1、临床流行病学临床流行病学第一节第一节 诊断试验设计与评价诊断试验设计与评价 2临床流行病学临床流行病学诊断试验定义诊断试验定义诊断试验（诊断试验（Diagnostic Test）应用实验、仪器设备等手段对疾病进行诊断，应用实验、仪器设备等手段对疾病进行诊断，把病人与可疑有病但实际无病的人区别开来把病人与可疑有病但实际无病的人区别开来，以便对确诊的病人给予相应的治疗的一切，以便对确诊的病人给予相应的治疗的一切检测方法。检测方法。3临床流行病学临床流行病学一、诊断试验研究设计一、诊断试验研究设计 （一）选择研究对象（一）选择研究对象（二）估计样本含量（二）估计样本含量（三）确定金标准（三）确定金标
2、准4临床流行病学临床流行病学一、诊断试验研究设计一、诊断试验研究设计（一）选择研究对象（一）选择研究对象1.1.病例组应当包括该病的各种临床类型；病例组应当包括该病的各种临床类型；2.2.对照组应选自未患该病的其他病例，并且应包括易对照组应选自未患该病的其他病例，并且应包括易与该病相混淆的其他疾病病人；与该病相混淆的其他疾病病人；3.3.病例组、对照组均应是同期进入研究的连续样本或病例组、对照组均应是同期进入研究的连续样本或者是按比例抽样样本，而不能由研究者随意选择。者是按比例抽样样本，而不能由研究者随意选择。5临床流行病学临床流行病学一、诊断试验研究设计一、诊断试验研究设计N样本含量样本含量
3、U 正态分布中累积概率为正态分布中累积概率为/2时的时的u值值容许误差，一般取值范围是容许误差，一般取值范围是0.050.10P为灵敏度或特异度，一般以灵敏度估计病例组样本量，以特异度估计对照为灵敏度或特异度，一般以灵敏度估计病例组样本量，以特异度估计对照组样本量组样本量 适用条件：适用条件：p值介于值介于20%80%当预期的灵敏度或特异度小于当预期的灵敏度或特异度小于20%20%或大于或大于80%80%时，资料呈偏态分布，应将率进时，资料呈偏态分布，应将率进行平方根反正弦转换。行平方根反正弦转换。212)1(sin3.57ppdun（二）估计样本含量（二）估计样本含量6临床流行病学临床流行病
4、学一、诊断试验研究设计一、诊断试验研究设计 常见类型有常见类型有 病理学诊断病理学诊断（包括组织活检和尸体解剖）（包括组织活检和尸体解剖）外科手术探查外科手术探查 特殊影像学检查特殊影像学检查 临床综合诊断临床综合诊断 长期随访所获得的肯定诊断长期随访所获得的肯定诊断 （三）确定金标准（三）确定金标准金标准是指当前被医学界公认的诊断疾病最客金标准是指当前被医学界公认的诊断疾病最客观、可靠的诊断方法观、可靠的诊断方法7临床流行病学临床流行病学二、诊断试验的评价内容与指标二、诊断试验的评价内容与指标（一）真实性（一）真实性（二）可靠性（二）可靠性（三）预测值（三）预测值（四）受试者工作特性曲线（四
5、）受试者工作特性曲线8临床流行病学临床流行病学（一）真实性（一）真实性诊断试验测量值与实际值的符合程度诊断试验测量值与实际值的符合程度（1）灵敏度（）灵敏度（sensitivity）（2）特异度（）特异度（specificity）（3）误诊率（）误诊率（false positive proportion）（4）漏诊率（）漏诊率（false negative proportion）（5）正确指数（）正确指数（Youdens index）二、诊断试验的评价内容与指标二、诊断试验的评价内容与指标 9临床流行病学临床流行病学二、诊断试验的评价内容与指标二、诊断试验的评价内容与指标 1.灵敏度（灵敏度（
6、Sensitivity）：实际有病而按该诊断标准）：实际有病而按该诊断标准被正确地判为有病的比例，即真阳性数占病人数的被正确地判为有病的比例，即真阳性数占病人数的百分比。百分比。（一）真实性（一）真实性灵敏度灵敏度=a+ca100%10临床流行病学临床流行病学二、诊断试验的评价内容与指标二、诊断试验的评价内容与指标2.特异度（特异度（Specificity）：实际无病而按该诊断标）：实际无病而按该诊断标准被正确地判为无病的比例，即真阴性数占非病人准被正确地判为无病的比例，即真阴性数占非病人数的百分比。数的百分比。特异度特异度=b+dd100%（一）真实性（一）真实性11临床流行病学临床流行病学
