1、幽门螺杆菌治疗失败原幽门螺杆菌治疗失败原因分析及防治对策因分析及防治对策 关于Hp 根除治疗失败的原因主要可以归纳为以下几个方面原因：（1）Hp 菌株本身的因素 （2）宿主因素 （3）环境因素 （4）其它因素幽门螺杆菌耐药现状 Hp 对常用抗生素耐药率逐年上升，以致Hp根除率越来越低 其对甲硝唑的耐药是导致Hp根除失败的重要原因，Hp对甲硝唑的耐药是全球性的，根据Megraud 报道，Hp对甲硝唑耐药率在发展中国家为50%-80%，明显高于发达国家（9%12%）中华医学会消化病学分会研究显示，我国Hp对抗生素的耐药率为：甲硝唑50%100%（平均73.3%）克拉霉素040%（平均23.9%）阿
2、莫西林02.7%Hp对抗生素耐药率存在明显的地区差异，提示Hp 耐药也受地区和环境因素的影响Hp根除治疗失败原因分析Hp根除治疗失败原因分析 1Hp耐药性是导致根除失败的主要原因 Hp通过其自身染色体的突变，可对多种抗生素产生耐药，尤其是Hp对甲硝唑和克拉霉素耐药的广泛流行，是导致Hp根除治疗失败的重要原因，虽然发现Hp对阿莫西林耐药率虽然很低，但也呈增加趋势幽门螺杆菌菌株因素 2Hp球形变 对Hp的治疗中，我们发现抗生素治疗过的慢性胃炎病人胃黏膜病理组织中存在大量球形Hp，对抗生素不敏感 目前认为球变Hp以两种形式存在：一种是已经死亡或变性的Hp，另一种是虽未死亡，但不能培养传代的非生长活跃
3、期的Hp，在停用抗生素24周或更长时间后就会恢复原来的的活性，这种球形Hp不仅是Hp根除失败的重要原因，而且还具有传染性 3Hp基因型及毒力因子对Hp根除治疗的影响：Hp基因型与抗生素治疗密切相关，有资料显示S1/M1和S1/M2型菌株（多为cagA+）较S2/M2型非产毒菌株（多为cagA-）对抗生素更敏感 Hp的主要毒力因子包括空泡细胞毒素（VacA）和细胞毒素相关蛋白（CagA），这两种毒素不仅在Hp的致病中起重要作用，而且对Hp根除治疗也有重要的影响 4Hp根除治疗效果与Hp定植部位有关：通常认为存在于细胞内、胃底部、及胃窦与胃体交界区的Hp不容易被根除而导致治疗的失败 在胃窦与胃体交
4、界区的Hp可能会逃脱抗生素，由于交界区的组织结构不同于胃窦或者胃体，使得定植于该部位的Hp生物学行为发生改变，从而使其对抗生素不敏感 研究还发现，在单独使用抑酸剂治疗时，定植在胃窦的Hp数量明显降低，而胃体的Hp数量则明显升高，若在治疗前使用质子泵抑制剂后再行根除治疗的则会降低Hp根除疗效 进入黏液细胞内的Hp对抗生素的敏感性降低则更容易导致Hp根除治疗的失败，研究资料表明进入胃黏膜上皮空泡内的Hp存活的半衰期约24小时，而且还有可能返回到细胞外重新定植 5Hp定植密度对Hp根除的影响 Hp根除效果与胃内Hp定植数量有关，由于胃内定植Hp的数量多，这种巨大的细菌负荷会产生接种物效应，使Hp黏附
5、于胃黏膜细胞并形成一层对其有保护作用的生物被膜，而且部分细菌则会进入到细胞内，因而Hp不能与抗生素接触而导致治疗失败 大量的细菌负荷还会导致Hp表型耐药株的产生，这种表型耐药株为非复制期的休眠菌群，当抗生素治疗中断后这种表型类药株仍然可以复苏 6不同基因型Hp菌株的混合感染 Hp菌株具有广泛的异质性，通常情况下，不同病人总是感染基因型不同的菌株，现在越来越多的研究发现，同一病人也可感染一株以上的菌株，即存在Hp菌株的混合感染 这种混合感染可以是菌株表型如黏附特异性、对抗生素的耐药性、空泡毒素的产生等的不同，也可以是基因型的不同；菌株基因型的不同可以是基因型的完全不同，也可以是基因型的轻微差异或
