1、左旋多巴左旋多巴l六十年代后期引入六十年代后期引入PD的治疗的治疗l“金标准金标准”l延长患者寿命，降低死亡率延长患者寿命，降低死亡率l“蜜月期蜜月期”25年年l运动波动运动波动 剂末现象剂末现象 开关现象开关现象 冻结现象冻结现象l异动症异动症 峰剂量异动症峰剂量异动症 双相异动症双相异动症 肌张力障碍肌张力障碍2000545%异动Rascol等30%异动1996250%剂末DATATOP56%异动1994540%剂末Montastruc等55%异动1994541%剂末Hely等54%异动1986652%剂末Roewe等25%异动1984510%波动Rajout等年代观察时间（年）发病率研究
2、 问题问题1:左旋多巴存在神经毒左旋多巴存在神经毒性性氧自由基对神经元的损害？氧自由基对神经元的损害？l争论争论1 有毒性：实验室：有毒性：实验室：LD对培养的对培养的多巴胺能神经元具有毒性。多巴胺能神经元具有毒性。无毒性：左旋多巴治疗的病人无毒性：左旋多巴治疗的病人其纹状体其纹状体L-dopa浓度远低于实验室浓度远低于实验室给予的浓度，而且培养的多巴胺神给予的浓度，而且培养的多巴胺神经元缺乏正常脑所应有的防护。经元缺乏正常脑所应有的防护。多巴胺激动剂如何服用左旋多巴，获得相对持续的多巴胺能刺激，减少药物诱发的运动障碍的发生率是目前需要解决的问题。Parkinsons Disease（36%加
3、用开放性LD）不应一开始就用控释剂型导致运动并发症的关键 纹状体多巴胺受体的脉冲 样刺激而重复皮下注射短半衰期的D1、D2受体激动剂导致PD猴模型更容易出现肌张力障碍，持续皮下输注短半衰期的多巴胺受体激动剂，药物所致的不自主运动程度较轻。长效的激动剂提供了持续的多巴胺能无毒性：部分研究结果相反，增加了神经元恢复。短效的多巴胺激动剂比长效多巴胺激动剂在MPTP处理的猴模型中更易引起异动症。到目前为止，尽管受到远期并发症的限制，左旋多巴仍然是帕金森病最有效的治疗药物。争论争论2 有毒性：有毒性：部分研究显示，部分研究显示，L-dopa 增加了对增加了对MPTP和和6-OHDA 处理的动物模型的神处
4、理的动物模型的神经元损害。经元损害。无毒性无毒性：部分研究结果相部分研究结果相反，增加了神经元恢复。反，增加了神经元恢复。争论争论3 无毒性：在正常人和正常无毒性：在正常人和正常啮齿类动物中，给予大剂量啮齿类动物中，给予大剂量L-dopa未引起多巴胺能神经元损未引起多巴胺能神经元损害。害。有毒性：这不代表有毒性：这不代表PD的情的情况，况，PD时黑质处于氧化应激状时黑质处于氧化应激状态，防御机制受损，而正常的态，防御机制受损，而正常的防御机制完好。防御机制完好。l设计 随机双盲多中心对照 左旋多巴150mg 300mg 600mg 安慰剂 服药40周 清洗2周l观察指标 -CIT SPECT，
5、试验前，试验结束 UPDRSl与基线相比，左旋多巴组UPDRS总分较安慰剂组减少，且呈剂量依赖方式 提示神经保护作用l纹状体-CIT 结合率与安慰剂组相比下降更明显，也呈剂量依赖方式 NEJM 2004,351:2498-2508l临床保护作用 2周清洗期是否足够？l影像学多巴胺神经元丢失增加 左旋多巴可否干扰多巴胺转运 蛋白的结合率？目前的结论：没有确切的目前的结论：没有确切的证据表明证据表明LD 对对 PD患者的黑质患者的黑质神经元具有毒性作用，神经元具有毒性作用，从临床从临床看，增加左旋多巴治疗改善了看，增加左旋多巴治疗改善了残障，延长了患者寿命，因此残障，延长了患者寿命，因此尽管还不能
