1、恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用李玉升李玉升中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院 癌与免疫癌与免疫 年，年，发现一种小鼠，切除皮肤肉瘤后，再次种植原肿发现一种小鼠，切除皮肤肉瘤后，再次种植原肿瘤不再生长，提示肿瘤抗原刺激宿主可产生免疫反应。瘤不再生长，提示肿瘤抗原刺激宿主可产生免疫反应。年代，提出年代，提出“”，并用治愈某些肿瘤。，并用治愈某些肿瘤。近年来免疫学的主要进展是发现细胞识别抗原而非抗近年来免疫学的主要进展是发现细胞识别抗原而非抗体，体，细胞含有受体；动物试验发现向肿瘤细胞内转入细胞含有受体；动物试验发现向肿瘤细胞内转入 基
2、因可治愈某些免疫原性很弱的肿瘤，这个过程需要基因可治愈某些免疫原性很弱的肿瘤，这个过程需要共刺激分子与细胞表面的相结合。共刺激分子与细胞表面的相结合。癌与免疫癌与免疫 约的肿瘤病人发生迟发行过敏反应；约的肿瘤病人发生迟发行过敏反应；有报告，大肠癌应用自身瘤苗后，病人出现迟有报告，大肠癌应用自身瘤苗后，病人出现迟发性过敏反应，这些病人的肿瘤复发率为，对发性过敏反应，这些病人的肿瘤复发率为，对照组复发率。照组复发率。癌生物治疗的基本原理癌生物治疗的基本原理 生物治疗作为癌治疗方法的一种，主要是通过设法刺激机体的免疫防御机制。免疫系统在发育过程中可监视并排除“非己”的分子或病原微生物，而不与自身组织
3、起反应。免疫系统不同于其他大多数组织系统，其细胞之间缺乏固定的联系，而是在循环系统和淋巴系统内外自由循环。免疫反应由淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性细胞、树突细胞、上皮细胞和体内许多细他细胞参与完成。免疫细胞主要分泌抗体和细胞因子。对抗原抗体反应和作用于免疫系统内外的多种不同靶细胞的细胞因子的深入研究，为癌的免疫治疗提供了新的可能性。免疫系统有关细胞免疫系统有关细胞 发挥免疫功能的主要细胞是淋巴细胞，约占血液白细胞总量的，按其发育和功能不同，可分为个只要类型：细胞、细胞和裸细胞。通常用单克隆抗体分析细胞表面分子。不同抗体可检测不同类型白细胞。有些抗原为不同的靶细胞所共有，有些抗
4、原为不同靶细胞所特有。分化群（)通常用来描述白细胞表面的不同成分。与肿瘤免疫有关的细胞与肿瘤免疫有关的细胞 胸腺来源的淋巴细胞或称淋巴细胞，都是细胞，通过细胞受胸腺来源的淋巴细胞或称淋巴细胞，都是细胞，通过细胞受体（）识别抗原，与免疫球蛋白相似，受体也具有特异性。细胞体（）识别抗原，与免疫球蛋白相似，受体也具有特异性。细胞又可以分为两大类：能够直接进行细胞杀伤的又可以分为两大类：能够直接进行细胞杀伤的 细胞毒性细胞（），细胞毒性细胞（），与产生细胞因子的辅助淋巴细胞（）。与产生细胞因子的辅助淋巴细胞（）。细胞与在细胞表面表达人白细胞抗原（）类分子的靶细胞相细胞与在细胞表面表达人白细胞抗原（）类