6、仅有某个基因的不同 运用各种先进的分子生物学方法，研究者发现混合感染不仅存在于胃内的不同部位，同一部位也可同时存在不同菌株的混合感染；在菌株表型的混合感染中，具有特别重要临床意义的就是细菌对抗生素的耐药性；甲硝唑耐药的混合感染很常见，这也是导致Hp 根除失败的原因之一宿主因素1Hp根除与宿主基因型关系 细胞色素P450（CYP）2C19基因多态性影响含PPI治疗方案的疗效，由于PPI的代谢主要通过CYP2C19途径，强代谢型者（野生型，wt/wt）PPI清除率高，血药浓度明显低于弱代谢者（纯合子，t/mt），所以CYP2C19的强代谢型也是导致Hp根除治疗失败的重要原因；另外P-糖蛋白(MDR
7、1)的基因多态性也与含PPI的治疗方案的疗效有关 2Hp根除与胃内pH关系 抗生素体外抑菌浓度与体内抗菌活性并非完全一致，某些抗生素在酸性环境下明显降低其抗菌活性，所以Hp根除治疗中通常同时加用抑酸药 很多抗生素（如阿莫西林和克拉霉素）对Hp的最小抑菌浓度（MIC）都依赖于胃内的pH值，当pH降低时MIC增加，一般体外试验在测定抗生素的MIC时要求pH达到7.0，PPI加抗生素联合治疗目的是为了提高胃内pH，从而增强抗生素活性 3Hp根除与不同临床疾病关系 十二指肠溃疡患者的Hp根除率高于非溃疡性消化不良的患者；在法国的一项荟萃分析研究中，对2751例患者进行了分析，其中25.8%的患者根除失
8、败，DU患者的Hp根除失败率为21.9%明显低于NUD患者的失败率33.7%，而药物敏感试验提示DU患者对克拉霉素的耐药率明显低于NUD 患者，这也是导致NUD患者Hp根除率降低的主要原因 4Hp根除与宿主免疫状态 研究表明Hp根除治疗失败的患者血清白细胞介素-4（IL-4）的水平，与成功根除Hp的患者或未治疗的Hp感染者相比明显降低，因此对患者血清IL-4水平检测，有可能预示患者Hp根除治疗是否成功；给长期感染的Hp小鼠口服治疗性疫苗，通过TH2活化介导的胃肠道黏膜免疫反应可以增加Hp 根除的成功率 5Hp根除与口腔Hp感染的关系 研究资料显示对口腔Hp检测证实口腔多部位存在Hp，以牙斑中居
9、多，并呈一定规律分布，Hp主要存在于后牙牙龈下的菌斑中，提示口腔Hp可能是胃内Hp感染的重要来源 口腔内Hp与胃内Hp存在一定相关性，有学者用PCR技术及限制性内切酶分析15例患者的胃黏膜积牙菌斑的Hp，结果发现其中13例显示口腔和胃两个部位的菌株具有相同酶切图谱 还有研究显示在根除Hp时若同时洁治口腔，则明显提高Hp根除率，提示口腔Hp存在是Hp根除失败的原因之一 通常的Hp根除治疗，即全身用药治疗并不能根除口腔Hp或者作用甚微，尤其是牙菌斑微生物具有独特的“生物膜”结构，药物难以达到而发挥抗菌作用，所以口腔Hp感染也是Hp根除失败和Hp 复发或再感染的重要原因 6Hp根除与患者依从性 通常
10、病人希望服药时间短、品种少、剂量小、无药物副作用并且药价便宜等，但常规的PPI三联就使相当一部分病人因服药后引起口苦、上腹不适、腹胀等不良反应而不愿继续服用 研究表明在采用Maastricht2-2000的标准方案治疗时，病人因依从性差而影响到Hp的根除率 7Hp根除与性别及年龄的关系 美国的一项荟萃研究对3624名患者进行了分析，发现女性患者对甲硝唑及克拉霉素的耐药率明显高于男性，从而导致治疗失败，而老年患者由于更容易对克拉霉素产生耐药，也是导致Hp根除治疗失败的原因之一 8Hp根除与饮酒及吸烟的关系 多数研究表明吸烟、饮酒均会降低Hp的根除率，一些研究提示吸烟或饮酒的DU患者的Hp根除率明
