1、全球全球HBV流行的影响流行的影响 几乎全球一半的人口生活在几乎全球一半的人口生活在HBV高流行区高流行区世界人口世界人口60亿亿20 亿人具有亿人具有HBV感染的证据感染的证据34 亿人慢性亿人慢性HBV感染感染2540%死于肝硬化和肝癌死于肝硬化和肝癌每年每年100万人死于肝衰竭、肝硬化和肝癌万人死于肝衰竭、肝硬化和肝癌 2021/11/142慢性感染的流行率慢性感染的流行率 8%High 27%Intermediate 2%Low感染发生的主要年龄感染发生的主要年龄儿童儿童围产期和儿童围产期和儿童成人成人既往感染的流行率既往感染的流行率40 90%16 55%4 15%CDC,1991
2、资料陈旧资料陈旧 HBeAg-HBV 流行增流行增多多 高流行区人口高流行区人口迁移影响增大迁移影响增大2021/11/1432021/11/144*3 岁人群岁人群梁晓峰,等.中华流行病学杂志,2005,26:655-6582021/11/1452021/11/146HBV感染的传播感染的传播EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.J Hepatol，2003,39(Suppl):S3-S25.2021/11/147年龄组年龄组 感染途径感染途径 新生儿新生儿 母婴传播母婴传播(围产期围产期)家庭传播家庭传播(皮肤不完整皮
3、肤不完整)儿童期儿童期青春期青春期/成人成人性接触性接触注射吸毒的器具注射吸毒的器具职业暴露职业暴露乙型肝炎病毒传播途径乙型肝炎病毒传播途径 所有年龄所有年龄危险注射危险注射其他与卫生保健相关的因素其他与卫生保健相关的因素 2021/11/148每年全球不平安注射对每年全球不平安注射对HBV等感染的影响等感染的影响不平安注射所致感染人数不平安注射所致感染人数21,700,000 2,000,000 96,000占所有新感染占所有新感染%3342 2疾病疾病HBVHCVHIV2021/11/149李慧,等.中国方案免疫,2001,7:218-220李艺星,等.中国方案免疫,2002,8:341-
4、3432021/11/1410不平安注射危害的实验证据不平安注射危害的实验证据注射后留在针尖上的第一滴液体，在注射后留在针尖上的第一滴液体，在39次中有次中有17次次发现红细胞，红细胞由针尖处转移到注射器内的液体发现红细胞，红细胞由针尖处转移到注射器内的液体中只要中只要45秒。秒。注射注射10-7ml 1:10补体结合滴度的补体结合滴度的HBsAg血浆，可引血浆，可引起隐性感染，并可能成为携带者；注射起隐性感染，并可能成为携带者；注射10-4ml 可引可引起显性感染。起显性感染。对静脉吸毒人群对静脉吸毒人群HBV感染研究结果显示：感染研究结果显示：HBV感染感染标志阳性率为标志阳性率为88.2
5、4%；HBsAg携带率为携带率为40.81%。2021/11/14112021/11/1412有病症感染有病症感染慢性感染慢性感染感染年龄感染年龄出生出生1-6月月7-12月月1-4岁岁其它年龄其它年龄儿童及成人儿童及成人100806040200不同年龄不同年龄HBV感染的临床转归感染的临床转归100806040200慢性化率慢性化率病症性感染病症性感染2021/11/1413Lai,et al.Lancet 2003;362:20892021/11/1414 急性感染HBV在经过4-10周的潜伏期之后，血液中易发现HBsAg 感染早期抗体IgM型 抗HBc 急性感染时病毒滴度非常高时常到达1
6、09-1010/ml 流行病学研究同样说明，在急性HBV感染中，垂直传播及水平传播均常见。非细胞毒性去除机制是成人急性感染病毒去除的主要机制 1%左右会出现爆发性肝炎，预后严重，生存率仅30左右2021/11/1415 幼龄感染幼龄感染 成年感染成年感染90%慢性化慢性化 10%去除病毒去除病毒 急性肝炎急性肝炎 1%爆发肝炎爆发肝炎非活动性携带非活动性携带 慢性肝炎慢性肝炎 HBeAg HBeAg+/40%肝硬化肝硬化 95%去除病毒 5%慢性感染非活动性携带非活动性携带 慢性肝炎慢性肝炎 HBeAg HBeAg+/1520%肝硬化肝硬化 Gow pj et al.BMJ 2001;323:
7、11642021/11/1416急性自限性HBV感染慢性自限性HBV感染感染HBV后的时间（周）感染HBV后的时间（年）感染HBV后的时间（周）感染HBV后的时间（年）2021/11/1417HBeAganti-HBeHBV DNA ALT 肝组织无明显异常肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症表现肝组织坏死炎症表现 肝组织无明显异常肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症肝组织坏死炎症 免疫耐受免疫耐受 免疫去除免疫去除 非活动或低复制期非活动或低复制期 再活动再活动Lok ASF.N Engl J Med 2002;346(22):1682Yim HJ,Lok AS.Hepatology,2006,43