6、排除存在毒性的可尽管还不能排除存在毒性的可能，能，但还不能单纯但还不能单纯 因为这个原因为这个原因而限制该药的使用。因而限制该药的使用。l问题问题2：左旋多巴使用的原则：左旋多巴使用的原则 细水长流，不求全效细水长流，不求全效 体外实验证据：体外实验证据：高剂量高剂量LD100-250umol/L增加培养增加培养的多巴胺神经元死亡。的多巴胺神经元死亡。低剂量低剂量LD50umol/L减少培养的减少培养的DA神经元死亡，增加神经元数目。神经元死亡，增加神经元数目。l使用大剂量使用大剂量LDl长期使用长期使用LDl发病年龄轻者，发病年龄轻者，70岁以上发岁以上发病者很少发生病者很少发生运动并发症的
7、两个主要因素：运动并发症的两个主要因素：.帕金森病的进展。由于帕金森病的进展。由于多巴胺神经元更多的减少，纹多巴胺神经元更多的减少，纹状体的多巴胺能神经末稍减少，状体的多巴胺能神经末稍减少，使得多巴胺的储存和调节能力使得多巴胺的储存和调节能力进一步降低；进一步降低；.脉冲样的多巴胺刺激。正常脉冲样的多巴胺刺激。正常情况下多巴胺能系统对纹状体多巴胺情况下多巴胺能系统对纹状体多巴胺的刺激频率较低，高频刺激发生于计的刺激频率较低，高频刺激发生于计划运动时。突触内的多巴胺由多巴胺划运动时。突触内的多巴胺由多巴胺能系统调控。在帕金森病情况下，外能系统调控。在帕金森病情况下，外源性左旋多巴由残存的神经末稍
8、摄取源性左旋多巴由残存的神经末稍摄取储存。随着疾病进展，多巴胺受体受储存。随着疾病进展，多巴胺受体受到直接的多巴胺刺激，而刺激强度与到直接的多巴胺刺激，而刺激强度与血浆左旋多巴浓度直接相关。血浆左旋多巴浓度直接相关。l纹状体多巴胺能末梢丧失，使多纹状体多巴胺能末梢丧失，使多巴胺贮存、释放调节功能减退巴胺贮存、释放调节功能减退l间歇性给予短半衰期的多巴胺能间歇性给予短半衰期的多巴胺能药物药物 一些证据表明，脉冲样的多一些证据表明，脉冲样的多巴胺刺激导致继发性的基因改变巴胺刺激导致继发性的基因改变和神经纤维的投射模式改变在运和神经纤维的投射模式改变在运动障碍的发生中起重要作用。因动障碍的发生中起重
9、要作用。因为后者可通过选择药品种类以及为后者可通过选择药品种类以及给药方法进行干预，所以多巴胺给药方法进行干预，所以多巴胺受体的脉冲样刺激成为许多学者受体的脉冲样刺激成为许多学者研究的重点。研究的重点。.自然自然在突触内浓度在突触内浓度恒定恒定对受体的刺激是对受体的刺激是持续持续的的生理性的生理性的非自然非自然在突触内浓度呈在突触内浓度呈脉冲脉冲样样受体受到的刺激是受体受到的刺激是间间歇性歇性的的非生理性的非生理性的0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规的治疗常规的治疗时间时间(min)血浆中的左旋多
10、巴血浆中的左旋多巴(ng/ml)Stocchi F et al.Movement Disorders 2000;15(Suppl 3):127.左旋多巴左旋多巴正常l间歇性给予灵长类间歇性给予灵长类PD模型模型L-dopa，引起了疗效减退。引起了疗效减退。l短效的多巴胺激动剂比长效多巴胺短效的多巴胺激动剂比长效多巴胺激动剂在激动剂在MPTP处理的猴模型中更处理的猴模型中更易引起异动症。易引起异动症。lPD猴模型在使用左旋多巴后迅速出现舞猴模型在使用左旋多巴后迅速出现舞蹈样动作和肌张力障碍，和蹈样动作和肌张力障碍，和PD患者的运患者的运动障碍类似，但较动障碍类似，但较PD患者出现的更早患者出现的
11、更早 l对对6-OHDA制造的制造的PD鼠模型研究发鼠模型研究发现，长期服用左旋多巴可以导致现，长期服用左旋多巴可以导致PD鼠模型出现类似剂末现象的表现和鼠模型出现类似剂末现象的表现和运动障碍。运动障碍。l在猴在猴 PD PD 模型中，模型中，脉冲样给予脉冲样给予 L-L-dopadopa，使得与异动症使得与异动症 的发生有关的的发生有关的基因（如基因（如PreproenkephalinPreproenkephalin和和FosB)FosB)上调。上调。持续多巴胺能刺激持续多巴胺能刺激l持续静脉输注或持续肠道内灌注左持续静脉输注或持续肠道内灌注左旋多巴可改善运动波动旋多巴可改善运动波动,增加增