5、分子的靶细胞相互作用。所有细胞都普遍表达互作用。所有细胞都普遍表达 类分子，是一种由个氨基酸构成的类分子，是一种由个氨基酸构成的短肽，由自身蛋白或病毒蛋白降解而来。细胞的复合物特异地识短肽，由自身蛋白或病毒蛋白降解而来。细胞的复合物特异地识别单肽复合物，并与一系列复杂的辅助分子祥和作用有关的二级别单肽复合物，并与一系列复杂的辅助分子祥和作用有关的二级信号一起，通过颗粒胞吐现象激发对细胞的破坏过程，这个过程信号一起，通过颗粒胞吐现象激发对细胞的破坏过程，这个过程涉及溶细胞素（）即穿孔素（）和颗粒酶（）（含有丝氨酸蛋白涉及溶细胞素（）即穿孔素（）和颗粒酶（）（含有丝氨酸蛋白酶的颗粒）的释放，导致靶
6、细胞调亡。酶的颗粒）的释放，导致靶细胞调亡。与肿瘤免疫有关的细胞与肿瘤免疫有关的细胞 细胞与特异性的抗原提呈细胞（）如巨噬细胞、树突状细胞细胞与特异性的抗原提呈细胞（）如巨噬细胞、树突状细胞以及表达以及表达 类分子的淋巴细胞相互作用。类分子的淋巴细胞相互作用。类分子是具有个氨基酸类分子是具有个氨基酸的长肽，由细胞摄取与加工外源性蛋白而来。（）细胞的特异性的长肽，由细胞摄取与加工外源性蛋白而来。（）细胞的特异性细胞受体被活化后，细胞就开始产生细胞因子，以增强细胞抗体细胞受体被活化后，细胞就开始产生细胞因子，以增强细胞抗体的产生、支持细胞应答及激活其他免疫细胞。基于细胞因子产生的产生、支持细胞应答
7、及激活其他免疫细胞。基于细胞因子产生的方式和刺激他们的抗原以及它们所支持的免疫应答，辅助细胞的方式和刺激他们的抗原以及它们所支持的免疫应答，辅助细胞可以进一步分为两个亚类：细胞促进细胞毒性细胞应答、迟发超可以进一步分为两个亚类：细胞促进细胞毒性细胞应答、迟发超敏反应以及通过分泌白介素（）、干扰素（）及肿瘤坏死因子（）敏反应以及通过分泌白介素（）、干扰素（）及肿瘤坏死因子（）而激活巨噬细胞；细胞支持细胞应答，并通过分泌、与，支持、而激活巨噬细胞；细胞支持细胞应答，并通过分泌、与，支持、与的产生。这两个亚类的（）细胞都产生、和例细胞巨噬细胞及与的产生。这两个亚类的（）细胞都产生、和例细胞巨噬细胞及
8、落刺激因子（）。细胞通常接受病毒和细菌等感染因素的刺激。落刺激因子（）。细胞通常接受病毒和细菌等感染因素的刺激。而细胞对过敏源和寄生虫发生反应。而细胞对过敏源和寄生虫发生反应。与肿瘤免疫有关的细胞与肿瘤免疫有关的细胞 自然杀伤细胞自然杀伤细胞()是一些大颗粒细胞毒性淋巴细胞，与是一些大颗粒细胞毒性淋巴细胞，与、淋巴、淋巴细胞明显不同。细胞明显不同。细胞参与宿主的第一线防御，是非特异性的，这细胞参与宿主的第一线防御，是非特异性的，这些细胞是些细胞是（）细胞，不表达（）细胞，不表达 细胞受体。细胞受体。细胞表达促进细胞粘附细胞表达促进细胞粘附和免疫球蛋白受体（和免疫球蛋白受体（）的）的 分子。分子
9、。细胞参与抗体依赖性细胞介导细胞参与抗体依赖性细胞介导的细胞毒性的细胞毒性()，细胞不是靶细胞特异性的，但是通过目前尚未明细胞不是靶细胞特异性的，但是通过目前尚未明确的作用机制，显示靶细胞选择性。确的作用机制，显示靶细胞选择性。细胞对肿瘤细胞和病毒感染细胞对肿瘤细胞和病毒感染细胞的细胞毒性明显超过对正常细胞的细胞毒性。细胞的细胞毒性明显超过对正常细胞的细胞毒性。具有重要作用的免疫细胞还有网状内皮细胞、单核细胞和巨噬具有重要作用的免疫细胞还有网状内皮细胞、单核细胞和巨噬细胞。单核细胞长期生存于循环系统，进入组织中后就变成了巨细胞。单核细胞长期生存于循环系统，进入组织中后就变成了巨噬细胞。巨噬细胞