7、二、诊断试验的评价内容与指标二、诊断试验的评价内容与指标3.漏诊率漏诊率（False Negative Proportion）：在病）：在病人中被错判为非病人的比例，即假阴性数占病人数人中被错判为非病人的比例，即假阴性数占病人数的百分比。的百分比。漏诊率漏诊率=a+c c100%1灵敏度灵敏度（一）真实性（一）真实性12临床流行病学临床流行病学二、诊断试验的评价内容与指标二、诊断试验的评价内容与指标4.误诊率误诊率（False Positive Proportion）：在无病）：在无病者中被错判为有病的比例，即假阳性数占非病人数者中被错判为有病的比例，即假阳性数占非病人数的百分比。的百分比。误
8、诊率误诊率=b+db100%1特异度特异度（一）真实性（一）真实性13临床流行病学临床流行病学二、诊断试验的评价内容与指标二、诊断试验的评价内容与指标（一）真实性（一）真实性5.正确指数（正确指数（Youdens Index）诊断方法发现真正病人）诊断方法发现真正病人与非病人的总能力。该指数越大，诊断价值也越大。与非病人的总能力。该指数越大，诊断价值也越大。正确指数（灵敏度正确指数（灵敏度+特异度特异度)-1=1-（误诊率漏诊率）（误诊率漏诊率）14临床流行病学临床流行病学二、诊断试验的评价内容与指标二、诊断试验的评价内容与指标真实性影响因素真实性影响因素诊断标准诊断标准联合试验联合试验金标准
9、选择金标准选择15临床流行病学临床流行病学例题例题 以收缩压以收缩压160mmHg为诊断标准，检查为诊断标准，检查10000人人发现阳性病人发现阳性病人25人，阴性（人，阴性（160mmHg）病人）病人25人，人，阳性非病人阳性非病人995人，阴性非病人人，阴性非病人8955人。试评价其真人。试评价其真实性。实性。16临床流行病学临床流行病学二、诊断试验的评价内容与指标二、诊断试验的评价内容与指标（二）可靠性（二）可靠性可靠性（可靠性（reliability）是指在相同条件下进行重复试验）是指在相同条件下进行重复试验，其结果稳定或一致的程度，又称为可重复性、稳，其结果稳定或一致的程度，又称为可
10、重复性、稳定性、精确度、一致性、恒定性等定性、精确度、一致性、恒定性等。17临床流行病学临床流行病学二、诊断试验的评价内容与指标二、诊断试验的评价内容与指标（二）可靠性（二）可靠性 计数资料采用计数资料采用Kappa检验，计算检验，计算Kappa值值 计量资料采用方差分析，计算个体内相关系数计量资料采用方差分析，计算个体内相关系数 等级资料采用等级资料采用Kendall相关分析，计算相关分析，计算Kendall相关相关系数系数 18临床流行病学临床流行病学可靠性影响因素可靠性影响因素试验对象个体生物学变异试验对象个体生物学变异观察者观察者试验方法或仪器本身的变异试验方法或仪器本身的变异二、诊断
11、试验的评价内容与指标二、诊断试验的评价内容与指标19临床流行病学临床流行病学二、诊断试验的评价内容与指标二、诊断试验的评价内容与指标阳性预测值阳性预测值=a+ba100%)(特异度患病率患病率灵敏度患病率灵敏度阳性预测值-11+=阳性预测值（阳性预测值（positive predictive value）：真阳性数占）：真阳性数占阳性数的百分比。它说明被试人如为阳性时患该病的可能阳性数的百分比。它说明被试人如为阳性时患该病的可能性有多大。性有多大。（三）预测值（三）预测值20临床流行病学临床流行病学二、诊断试验的评价内容与指标二、诊断试验的评价内容与指标阴性预测值阴性预测值=c+dd100%患
12、病率灵敏度患病率特异度患病率特异度阴性预测值)1()1()1(阴性预测值（阴性预测值（negative predictive value）：真阴性数占）：真阴性数占阴性数的百分比。它说明被试人如为阴性时未患该病的可能阴性数的百分比。它说明被试人如为阴性时未患该病的可能性有多大。性有多大。（三）预测值（三）预测值21临床流行病学临床流行病学二、诊断试验的评价内容与指标二、诊断试验的评价内容与指标预测值影响因素预测值影响因素 预测值受试验方法的灵敏度、特异度以及疾病患病率的影响预测值受试验方法的灵敏度、特异度以及疾病患病率的影响 当患病率一定时当患病率一定时 随着灵敏度升高，特异度下降，阳性预测值
13、下降，阴性预测随着灵敏度升高，特异度下降，阳性预测值下降，阴性预测值上升值上升 随着特异度升高，灵敏度下降，阳性预测值上升，阴性预测随着特异度升高，灵敏度下降，阳性预测值上升，阴性预测值下降值下降 当灵敏度、特异度一定时当灵敏度、特异度一定时 随着患病率的升高，阳性预测值升高，阴性预测值下降随着患病率的升高，阳性预测值升高，阴性预测值下降 随着患病率的下降，阴性预测值升高，阳性预测值下降随着患病率的下降，阴性预测值升高，阳性预测值下降 22临床流行病学临床流行病学二、诊断试验的评价内容与指标二、诊断试验的评价内容与指标（四）受试者工作特性曲线（四）受试者工作特性曲线受试者工作特性曲线（受试者工