12、加”开开”期时间并减少异动症。期时间并减少异动症。l持续静脉或皮下输注阿朴吗啡也可持续静脉或皮下输注阿朴吗啡也可以减少运动并发症以减少运动并发症l半衰期长的多巴胺受体激动剂如溴隐亭、罗平尼咯和卡麦角林后，肌张力障碍的发生率明显下降。l而重复皮下注射短半衰期的D1、D2受体激动剂导致PD猴模型更容易出现肌张力障碍，持续皮下输注短半衰期的多巴胺受体激动剂，药物所致的不自主运动程度较轻。l寻找交叉点：取得较好疗效又不引起异寻找交叉点：取得较好疗效又不引起异动动l增加服用次数，每日剂量不变增加服用次数，每日剂量不变 此方法的缺陷是依从性较差此方法的缺陷是依从性较差 l改用控释剂型改用控释剂型 我们既往
13、的研究表明，改用息宁控释片后，改我们既往的研究表明，改用息宁控释片后，改善了运动波动，增加了善了运动波动，增加了“开开”期时间。但缺点是要达期时间。但缺点是要达到同样疗效，剂量需增加到同样疗效，剂量需增加26左右，增加了病人负担；左右，增加了病人负担；l加用其他半衰期相对较长的药物，如多加用其他半衰期相对较长的药物，如多巴胺受体激动剂等，以提供相对持续的巴胺受体激动剂等，以提供相对持续的多巴胺能刺激，同时可以减少左旋多巴多巴胺能刺激，同时可以减少左旋多巴用量；用量；l加用加用COMT-I以增加左旋多巴的生物利以增加左旋多巴的生物利用度，左旋多巴的半衰期为用度，左旋多巴的半衰期为11.5小时，小
14、时，一次服药后只有一次服药后只有1左右的左旋多巴可以左右的左旋多巴可以进入脑内，加用外周脱羧酶抑制剂之后进入脑内，加用外周脱羧酶抑制剂之后进入脑内的左旋多巴量升至进入脑内的左旋多巴量升至5 10，在，在此情况下此情况下COMT成为左旋多巴主要的外成为左旋多巴主要的外周代谢途径，服用左旋多巴，同时加用周代谢途径，服用左旋多巴，同时加用COMT抑制剂可以延长左旋多巴清除半抑制剂可以延长左旋多巴清除半衰期至衰期至2.5小时小时 0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规治疗常规治疗加入恩他卡朋加入恩他卡朋(左旋
15、多巴的剂量减少左旋多巴的剂量减少 30%)时间时间(min)血浆中的左旋多巴血浆中的左旋多巴(ng/ml)Stocchi F et al.Movement Disorders 2000;15(Suppl 3):127.左旋多巴左旋多巴正常CDS的理念的理念-持续性的多巴胺能刺激持续性的多巴胺能刺激 到目前为止，尽管受到远期并发症到目前为止，尽管受到远期并发症的限制，左旋多巴仍然是帕金森病最有的限制，左旋多巴仍然是帕金森病最有效的治疗药物。如何服用左旋多巴，获效的治疗药物。如何服用左旋多巴，获得相对持续的多巴胺能刺激，减少药物得相对持续的多巴胺能刺激，减少药物诱发的运动障碍的发生率是目前需要解诱
16、发的运动障碍的发生率是目前需要解决的问题。决的问题。临床证实：在长期服用临床证实：在长期服用LD后出后出现运动波动，现运动波动，改用长效的控释剂型改用长效的控释剂型可以控制或改善运动波动的症状。可以控制或改善运动波动的症状。二项前瞻双盲对照研究显示，二项前瞻双盲对照研究显示，早期病人单用控释片和普通片在运早期病人单用控释片和普通片在运动并发症的发生及发生时间上没有动并发症的发生及发生时间上没有差异。差异。血浆药物浓度研究显示，普血浆药物浓度研究显示，普通制剂和缓释制剂的药动学是相通制剂和缓释制剂的药动学是相似的，只是缓释片的峰浓度稍低似的，只是缓释片的峰浓度稍低一些。一些。l不应一开始就用控释