10、不仅具有各类生理保护功能，还具有抗原加工噬细胞。巨噬细胞不仅具有各类生理保护功能，还具有抗原加工和呈递作用，把外周血中的抗原信息带入免疫组织中。和呈递作用，把外周血中的抗原信息带入免疫组织中。引起细胞破坏的免疫效应机制引起细胞破坏的免疫效应机制 抗体与补体结合可导致细胞破坏，或者发挥调理素的作用，促进巨噬细胞的吞噬作用。免疫细胞与靶细胞直接作用可引起靶细胞溶解。(细胞毒淋巴细胞）从粘附靶细胞到使之开始溶解只需数分钟。细胞可溶解某些类型的培养靶细胞，但不能杀灭新鲜的肿瘤细胞，但其作为抗肿瘤效应细胞的生理机制尚不清楚。经孵育而获得的淋巴细胞称为细胞，可溶解多种恶性细胞，对正常细胞无作用。活化的巨噬
11、细胞可识别、溶解肿瘤细胞。免疫细胞分泌的许多细胞因子可对组织产生毒性作用。肿瘤免疫细胞肿瘤免疫细胞 细胞通过类抗原识别，然后分泌各种细胞因子如细胞通过类抗原识别，然后分泌各种细胞因子如;通过类抗原识别，直接溶解靶细胞，或改变其肽的表通过类抗原识别，直接溶解靶细胞，或改变其肽的表达，区别与主要为和分子的表达，与类形成的复合物；达，区别与主要为和分子的表达，与类形成的复合物；包括树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞、激活的细胞；包括树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞、激活的细胞；细胞在外周血中为淋巴细胞，由细胞释放的活化。细胞在外周血中为淋巴细胞，由细胞释放的活化。生物治疗在恶性肿瘤治疗中的地位生物治疗在恶
12、性肿瘤治疗中的地位.手术治疗仍是当前根治恶性肿瘤最有效、最重手术治疗仍是当前根治恶性肿瘤最有效、最重要的治疗方法；要的治疗方法；.早期诊断率低、根治性切除率低、术后复发转早期诊断率低、根治性切除率低、术后复发转移率高、移率高、年存活率低是我国目前肿瘤治疗的特年存活率低是我国目前肿瘤治疗的特点；点；.即使是早期病变，不少肿瘤仍有较高的转移率即使是早期病变，不少肿瘤仍有较高的转移率（早期胃癌淋巴结转移率期恶性黑色素瘤复发（早期胃癌淋巴结转移率期恶性黑色素瘤复发转移率）；转移率）；.放射治疗和化疗对多种晚期恶性肿瘤均有较高放射治疗和化疗对多种晚期恶性肿瘤均有较高的近期有效率的近期有效率,但对存活改善
13、不满意但对存活改善不满意;.有效的生物治疗联合手术、放疗和化疗可提高有效的生物治疗联合手术、放疗和化疗可提高部分肿瘤治愈率、延长存活、改善。部分肿瘤治愈率、延长存活、改善。恶性肿瘤的生物化学治疗恶性肿瘤的生物化学治疗 恶性肿瘤的生物化学治疗是根据不同肿瘤患者的具体情况，有计划、合理地应用生物反应调节剂和抗肿瘤药物，以达到提高治愈率和改善存活的目的。生物反应调节剂对多种肿瘤具有明显的直接或间接的抗肿瘤活性，与多种化疗药物有协同作用或疗效相加作用，二者合用在维持肿瘤患者的长期存活方面具有独到之处。生物反应调节剂生物反应调节剂()的概念的概念一种物质要具备以下条件之一就可称为一种物质要具备以下条件之
14、一就可称为:.直接增加机体抗肿瘤作用直接增加机体抗肿瘤作用;如细胞因子等如细胞因子等.通过减少抑制性机制间接增强机体对肿瘤的免通过减少抑制性机制间接增强机体对肿瘤的免疫反应疫反应;.增强机体对细胞毒物质造成损伤的耐受性增强机体对细胞毒物质造成损伤的耐受性;.增强肿瘤细胞的免疫原性增强肿瘤细胞的免疫原性,使之对免疫杀伤或细使之对免疫杀伤或细胞毒药物更敏感胞毒药物更敏感;.预防或逆转细胞转化等预防或逆转细胞转化等.()生物反应调节剂的种类生物反应调节剂的种类.细胞因子等；细胞因子等；.抗肿瘤细胞和造血干细胞：细胞，细胞，细胞，抗肿瘤细胞和造血干细胞：细胞，细胞，细胞，骨髓干细胞，外周血和脐带血干细