14、作特性曲线（receiver operator characteristic，ROC），是以灵敏度为纵坐标，误诊率为横坐标），是以灵敏度为纵坐标，误诊率为横坐标绘制所得的曲线。它表示灵敏度与特异度之间的相绘制所得的曲线。它表示灵敏度与特异度之间的相互关系。互关系。ROC曲线常被用来决定最佳临界点，还可曲线常被用来决定最佳临界点，还可以用来比较两种或两种以上诊断试验的诊断价值，以用来比较两种或两种以上诊断试验的诊断价值，从而帮助医生选择最佳诊断试验。从而帮助医生选择最佳诊断试验。23临床流行病学临床流行病学100 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100 1 特异度（特异度（%
15、）诊断糖尿病中血糖测定的诊断糖尿病中血糖测定的ROC曲线曲线灵灵敏敏度度（%）二、诊断试验的评价内容与指标二、诊断试验的评价内容与指标（四）受试者工作特性曲线（四）受试者工作特性曲线24临床流行病学临床流行病学三、诊断指标及其标准的确定方法三、诊断指标及其标准的确定方法（一）诊断指标（一）诊断指标 在进行诊断时，应尽可能选择在进行诊断时，应尽可能选择客观客观指标指标 客观指标客观指标 能用客观仪器测定，很少依赖诊断者及被诊断者的主观感能用客观仪器测定，很少依赖诊断者及被诊断者的主观感觉来判断觉来判断 半主观指标半主观指标 根据诊断者的主观感知判断根据诊断者的主观感知判断 主观指标主观指标 完全
16、根据被诊断者的主观感觉来判断完全根据被诊断者的主观感觉来判断25临床流行病学临床流行病学三、诊断指标及其标准的确定方法三、诊断指标及其标准的确定方法（二）确定诊断标准（二）确定诊断标准 1.原则原则 （1）鉴别诊断试验的繁简程度）鉴别诊断试验的繁简程度 （2）漏诊后果的严重性）漏诊后果的严重性 （3）隔一定间隔期后再一次检查的可能性）隔一定间隔期后再一次检查的可能性 （4）该病的患病率高低）该病的患病率高低 一旦确定了标准，就必须严格执行，不允许随意更改一旦确定了标准，就必须严格执行，不允许随意更改26临床流行病学临床流行病学三、诊断指标及其标准的确定方法三、诊断指标及其标准的确定方法（二）确
17、定诊断标准（二）确定诊断标准2.方法方法（1）平均值加减标准差法：正态分布或转换后为正态分布资）平均值加减标准差法：正态分布或转换后为正态分布资料料（2）百分位数法：）百分位数法：数值呈偏态分布；数据分布特征不详数值呈偏态分布；数据分布特征不详。（3）异常与疾病相联系）异常与疾病相联系 绘制绘制ROC曲线，正确指数最大时的曲线，正确指数最大时的测量值作为截断值。测量值作为截断值。27临床流行病学临床流行病学四、提高诊断质量的方法四、提高诊断质量的方法 1.尽量选用客观指标尽量选用客观指标。2.选择正确而合适的指标，对计量指标则应选择正确而合适的指标，对计量指标则应考虑合适的分界值，使其有尽可能
18、高的灵考虑合适的分界值，使其有尽可能高的灵敏度和特异度敏度和特异度。3.对指标的测量，要把方法及可能影响结果对指标的测量，要把方法及可能影响结果的步骤及条件都进行标准化的步骤及条件都进行标准化。4.联合试验联合试验。28临床流行病学临床流行病学联合试验联合试验（1）并联试验）并联试验 定义：同时做几项诊断试验，其中有任何一项阳性，即可作定义：同时做几项诊断试验，其中有任何一项阳性，即可作为疾病存在的证据。为疾病存在的证据。作用：提高了诊断试验的灵敏度，可以减少漏诊率，但却增作用：提高了诊断试验的灵敏度，可以减少漏诊率，但却增加了误诊率加了误诊率。使用的场合使用的场合 必须迅速作出诊断；必须迅速
19、作出诊断；目前尚无一种灵敏度很高的诊断试验；目前尚无一种灵敏度很高的诊断试验；虽有高灵敏度的试验，但费用昂贵、安全性差；虽有高灵敏度的试验，但费用昂贵、安全性差；漏掉一个病人时后果严重漏掉一个病人时后果严重。29临床流行病学临床流行病学联合试验联合试验（2）串联试验）串联试验 定义：依次进行的几项试验，是否做下一个试验要根据上一定义：依次进行的几项试验，是否做下一个试验要根据上一个试验结果来决定，如果结果阳性，则继续下一个试验，否个试验结果来决定，如果结果阳性，则继续下一个试验，否则终止试验。只有所有的均为阳性，才能作为疾病存在的证则终止试验。只有所有的均为阳性，才能作为疾病存在的证据。据。作