17、剂型不应一开始就用控释剂型（Sinemet CR；Madopar HBS）理由：理由：1.改用控释剂型改用控释剂型,需增加剂量的需增加剂量的30%。2.2.价格昂贵。价格昂贵。3.3.没有提供额外的临床改善没有提供额外的临床改善。l加用恩托卡朋后，左旋多巴的用量降低，同时药动学研究显示可以提供更稳定的左旋多巴血浆浓度，推测可能预防远期运动并发症的发生，已有一些初步的研究。l已推出Stelevo（l-dopa+carbidopa+entacapone)多巴胺激动剂多巴胺激动剂l多巴胺激动剂多巴胺激动剂能够直接刺能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴其分
18、子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为胺相似。最初作为 LD 的辅的辅助用药用于晚期出现运动并助用药用于晚期出现运动并发症的患者发症的患者。l直接作用于受体直接作用于受体l循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内。争性吸收，及转运到脑内。l上市的激动剂半衰期长，提供持续上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激性刺激(LDt1/2=1-3h，溴隐亭，溴隐亭 48h)l不进行氧化代谢，不产生自由基不进行氧化代谢，不产生自由基l目前推荐在临床诊为目前推荐在临床诊为 PD 后首先使后首先使用激动剂用激动剂溴隐亭溴隐亭 一项研究显示，溴隐亭等药一项研究显示，溴隐亭等药
19、治疗在最初治疗在最初6个月内疗效与个月内疗效与LD相相当，此后疗效低于当，此后疗效低于LD可以减少并发症的发生。可以减少并发症的发生。一项研一项研究显示，运动并发症发生率：究显示，运动并发症发生率：l 培高利特组治疗一年后为培高利特组治疗一年后为6.1%，3年后为年后为16.3%l LD组治疗一年后为组治疗一年后为18.5%，3年后为年后为32.9%lRopinirole起始治疗者不管是否起始治疗者不管是否加用加用LD，异动症的发生率异动症的发生率（20%）明显低于）明显低于LD（45%）起始治疗者。起始治疗者。l单用单用Ropinirole者异动症的发生者异动症的发生率（率（5%）明显低于单
20、用）明显低于单用LD组组（36%）l非麦角类非麦角类D2和和D3受体激动剂受体激动剂l一项对比研究（一项对比研究（2年，双盲随机）年，双盲随机）Pramipexole组最终平均剂量组最终平均剂量2.78mg/d 48%加用开放性加用开放性LD剂量剂量264mg/d LD组组 平均剂量平均剂量509mg/d （36%加用开放性加用开放性LD）l试验终点时运动波动发生率试验终点时运动波动发生率 Pramipexole组组 28%LD组组 51%l试验终点时异动症发生率试验终点时异动症发生率 Pramipexole组组 10%LD组组 31%l一种DA激动剂金刚烷胺司来吉兰l结果：120名患者10年
21、后未服左旋多巴，未出现运动波动；服药3年后1需加左旋多巴，5年10年共21名需加左旋多巴；lRotigoline-一种贴剂长效的激动剂提供了持续的多巴胺能长效的激动剂提供了持续的多巴胺能刺激刺激l长效的激动剂如溴隐亭、长效的激动剂如溴隐亭、ropinirole减少运动并发症的发生率减少运动并发症的发生率l间歇给予短效激动剂如间歇给予短效激动剂如quinpirole或或CY208能迅速引起异动症与能迅速引起异动症与LD类似类似l短效激动剂持续给药时运动并发症短效激动剂持续给药时运动并发症减少减少实验室证据实验室证据l与与LD相比，溴隐亭和相比，溴隐亭和Ropinirole明明显降低显降低MPTP