8、:S173-S1812021/11/1418幼龄感染者多维持长时间免疫耐受幼龄感染者多维持长时间免疫耐受 高水平病毒血症高水平病毒血症 高水平高水平 HBeAg ALT/AST 持续正常持续正常肝组织学正常或轻微改变肝组织学正常或轻微改变 至今不能改变免疫耐受状态至今不能改变免疫耐受状态 对当前的抗病毒治疗无应答对当前的抗病毒治疗无应答 2021/11/1419指血清指血清HBsAg阳性阳性一年连续随访一年连续随访3次以上血清次以上血清ALT均在正均在正常范围常范围HBeAg阳性或阴性阳性或阴性HBV DNA阳性阳性 中华医学会肝病学分会.感染病分会慢性乙型肝炎防治指南2021/11/1420
9、 出现乙肝急性发作往往预示进入免疫去除期，患者处于较活泼的免疫应答状态 肝炎急性发作的临床表现谱广，横跨无病症的急性发作，仅表现为ALT升高，直至出现失代偿或肝衰竭等重症表现 在慢性乙肝急性发作的病例中，肝脏活检常提示为小叶性坏死炎症改变，在肝内呈不均一分布，严重者可见桥样坏死 2021/11/1421 自发性血清转换的比例极低一般5ULN的患者中，出现自发HBeAg血清转换的比率要远高于2ULN的患者 AFP升高超过100ng与出现桥样坏死也是患者出现HBeAg血清转换的预测因素2021/11/1423 至少70-85%的有抗HBe抗体的人群其血液循环中有可被检测到的病毒DNA，以103-1
10、05/ml这一范围较具代表性，基于HBV病毒体较短的半衰期大致为一天，这样的水平只有当存在持续不断的病毒复制时才能维持；基于这一原因，任何HBsAg检测阳性结果者都应该推测其有某种水平的持续性病毒血症。2021/11/1424 无论是围生(产)期和婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活动或低(非)复制期的HBV感染者中，局部患者又可再活动，出现HBeAg阳转；或发生前C或C区启动子变异，HBV再度活动，但HBeAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎 HBeAg阴性携带者是与众不同的一组病例。此类携带者的病毒DNA水平较低，ALT水平相对正常，预后也较好。ALT水平持续异常与病
11、毒DNA水平升高的HBeAg阴性携带者被称之为HBeAg阴性的慢性乙肝，是当前广泛收到重视，应该予以治疗的一个亚组2021/11/1425 血清血清HBsAg阳性，阳性，HBeAg阴性，抗阴性，抗-HBe阳性阳性 HBV DNA阴性或低于检测低限阴性或低于检测低限 一年连续随访一年连续随访3次以上血清次以上血清ALT均在均在正常范围正常范围 如进展病理检查，肝脏炎症坏死程如进展病理检查，肝脏炎症坏死程度度Knodell计分或其他的半定量计分计分或其他的半定量计分系统应小于系统应小于4分或轻微。分或轻微。相对稳定，约相对稳定，约25%病情重新激活病情重新激活REF：中华医学会肝病学分会.感染病分
12、会慢性乙型肝炎防治指南2021/11/1426Yim HJ,Lok AS.Hepatology,2006,43:S173-S181中华医学会肝病学分会.感染病分会慢性乙型肝炎防治指南 2021/11/1427Ikeda K,et al.J Hepatol,1998,28:930-938 Rosina F,et al.Gastroenterology,1999,117:161-166Colin JF,et al.et al.Hepatology,1999,29:1306-1310 BrunettoMR,et al.J Hepatol,2002,36:263-270Mazzella G,et al
13、.J Hepatol,1996,24:141-147 Fattovich G,et al.Gut,2000,46:420-4262021/11/1428Ikeda K,et al.J Hepatol,1998,28:930-938 Benvegnu L,et al.Cancer,1994,74:2442-2448 Fattovich G,et al.Gut,2000,46:420-426 Fattovich G,et al.Am J Gastroenterol,2002,97:2886-28952021/11/1429Realdi G,et al.J Hepatol,1994,21:656-6