20、用：提高了诊断试验的特异度，可以减少误诊率，但却增作用：提高了诊断试验的特异度，可以减少误诊率，但却增加了漏诊率加了漏诊率 使用场合使用场合 不必迅速作出诊断；不必迅速作出诊断；目前针对该病的几种诊断方法特异度均不太高；目前针对该病的几种诊断方法特异度均不太高；必须做某些昂贵或不安全的试验；必须做某些昂贵或不安全的试验；当误诊一例带来可能导致严重后果。当误诊一例带来可能导致严重后果。30临床流行病学临床流行病学（一）是否与金标准进行同步独立盲法比较（一）是否与金标准进行同步独立盲法比较 待评价诊断试验或指标应与金标准同步盲法（独待评价诊断试验或指标应与金标准同步盲法（独立）测量与判断。立）测量
21、与判断。检查文章的作者是否对每一位被研究对象在进行检查文章的作者是否对每一位被研究对象在进行所考核的诊断试验时，都采用了合适的金标准，所考核的诊断试验时，都采用了合适的金标准，并独立判定结果。并独立判定结果。五、诊断试验研究的评价标准五、诊断试验研究的评价标准31临床流行病学临床流行病学（二）研究对象的来源与构成情况是否清楚（二）研究对象的来源与构成情况是否清楚 研究对象来自哪类哪级医院，其验前概率（患病率）研究对象来自哪类哪级医院，其验前概率（患病率）有多大。有多大。病例组是否包括该病的各种不同临床类型病人。病例组是否包括该病的各种不同临床类型病人。对照组是否包括了确实无该病的其他病例，并且
22、应包对照组是否包括了确实无该病的其他病例，并且应包括易与该病相混淆的其他疾病病人。括易与该病相混淆的其他疾病病人。病例组、对照组是否属于同期进入研究的连续样本或病例组、对照组是否属于同期进入研究的连续样本或者是按比例抽样样本，而不是由研究者随意选择。者是按比例抽样样本，而不是由研究者随意选择。五、诊断试验研究的评价标准五、诊断试验研究的评价标准32临床流行病学临床流行病学五、诊断试验研究的评价标准五、诊断试验研究的评价标准（三）样本含量是否足够（三）样本含量是否足够 公式计算：公式计算：诊断试验的样本含量取决于对试验灵敏度、诊断试验的样本含量取决于对试验灵敏度、特异度和容许误差的要求。特异度和
23、容许误差的要求。经验数据经验数据：病例组、对照组一般分别不得低于：病例组、对照组一般分别不得低于100例例，特殊情况下每组也至少特殊情况下每组也至少30例例以上。以上。22)1(dppun212)1(sin3.57ppdun33临床流行病学临床流行病学（四）对正常值的定义是否正确、合理（四）对正常值的定义是否正确、合理对正常值的定义直接影响诊断试验的灵敏度、特异对正常值的定义直接影响诊断试验的灵敏度、特异度等指标和新诊断实验本身的真实性及其应用价度等指标和新诊断实验本身的真实性及其应用价值，正常值的方法和诊断阈值的确定是否合理和值，正常值的方法和诊断阈值的确定是否合理和可靠。可靠。五、诊断试验
24、研究的评价标准五、诊断试验研究的评价标准34临床流行病学临床流行病学（五）诊断试验评价指标的应用是否合理（五）诊断试验评价指标的应用是否合理是否采用真实性（灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率、是否采用真实性（灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率、正确指数）、预测值（阳性、阴性预测值）等评价正确指数）、预测值（阳性、阴性预测值）等评价指标全面正确地评价诊断试验。指标全面正确地评价诊断试验。五、诊断试验研究的评价标准五、诊断试验研究的评价标准35临床流行病学临床流行病学五、诊断试验研究的评价标准五、诊断试验研究的评价标准（六）诊断试验的可靠性高低（六）诊断试验的可靠性高低 是否严格控制试验条件和观察者变异范
25、围，并应是否严格控制试验条件和观察者变异范围，并应详细报道详细报道 是否根据数据类型分别采用正确的统计学方法与是否根据数据类型分别采用正确的统计学方法与指标进行可靠性评价，是否以同样的试验对不同指标进行可靠性评价，是否以同样的试验对不同的病例进行了检测并获得真实性相同的结果。的病例进行了检测并获得真实性相同的结果。36临床流行病学临床流行病学（七）是否检测联合试验中单项试验的贡献率（七）是否检测联合试验中单项试验的贡献率联合诊断试验是否对每一个试验的灵敏度和特异度等联合诊断试验是否对每一个试验的灵敏度和特异度等重要指标都进行全面评价，并为读者提供了解及应重要指标都进行全面评价，并为读者提供了解