15、胞；骨髓干细胞，外周血和脐带血干细胞；.抗体抗体:抗肿瘤单抗抗肿瘤单抗,抗细胞表面标记抗体抗细胞表面标记抗体;.基因治疗基因治疗;.肿瘤疫苗肿瘤疫苗;.抗血管生成类抗血管生成类;.细胞分化诱导剂细胞分化诱导剂;.酶及抑制剂酶及抑制剂;.某些菌类及其有效成分某些菌类及其有效成分:卡介苗卡介苗,短小棒状杆菌短小棒状杆菌,链链球菌球菌()，济南假单胞菌等。，济南假单胞菌等。细胞因子及其受体细胞因子及其受体 干扰素及其受体：型型干扰素及其受体：型型;及其受体：由活化的细胞分泌，可活化及其受体：由活化的细胞分泌，可活化,单核和巨单核和巨噬细胞，细胞被活化后具有细胞溶解作用，并分泌噬细胞，细胞被活化后具有
16、细胞溶解作用，并分泌;及其受体：诱导巨噬细胞、单核细胞和粒细胞增殖，及其受体：诱导巨噬细胞、单核细胞和粒细胞增殖，提高他们的吞噬作用和作用，还可增加树突状细胞提高他们的吞噬作用和作用，还可增加树突状细胞的抗原提呈作用；的抗原提呈作用；及其受体：由活化的单核、树突状细胞核嗜中性及其受体：由活化的单核、树突状细胞核嗜中性粒细胞分泌，影响细胞反应，刺激细胞产生粒细胞分泌，影响细胞反应，刺激细胞产生.癌免疫治疗的分类癌免疫治疗的分类分类分类 举例举例主动免疫治疗主动免疫治疗 非特异性非特异性 免疫佐剂如免疫佐剂如、左旋咪唑、干扰素、左旋咪唑、干扰素、特异性特异性 肿瘤疫苗肿瘤疫苗被动免疫治疗被动免疫治
17、疗 抗体抗体 单克隆抗体、多克隆抗体与毒素或放射性物质交联单克隆抗体、多克隆抗体与毒素或放射性物质交联 细胞细胞 、细胞、细胞 间接治疗间接治疗 去除或阻断细胞因子，抑制生长因子血管生长因子去除或阻断细胞因子，抑制生长因子血管生长因子细胞因子干扰素细胞因子干扰素()主要作用：主要作用：.直接抗病毒直接抗病毒;.增强肿瘤细胞组织相容性抗原增强肿瘤细胞组织相容性抗原()和肿瘤相和肿瘤相关抗原关抗原()的表达的表达;.增强细胞的细胞毒作用；增强细胞的细胞毒作用；.增强抗体依赖性细胞的细胞毒增强抗体依赖性细胞的细胞毒()作用；作用；.直接抗细胞增殖和抗血管生成作用等直接抗细胞增殖和抗血管生成作用等.的
18、有效病种的有效病种 血液肿瘤血液肿瘤:毛细胞白血病毛细胞白血病,慢粒慢粒,低度恶性低度恶性淋巴瘤淋巴瘤,多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤;实体瘤实体瘤:恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤,肾癌肾癌肉瘤肉瘤;内分泌性胰腺肿瘤内分泌性胰腺肿瘤;类癌类癌.来自单核、巨噬、内皮细胞等，具有抗早期感染作用；来自单核、巨噬、内皮细胞等，具有抗早期感染作用；活化的细胞；调节活化的细胞；调节,单核细胞的分化；单核细胞的分化；细胞，角质细胞，上皮细胞，为多功能造血因子；细胞，角质细胞，上皮细胞，为多功能造血因子；细胞，某些细胞，促进细胞的分化；细胞，某些细胞，促进细胞的分化；细胞，细胞，促进嗜酸细胞成熟、活化和趋化；细胞，细胞，