14、66Fattovich G,et al.Am J Gastroenterol,2002,97:2886-2895Evans AA,et al.J Infect Dis,1997,176:845-8502021/11/1430Chen G,et al.AASLD 2004.Abstract 996.2021/11/1431 Chen CJ et al JAMA 2006;295:65Iloeje U et al Gastroenterology 2006(In Press)2021/11/14322021/11/1433HBV DNA 105cps/mLRR=1.5(0.211.8)HBV DN
15、A(-)HBV DNA 105cps/mLRR=13.4(1.997.1)Chen G et al.55th AASLD Boston,Nov 2004;Poster 13620123456789101112存活时间存活时间(年年)存活率存活率2021/11/1434标志物阴性标志物阴性(按血库筛查标准按血库筛查标准)HBsAg-,抗抗-HBc+HBsAg+,HBeAg-,ALT 正常正常HBsAg+,HBe-血清转换血清转换(自然或治疗后转换自然或治疗后转换)HBsAg+,HBeAg+,ALT HBsAg+,HBeAg-,ALT 疾病谱与血清疾病谱与血清HBV DNA 水平水平2021/11
16、/1435Yang et al NEJM,2002;347:168-742021/11/1436Chen,et al.EASL 2005 Paris2021/11/1437Chen G et al,55th AASLD,November 2004,Boston,MA Poster 1362生存分布函数生存分布函数生存时间生存时间(年年)基于基线基于基线HBV病毒载量的病毒载量的HCC死亡率死亡率2021/11/1438Tai DI,et al.J Gastroenterol Hepatol 2002,17:682-6892021/11/143984Niederau et al.N Eng J
17、Med 1996病人生存率病人生存率无并发症患者的比例无并发症患者的比例月月24364860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg 去除IFN治疗未获得HBeAg去除P=0.004*P=0.018*According to the proportional hazards modelIFN治疗后取得治疗后取得HBeAg 血清转换血清转换对临床结局的影响对临床结局的影响2021/11/1440Adapted from Papatheodoridis et al 2001年年4681012142IFN治疗，持续应答治疗，持续应答(SR)未治疗未治疗 IFN治疗，非持续应答治疗
18、，非持续应答 SR与未SR相比，P=0.027SR者与未SR者相比，P SR与未SR相比，P=0.048SR者比未治疗者相比，P4681012142存活患者的比例无并发症患者的比例2021/11/1441Camma C,et al.J Hepatol.2001;34:593.对照组有效对照组有效2021/11/1442疾病进展患者的比例疾病进展患者的比例 月月抚慰剂抚慰剂(n=215)ITT 人群人群拉米夫定拉米夫定(n=436)抚慰剂抚慰剂21%9%Liaw et al,N Engl J Med 2004,351:1521-1531.2021/11/1443安慰剂安慰剂(n=215)拉米夫定
19、拉米夫定(n=436)诊断诊断HCC的比例的比例诊断时间（月）诊断时间（月）P=0.047不包括第一年的不包括第一年的5个病例个病例:HR=0.47;P=0.052Liaw et al,N Engl J Med 2004,351:1521-1531.2021/11/1444 治疗的首要目标应是降低HBV的复制，从而减轻坏死炎症反响，进而组织纤维化的进展，降低肝癌的发生，延长生存期。2021/11/1445 第一阶段，HBV复制得到抑制表现为HBV DNA的降低；肝脏坏死炎症翻译减轻，纤维化稳定，甚至出现逆转，但仍存在再活动的危险。第二阶段，假设是能到达并维持足够的抗病毒作用HBV DNA 水平
20、100,000 copies/mL，并且获得有效的免疫应答，受感染的肝细胞得到去除，那么可能出现HBe 血清转换；患者出现再活动的风险较低；第三阶段，假设HBV 的复制得到完全的抑制表现为用敏感的方法也检测不出血清HBV DNA，获得稳定的HBe血清转换，HBsAg可能出现阴转出现或不出现HbsAg血清转换，肝脏坏死炎症病变完全消失，患者无再乙肝再活动的风险。95的患者停留在治疗的第一或者第二阶段。的患者停留在治疗的第一或者第二阶段。2021/11/14462021/11/14472021/11/1448 乙肝的自然史呈多样性 合理的治疗策略必须从慢性乙肝的类型以及疾病所处的阶段来个体化制定治疗方案。2021/11/1449