22、处理的猴模型异动症处理的猴模型异动症 的发生率和严重程度。的发生率和严重程度。l激动剂能保护培养的多巴胺能神经激动剂能保护培养的多巴胺能神经元避免左旋多巴和元避免左旋多巴和 6-OHDA的毒性的毒性作用作用lRopinirole 能保护黑质神经元增加能保护黑质神经元增加SOD转基因鼠的存活率转基因鼠的存活率l减少了减少了LD用量，使用量，使LD介导的氧化代介导的氧化代谢产物减少到最小程度谢产物减少到最小程度l刺激刺激D2自身受体，减少了多巴胺合自身受体，减少了多巴胺合成和代谢成和代谢l抗毒性作用和自由基清除作用抗毒性作用和自由基清除作用l提供了受体介导的抗凋亡作用提供了受体介导的抗凋亡作用l恢
23、复纹状体多巴胺能能力，减少恢复纹状体多巴胺能能力，减少STN的谷氨酸的过度活动及其兴奋的谷氨酸的过度活动及其兴奋性毒性性毒性DRDR激动剂的副作用激动剂的副作用 近期副作用近期副作用-与与LDLD相似相似 恶心、呕吐，直立性低血恶心、呕吐，直立性低血压和精神症状，起始用药时出现，压和精神症状，起始用药时出现，数天至数周后逐渐消失。数天至数周后逐渐消失。l近期副作用的处理近期副作用的处理l 胃肠道胃肠道-吗丁啉吗丁啉l 直立性低血压直立性低血压-米多君，缓米多君，缓慢改变体位慢改变体位l 精神症状精神症状-抗精神病药抗精神病药DRDR激动剂罕见的副作用激动剂罕见的副作用 红斑性肢痛症，肺和腹膜后
24、红斑性肢痛症，肺和腹膜后 纤维化，雷诺样现象，主要见纤维化，雷诺样现象，主要见于麦角类激动剂于麦角类激动剂DRDR激动剂的副作用激动剂的副作用睡眠发作睡眠发作 有报道有报道pramioexole和和ropinirole治疗的治疗的PD 病人中出现不可控制病人中出现不可控制的睡眠发作，没有先兆，甚至出的睡眠发作，没有先兆，甚至出现在驾车中，现已证明所有激动现在驾车中，现已证明所有激动剂甚至剂甚至LD均可诱发睡眠发作。均可诱发睡眠发作。睡眠发作的机制睡眠发作的机制 尚不清楚，可能为尚不清楚，可能为PD患者睡患者睡 眠障碍的一部分，与老龄、眠障碍的一部分，与老龄、药物的镇静作用等有关。药物的镇静作用
25、等有关。胃肠道-吗丁啉Pramipexole组 28%Selegiline 临床研究-DATATOP 症状影响就业或工作能力COMT inhibitor结果：120名患者10年后未服左旋多巴，未出现运动波动；由于多巴胺神经元更多的减少，纹状体的多巴胺能神经末稍减少，使得多巴胺的储存和调节能力进一步降低；问题2：左旋多巴使用的原则肌张力障碍Movement Disorders 2000;15(Suppl 3):127.问题6：何时开始左旋多巴治疗？低剂量LD50umol/L减少培养的DA（Sinemet CR；（36%加用开放性LD）短效的多巴胺激动剂比长效多巴胺激动剂在MPTP处理的猴模型中更
26、易引起异动症。二项前瞻双盲对照研究显示，早期病人单用控释片和普通片在运动并发症的发生及发生时间上没有差异。延长患者寿命，降低死亡率一项对比研究（2年，双盲随机）-药品药品 t1/2 副作用副作用 恶心恶心 思睡思睡 幻觉幻觉 直立低血压直立低血压 腹膜后纤维化腹膜后纤维化-溴隐亭溴隐亭 38 37 8 12 44 25协良行协良行 27 24 6 14 2 25普拉克索普拉克索 812 18 13 19 16 0Ropinirole 4-6 4-6 12 15 17 0-早期治疗早期治疗-使病人在疾病开始时就使病人在疾病开始时就获得最大的临床改善。获得最大的临床改善。尽量推迟左旋多巴的治疗尽量
27、推迟左旋多巴的治疗-减少减少L-L-dopadopa代谢产生的氧自由基对神经细代谢产生的氧自由基对神经细胞的损害，而产生长期的运动并发胞的损害，而产生长期的运动并发症和加速疾病的进展。症和加速疾病的进展。在病人发生运动功能障碍时给药。在病人发生运动功能障碍时给药。功能障碍的含义（应个体化功能障碍的含义（应个体化）：）：症状影响的是优势手还是非优势手症状影响的是优势手还是非优势手 症状影响就业或工作能力症状影响就业或工作能力 少动症状显著、步态障碍、姿势障少动症状显著、步态障碍、姿势障碍者碍者 病人和医生的治疗哲学病人和医生的治疗哲学l问题问题5：早期：早期PD病人在出病人在出现功能损害需症状治