26、及应用这些试验的客观依据。用这些试验的客观依据。五、诊断试验研究的评价标准五、诊断试验研究的评价标准37临床流行病学临床流行病学（八）是否详细介绍具体方法与注意事项（八）是否详细介绍具体方法与注意事项是否详细介绍诊断试验的是否详细介绍诊断试验的操作步骤、仪器设备、试操作步骤、仪器设备、试剂、试验条件、注意事项剂、试验条件、注意事项等，利于他人重复或应等，利于他人重复或应用。用。五、诊断试验研究的评价标准五、诊断试验研究的评价标准38临床流行病学临床流行病学五、诊断试验研究的评价标准五、诊断试验研究的评价标准（九）是否进行效用分析与适用性分析（九）是否进行效用分析与适用性分析诊断试验的实用价值是
27、否予以描述，是否对新的诊断诊断试验的实用价值是否予以描述，是否对新的诊断试验有效性、有无不良反应、可能带来的社会经济效试验有效性、有无不良反应、可能带来的社会经济效益、安全性、病人接受程度等作出实事求是的评价。益、安全性、病人接受程度等作出实事求是的评价。39临床流行病学临床流行病学第二节第二节 临床试验临床试验40临床流行病学临床流行病学一、临床试验的概念、意义与特性一、临床试验的概念、意义与特性（一）概念（一）概念 临床试验（临床试验（clinical trial）以特定人群（病人或健康志愿者以特定人群（病人或健康志愿者）为研究对象，随机分为实验组与对照组，实验组给予新药）为研究对象，随机
28、分为实验组与对照组，实验组给予新药或新疗法，对照组给予标准（经典）疗法或安慰剂或不给予或新疗法，对照组给予标准（经典）疗法或安慰剂或不给予任何措施，追踪并比较实验组与对照组的结果而确定某项治任何措施，追踪并比较实验组与对照组的结果而确定某项治疗或预防措施的效果与毒副作用的一种前瞻性研究。疗或预防措施的效果与毒副作用的一种前瞻性研究。多中心临床试验（多中心临床试验（multicenter clinical trial）由多位研究者由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。各按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总
29、中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的研究协调者。负责，并作为临床试验各中心间的研究协调者。（二）意义（二）意义 对已有治疗或新的治疗方法或方案的疗效应进行全面评价对已有治疗或新的治疗方法或方案的疗效应进行全面评价41临床流行病学临床流行病学一、临床试验的概念、意义与特性一、临床试验的概念、意义与特性（三）临床试验的特性（三）临床试验的特性1.临床试验是实验性而非观察性的研究，实验组施加干预临床试验是实验性而非观察性的研究，实验组施加干预措施。措施。2.临床试验拥有严格的平行对照。临床试验拥有严格的平行对照。3.临床试验是一种前瞻性研究，即随访追踪一
30、段时临床试验是一种前瞻性研究，即随访追踪一段时 间后方间后方能得到结局资料。能得到结局资料。4.临床试验研究对象是随机分组的。临床试验研究对象是随机分组的。5.临床试验应特别注意受试者的安全性和依从性。临床试验应特别注意受试者的安全性和依从性。42临床流行病学临床流行病学二、临床试验设计的基本要素二、临床试验设计的基本要素（一）处理因素（一）处理因素 1.处理因素的性质和强度处理因素的性质和强度 根据专业知识、临床经验、目的要求等根据专业知识、临床经验、目的要求等方面考虑处理因素，干预措施以外的其他因素（非处理因素）各组方面考虑处理因素，干预措施以外的其他因素（非处理因素）各组间应均衡可比。间
31、应均衡可比。2.处理因素的反应性和特异性处理因素的反应性和特异性 处理因素的效应要能够客观而迅速处理因素的效应要能够客观而迅速地反应出来，而且这种反应是该处理因素所特有的。地反应出来，而且这种反应是该处理因素所特有的。3.处理因素的标准化处理因素的标准化 临床试验中，处理因素实施标准都应统一标临床试验中，处理因素实施标准都应统一标准（标准化准（标准化）并保持不变。）并保持不变。43临床流行病学临床流行病学二、临床试验设计的基本要素二、临床试验设计的基本要素（二）研究对象（二）研究对象 注意：注意：1.根据研究目的要求确定同质人群，样本是在同质总根据研究目的要求确定同质人群，样本是在同质总体中选