11、显低于不吸烟或不饮酒的患者环境因素 按常规在Hp根除治疗4周后对患者检测Hp以确定其Hp是否根除，但在这4周中，患者就有可能已经复发或者再感染，除上述口腔内Hp感染有关之外还与环境因素相关 中国Hp流行病学调查研究提示Hp感染主要与生活环境及生活习惯有关，且存在明显的人群或家庭的集聚性，提示Hp的重要传播途径是人人的传播，而经济状况和卫生条件差、文化程度低、居住拥挤以及水源不洁等因素都是Hp感染或者再感染的高危因素其他因素 不规范治疗是导致Hp根除失败的重要原因，包括药物的选择、剂量、疗程及服药方法等，不按照国内外对Hp若干问题处理的共识意见进行处理，容易导致Hp球形变及其耐药菌株的产生 治疗
12、前病人已经服用抑制胃酸的药物如H2RA 和PPI等，因而导致Hp对抗生素不敏感幽门螺杆菌根除失败原因防治策略避免HP耐药菌株的产生 Hp耐药菌株的产生是Hp根除失败的重要原因，因此对Hp 阳性的患者，在初次治疗时应争取成功地根治Hp，尽量避免Hp耐药菌菌株的产生 为了减少Hp继发耐药性，可采取以下措施：1严格掌握Hp 根除治疗的适应证 哪些人需要治疗应根据2008年关于Hp感染处理若干问题共识意见的要求来进行处理 2治疗规范化 关于治方案及疗程，应尽量按照我国Hp感染处理共识意见中推荐的方案及疗程进行，当然也要结合每一个病人的具体情进行个体化处理 3联合用药，避免使用单一抗生素治疗 任何单一抗
13、生素都很难达到根除效果，而且容易使Hp产生耐药性，抗生素与铋制剂或PPI联合应用不仅能减少Hp耐药菌株的产生，而且还能增加抗生素的活性以及增大抗生素在胃内的药物浓度，尤其对受胃酸影响的药如阿莫西林和克拉霉素等与PPI联用比与铋剂联用更有效 4如有条件在治疗前做药物敏感试验，这不仅能指导对抗生素的选择，而且能减少Hp耐药菌株的产生寻找根治HP的新药和新方法 1铋制剂在Hp耐药株中的作用 铋剂能在Hp细胞壁周围聚集并形成较高浓度，对降低Hp负荷量有效，而耐药Hp菌株体外MIC研究表明，对甲硝唑或克拉霉素耐药的Hp菌株，加上铋剂后其MIC浓度明显降低,Hp从耐药变成敏感，证实了铋剂对抗生素敏感Hp菌
14、株有杀菌作用,且对甲硝唑和克拉霉素耐药Hp菌株也有杀菌作用，也揭示了PPI三联加上铋制剂组成的四联疗法可以作为一线治疗失败后的补救治疗的理论依据 2中医中药在Hp 感染治疗中的作用 近年来有研究表明某些中药如三七、大黄、桂枝、元胡、连翘、党参、黄芩、白芍、乌药、黄连等有杀抑Hp的作用 3序贯疗法 序贯疗法又叫10d疗法，前5d为PPI+阿莫西林，后5d为PPI+克拉霉素+甲硝性/替硝唑，均为2 次/d，国外已有不少这方面研究报道，国内经验甚少，有待进一步研究 4个性化治疗 （1）对有Hp表型耐药者可再次使用相同抗生素治疗，但应适当拖长抗生素治疗时间，其疗程可以10天或14天 （2）为了提高Hp根除率，减少Hp继发耐药，四联疗法也可以作为首次治疗，研究表明，四联疗法的Hp根除率明显高于PPI三联方法 （3）当对常用抗生素（甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林）耐药时可以斟情选用四环素、阿莫西林、呋喃唑酮等，但必须注意药物副作用 （4）对于连续治疗失败者宜间隔2-3个月之后再行Hp根除治疗，因反复治疗后会使Hp发生球形变而对抗生素失去敏感性 （5）为增强病人的依从性，医生应对患者详细交代用药方法治疗规范化 在Hp感染处理中存在某些临床问题，如何正确认识和处理这些问题对临床医生很重要，要强调对Hp感染治疗规范化，尤其是要提高社区医生对Hp的诊治水平 谢谢 谢谢
