采样袋漏气或连接仪器时漏气等 仪器：紫外辐射、电磁干扰、测试期间温度快速变化等 临床上有时会遇到eNO（50mL/s）切点，但临床判断为过敏性或气道高反应炎症疾病的问题。最近的研究表明，这个“eNO该高不高”的问题可能与小气道炎症有关。同一气道同一疾病年龄、性别、人种、身高、体重、过敏状态、吸烟、饮酒、咖啡和食物等影响，因此检查前需要避免摄入硝酸盐或者含有硝酸盐的食物（如莴苣），避免吸烟、饮酒和咖啡等。