32、取的，应有诊断标准、纳入标准、排除标准体中选取的，应有诊断标准、纳入标准、排除标准2.研究对象对处理因素的反应性好研究对象对处理因素的反应性好 3.合作性和安全性合作性和安全性4.样本的数量样本的数量44临床流行病学临床流行病学二、临床试验设计的基本要素二、临床试验设计的基本要素 1.效应指标类型效应指标类型 （1）客观指标）客观指标 尽量采用客观指标尽量采用客观指标 （2）主观指标）主观指标 一般应谨慎选用一般应谨慎选用 按指标性质还可分为按指标性质还可分为 （1 1）定量指标）定量指标 （2 2）定性指标计数指标）定性指标计数指标 （3 3）半定量等级指标）半定量等级指标（三）试验效应（三
33、）试验效应45临床流行病学临床流行病学二、临床试验设计的基本要素二、临床试验设计的基本要素2效应指标的选择原则效应指标的选择原则客观性：以定量指标为主，定性指标也应尽量用客观方客观性：以定量指标为主，定性指标也应尽量用客观方法记录法记录特异性：尽可能选用特异性高的指标特异性：尽可能选用特异性高的指标灵敏性：尽量选用新的敏感指标灵敏性：尽量选用新的敏感指标稳定性：稳定性好，能在不同时间、地点被不同操作者稳定性：稳定性好，能在不同时间、地点被不同操作者重复证实重复证实结局性：尽可能选用结局性指标，少用中间性指标结局性：尽可能选用结局性指标，少用中间性指标（三）试验效应（三）试验效应46临床流行病学
34、临床流行病学三、临床试验设计的基本原则三、临床试验设计的基本原则（一）（一）设置对照设置对照 意义：意义：排除非研究因素和疾病自然病程的干扰；鉴定处理因素的排除非研究因素和疾病自然病程的干扰；鉴定处理因素的 作用和作用和效果效果；确定治疗措施的不良反应与安全性；确定治疗措施的不良反应与安全性。原则：一致性原则原则：一致性原则；对等原则；对等原则。种类种类：随机同期对照（随机同期对照（randomized concurrent control）空白对照空白对照 安慰剂对照（安慰剂对照（placebo control）交叉设计（交叉设计（crossover design）自身对照（自身对照（bef
35、ore-after study）非随机同期对照（非随机同期对照（non-randomized concurrent control）历史性对照（历史性对照（historical control）47临床流行病学临床流行病学三、临床试验设计的基本原则三、临床试验设计的基本原则（二）随机分组（二）随机分组遵循随机化原则将研究对象随机分配到实验组或对照组，要求每遵循随机化原则将研究对象随机分配到实验组或对照组，要求每个个体进入各组的机会均等，不随主观意愿分组。个个体进入各组的机会均等，不随主观意愿分组。意义：最大限度地保证均衡性提高各组间的可比性意义：最大限度地保证均衡性提高各组间的可比性 种类（种
36、类（1）简单随机分组（）简单随机分组（simple randomization）（2）区组随机分组（）区组随机分组（block randomization）（3）分层随机分组（）分层随机分组（stratified randomization）48临床流行病学临床流行病学三、临床试验设计的基本原则三、临床试验设计的基本原则（三）盲法原则（三）盲法原则 意义：有效地减少或消除由于研究者和研究对意义：有效地减少或消除由于研究者和研究对象主观因素所产生的观察性偏倚象主观因素所产生的观察性偏倚 种类：种类：单盲单盲双盲双盲三盲三盲49临床流行病学临床流行病学三、临床试验设计的基本原则三、临床试验设计的基
37、本原则（四）重复原则（四）重复原则 指样本含量的大小或重复实验次数的多少。实验前必须估计适当指样本含量的大小或重复实验次数的多少。实验前必须估计适当的样本含量，以便得出有意义的结论的样本含量，以便得出有意义的结论。估计样本含量事先要确定以下估计样本含量事先要确定以下4个条件个条件 预实验了解效应指标的一些信息预实验了解效应指标的一些信息；实验组和对照组之间预实验估计或专业上有意义差值实验组和对照组之间预实验估计或专业上有意义差值d；第第类错误的概率，通常类错误的概率，通常取取0.05或或0.01；第第类错误的概率，通常类错误的概率，通常取取0.10或或0.20。50临床流行病学临床流行病学（一