28、疗是现功能损害需症状治疗是首选：首选：1.LD?2.多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂?l多巴胺激动剂治疗不满意l对多巴胺激动剂不能耐受或过敏l年龄在6570岁以上l经济原因等其他原因l问题问题7 安坦的滥用安坦的滥用l确切的机制尚不清楚，一般认为确切的机制尚不清楚，一般认为基底节的神经递质中多巴胺和乙基底节的神经递质中多巴胺和乙酰胆碱处于平衡状态。酰胆碱处于平衡状态。PD状态状态下出现不平衡。临床上胆碱能药下出现不平衡。临床上胆碱能药物能加重物能加重PD症状，抗胆碱药物症状，抗胆碱药物则减轻则减轻PD症状，支持这个观点。症状，支持这个观点。l记忆障碍记忆障碍l精神错乱精神错乱l幻觉幻觉l镇静和
29、焦虑镇静和焦虑l异动症异动症口面部更易发生口面部更易发生l口干口干l视力模糊视力模糊青光眼慎用青光眼慎用l便秘便秘l恶心恶心l尿储留尿储留前列腺肥大者慎用前列腺肥大者慎用l出汗障碍出汗障碍l心动过缓心动过缓l多用于较年轻的患者（多用于较年轻的患者（60岁）岁）l静止性震颤为主要的症状静止性震颤为主要的症状（对强直、少动、步态和姿（对强直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效）势障碍无明显疗效）l认知功能正常认知功能正常l病因和发病机制病因和发病机制-最为理想最为理想l细胞死亡凋亡过程本身细胞死亡凋亡过程本身l住在农村住在农村l吃井水吃井水l杀虫剂杀虫剂l木浆厂木浆厂lMPTPl感染感染l锄草剂锄草剂
30、 selegiline 机制机制1：MPTP MAO-B MPP+Selegiline抑制抑制MAO-B，从而从而阻断氧化应激反应，自由基生成阻断氧化应激反应，自由基生成减少，缓解神经元变性速率。减少，缓解神经元变性速率。l实验研究证明其机制可能由实验研究证明其机制可能由于它的代谢产物于它的代谢产物desmethy-selegiline(DMS)具有抗凋亡具有抗凋亡作用，使抗氧化剂或抗调亡作用，使抗氧化剂或抗调亡分子上调：谷胱甘肽、分子上调：谷胱甘肽、SODSOD、BCL-2BCL-2l推迟残障发生，推迟推迟残障发生，推迟LD的使的使用。用。l延缓运动症状和体征进展。延缓运动症状和体征进展。l
31、有证据（离体和活体）表明，金刚有证据（离体和活体）表明，金刚烷胺是烷胺是NMDA受体的拮抗剂，能保受体的拮抗剂，能保护多巴胺神经元，避免兴奋性毒性护多巴胺神经元，避免兴奋性毒性的损害。的损害。l能改善能改善LD诱导的异动症（猴模型与诱导的异动症（猴模型与人）人）EducationSupportServicesExerciseNutritionLevodopa(+/-COMT inhibitorPharmacologicTherapyNonpharmacologicTherapyNeuroprotection(?Selegiline)Functional impairmentNoYesDopamine AgonistsParkinsons DiseaseDopamine Agonist+Levodopa(+/-COMT inhibitor)AddCOMT inhibitorIf not onMotor complicationsSee section on management ofMotor complicationsUnacceptable controlwith medical therapySee section on surgical treatment谢谢！谢谢！谢谢！谢谢！