38、）伦理问题（一）伦理问题四、临床试验研究需要注意的问题四、临床试验研究需要注意的问题自愿参加，知情同意，自由退出自愿参加，知情同意，自由退出对参加者无害对参加者无害匿名和保密匿名和保密普遍性道德行为准则普遍性道德行为准则 51临床流行病学临床流行病学（二）分配方案的隐藏（二）分配方案的隐藏 含义：分组人员不知道患者的具体情况含义：分组人员不知道患者的具体情况 作用：保证患者有均等的机会被分入对照组和试作用：保证患者有均等的机会被分入对照组和试 验组验组四、临床试验研究需要注意的问题四、临床试验研究需要注意的问题52临床流行病学临床流行病学（三）安慰剂问题（三）安慰剂问题 1.不用于急、重或有较
39、重器质性病变的病人不用于急、重或有较重器质性病变的病人 2.为确定药物本身是否有肯定的治疗作用，为确定药物本身是否有肯定的治疗作用，宜选择安慰剂对照宜选择安慰剂对照 3.安慰剂在以主观指标判定疗效时其对结果的影响安慰剂在以主观指标判定疗效时其对结果的影响 特别显著特别显著 四、临床试验研究需要注意的问题四、临床试验研究需要注意的问题53临床流行病学临床流行病学（四）剔除、退出和失访病例及其处理（四）剔除、退出和失访病例及其处理 剔除病例剔除病例 不能进入疗效分析，但在不良事件分析中仍应包括在内不能进入疗效分析，但在不良事件分析中仍应包括在内 意向治疗（意向治疗（ITT）分析）分析退出研究病例退
40、出研究病例 完成治疗（完成治疗（per protocol，PP）分析）分析 失访病例失访病例 尽可能与受试者联系，询问理由，记录最后一次服药时间尽可能与受试者联系，询问理由，记录最后一次服药时间，完成所能完成的评估项。，完成所能完成的评估项。四、临床试验研究需要注意的问题四、临床试验研究需要注意的问题54临床流行病学临床流行病学（五）临床试验的结果不能只凭显著性检验（五）临床试验的结果不能只凭显著性检验 首先要看结果是否有临床意义，没有临床意义的首先要看结果是否有临床意义，没有临床意义的微小差别，即使有显著性意义，也不说明疗效优微小差别，即使有显著性意义，也不说明疗效优越。越。只有疗效的差异具
41、有临床意义，同时具有显著性只有疗效的差异具有临床意义，同时具有显著性时，才能推广应用。时，才能推广应用。四、临床试验研究需要注意的问题四、临床试验研究需要注意的问题55临床流行病学临床流行病学（六）效果与实际有效（六）效果与实际有效 一种疗法在合作者中取得较好效果，并不等于该疗法一种疗法在合作者中取得较好效果，并不等于该疗法在人群中推广时也能取得同样的结果。在人群中推广时也能取得同样的结果。四、临床试验研究需要注意的问题四、临床试验研究需要注意的问题56临床流行病学临床流行病学（七）向均数回归（七）向均数回归在临床上一些极端的临床症状或体征有向正常回归的在临床上一些极端的临床症状或体征有向正常
42、回归的现象，称为向均数回归（现象，称为向均数回归（regression to the mean），这是临床上经常见到的一种现象。如血压水平处，这是临床上经常见到的一种现象。如血压水平处于特别高的病人中有于特别高的病人中有5%的人即使不治疗，过一段的人即使不治疗，过一段时间再测量血压时也可能会降低一些。时间再测量血压时也可能会降低一些。四、临床试验研究需要注意的问题四、临床试验研究需要注意的问题57临床流行病学临床流行病学（八）霍桑效应（八）霍桑效应（Hawthorne effect）与一般的治疗观察相比，在新的治疗措施的临床疗与一般的治疗观察相比，在新的治疗措施的临床疗效考核中，受试对象将受到
43、许多特别关注，而他效考核中，受试对象将受到许多特别关注，而他本身也对试用新药满怀希望，病人可能会因此而本身也对试用新药满怀希望，病人可能会因此而更多地向研究人员报告好的结果，而实际上药物更多地向研究人员报告好的结果，而实际上药物本身的疗效并没有那么好。本身的疗效并没有那么好。四、临床试验研究需要注意的问题四、临床试验研究需要注意的问题58临床流行病学临床流行病学（九）（九）新药与新疗法的评价必须基于基础研究新药与新疗法的评价必须基于基础研究、临床研究与流行病学研究的相互结合、临床研究与流行病学研究的相互结合 l充分的基础研究及动物实验资料充分的基础研究及动物实验资料l临床试验资料临床试验资料
44、l罕见或长潜伏期的副反应临床和流行病学监测资罕见或长潜伏期的副反应临床和流行病学监测资料料四、临床试验研究需要注意的问题四、临床试验研究需要注意的问题59临床流行病学临床流行病学（一）研究对象是否有严格的诊断标准、纳入标准（一）研究对象是否有严格的诊断标准、纳入标准和排除标准和排除标准 研究对象要有明确统一的诊断标准；研究对象要有明确统一的诊断标准；研究对象要有严格的纳入和排除标准。一般研究对象要有严格的纳入和排除标准。一般情况下，老人、儿童、妊娠期妇女等特殊人情况下，老人、儿童、妊娠期妇女等特殊人群要除外，以免因这些特殊人群的特殊生理群要除外，以免因这些特殊人群的特殊生理病理因素对疗效产生影
45、响。病理因素对疗效产生影响。五、临床试验研究的评价五、临床试验研究的评价60临床流行病学临床流行病学（二）是否详细介绍研究对象的情况（二）是否详细介绍研究对象的情况 是否介绍研究对象来自哪类哪级医院；是否介绍研究对象来自哪类哪级医院；实验组、对照组中疾病的类型、症状、体征、实验组、对照组中疾病的类型、症状、体征、年龄、性别等重要临床特征是否作了详细说明年龄、性别等重要临床特征是否作了详细说明。五、临床试验研究的评价五、临床试验研究的评价61临床流行病学临床流行病学五、临床试验研究的评价五、临床试验研究的评价（三）样本含量是否足够（三）样本含量是否足够 实验前必须要合理地估算样本含量实验前必须要
46、合理地估算样本含量根据设计方案的不同选择适当的样本含量根据设计方案的不同选择适当的样本含量公式公式 62临床流行病学临床流行病学（四）疗效判定指标的客观性、真实性与可靠性如何（四）疗效判定指标的客观性、真实性与可靠性如何 是否以客观方法记录为主；是否以客观方法记录为主；疗效判定指标特异度高低；疗效判定指标特异度高低；疗效判定指标灵敏度高低；疗效判定指标灵敏度高低；疗效判定指标可靠性好坏；疗效判定指标可靠性好坏；疗效判定指标是否为终点指标。疗效判定指标是否为终点指标。五、临床试验研究的评价五、临床试验研究的评价63临床流行病学临床流行病学五、临床试验研究的评价五、临床试验研究的评价（五）临床观察
47、是否采用盲法（五）临床观察是否采用盲法是否采用盲法观察排除可能的信息偏倚是否采用盲法观察排除可能的信息偏倚 是否详细介绍实施的具体办法是否详细介绍实施的具体办法 64临床流行病学临床流行病学五、临床试验研究的评价五、临床试验研究的评价（六）结果是否来自同期随机对照试验（六）结果是否来自同期随机对照试验 研究的设计方案不是研究的设计方案不是RCT；对照组与实验组可比性如何；对照组与实验组可比性如何；研究设计时，是否采用了限制、配对的方法来选研究设计时，是否采用了限制、配对的方法来选择和分配研究对象；择和分配研究对象；资料分析时，是否采用分层和标准化方法来保证资料分析时，是否采用分层和标准化方法来
48、保证实验组与对照组间均衡可比。实验组与对照组间均衡可比。65临床流行病学临床流行病学五、临床试验研究的评价五、临床试验研究的评价（八）是否报道了临床上全部有关结果（八）是否报道了临床上全部有关结果 如实报告临床疗效如实报告临床疗效 如实报告用药后的不良反应如实报告用药后的不良反应 67临床流行病学临床流行病学五、临床试验研究的评价五、临床试验研究的评价（九）是否同时考虑临床意义与统计学意义（九）是否同时考虑临床意义与统计学意义 有统计学意义不一定有临床意义有统计学意义不一定有临床意义 有临床意义不一定有统计学意义有临床意义不一定有统计学意义 要将疗效的统计学意义和临床意义联系起来要将疗效的统计
49、学意义和临床意义联系起来68临床流行病学临床流行病学（十）是否介绍了防治措施的实用性（十）是否介绍了防治措施的实用性 有无详细介绍药物的剂型、剂量、用法、适应症、禁忌证有无详细介绍药物的剂型、剂量、用法、适应症、禁忌证 哪些情况下应增减剂量或终止治疗及是否需要维持剂量等哪些情况下应增减剂量或终止治疗及是否需要维持剂量等 剂量、给药途径和疗程是否与已知的药代动力学知识相一致剂量、给药途径和疗程是否与已知的药代动力学知识相一致 研究所使用的防治措施是否具有安全、简便、易行、经济及能研究所使用的防治措施是否具有安全、简便、易行、经济及能否为病人所接受否为病人所接受 五、临床试验研究的评价五、临床试验
50、研究的评价69临床流行病学临床流行病学第三节第三节 循证医学概述循证医学概述70临床流行病学临床流行病学一、循证医学概述一、循证医学概述（一）定义（一）定义循证医学（循证医学（Evidence-based Medicine，EBM）是指在）是指在疾病的诊治过程中，将个人的临床专业知识、经验疾病的诊治过程中，将个人的临床专业知识、经验与现有的最佳研究证据、病人的选择结合起来进行与现有的最佳研究证据、病人的选择结合起来进行综合考虑，为每个病人作出最佳医疗决策。综合考虑，为每个病人作出最佳医疗决策。（二）核心思想（二）核心思想最佳研究证据与医师的临床实践和病人价值观三者的最佳研究证据与医师的临床实践