19、促进嗜酸细胞成熟、活化和趋化；、内皮、单和和成细胞，促进细胞分化，巨噬成熟；、内皮、单和和成细胞，促进细胞分化，巨噬成熟；.细胞因子细胞因子白细胞介素白细胞介素 和和 代表了辅助细胞产生的主要细细胞因子代表了辅助细胞产生的主要细细胞因子;在细胞的生长和成熟中起着关键性作用在细胞的生长和成熟中起着关键性作用;具有多种生物学功能具有多种生物学功能:诱导抗原刺激的细胞增诱导抗原刺激的细胞增殖殖,增强限制性抗原特异性细胞的细胞毒作用增强限制性抗原特异性细胞的细胞毒作用,诱导大颗粒淋巴细胞细胞的非限制性细胞活性诱导大颗粒淋巴细胞细胞的非限制性细胞活性,对其他细胞因子的诱导作用等对其他细胞因子的诱导作用等
20、.细胞因子细胞因子造血生长因子造血生长因子 目前美国批准正式用于临床的只有三种目前美国批准正式用于临床的只有三种;和的适应征和的适应征:预防化疗引起骨髓抑制的感染预防化疗引起骨髓抑制的感染,治治疗严重粒细胞减少症疗严重粒细胞减少症,动员外周血祖细胞动员外周血祖细胞,促进促进自体骨髓移植的恢复自体骨髓移植的恢复;主要用于治疗癌症或艾滋病的贫血主要用于治疗癌症或艾滋病的贫血;主要用于化疗引起的血小板减少症；主要用于化疗引起的血小板减少症；用于动员外周血祖细胞。用于动员外周血祖细胞。过继性细胞免疫治疗过继性细胞免疫治疗 细胞：采用癌症病人自身的淋巴细胞细胞：采用癌症病人自身的淋巴细胞,经与共同培养后
21、经与共同培养后回输给病人。因其疗效并不优于单用回输给病人。因其疗效并不优于单用,而且在花费效益而且在花费效益比率上无优势，目前已不用；比率上无优势，目前已不用；疗法：采集病人血液、胸水或腹水中的淋巴细胞，加疗法：采集病人血液、胸水或腹水中的淋巴细胞，加 与肿瘤细胞一起反复培养。由于可来源于或的细胞，与肿瘤细胞一起反复培养。由于可来源于或的细胞，因而其临床疗效不肯定。因而其临床疗效不肯定。疗法：从病人被取出的肿瘤组织中提取浸润的淋巴细疗法：从病人被取出的肿瘤组织中提取浸润的淋巴细胞，经抗体刺激，在低浓度的中扩增，然后回输给病胞，经抗体刺激，在低浓度的中扩增，然后回输给病人。细胞具有肿瘤特异性杀伤
22、活性，但由于其非均一人。细胞具有肿瘤特异性杀伤活性，但由于其非均一性增殖，疗效可重复性差、需要新鲜肿瘤组织和长时性增殖，疗效可重复性差、需要新鲜肿瘤组织和长时间培养，广泛临床应用还仍需时日；间培养，广泛临床应用还仍需时日；细胞：肿瘤特异性介于和之间，如细胞。细胞：肿瘤特异性介于和之间，如细胞。过继性免疫疗法存在的问题过继性免疫疗法存在的问题1.肿瘤抗原表达弱分子消失肿瘤抗原表达弱分子消失;2.肿瘤细胞的不均一性肿瘤细胞的不均一性;3.培养细胞本身的抗肿瘤作用差培养细胞本身的抗肿瘤作用差;4.带瘤病人的免疫功能受抑带瘤病人的免疫功能受抑:5.介导的免疫应答低下介导的免疫应答低下6.使分化障碍使分
23、化障碍7.抑制上表达和分泌抑制上表达和分泌8.使分泌受抑使分泌受抑9.输注的细胞向肿瘤组织的聚集性弱输注的细胞向肿瘤组织的聚集性弱;10.缺乏评价免疫疗法疗效的标准方法缺乏评价免疫疗法疗效的标准方法.肿瘤疫苗肿瘤疫苗 目的：克服肿瘤产物造成的免疫抑制状目的：克服肿瘤产物造成的免疫抑制状态；刺激特异性免疫杀灭肿瘤细胞；增态；刺激特异性免疫杀灭肿瘤细胞；增强肿瘤相关抗原的免疫原性。如强肿瘤相关抗原的免疫原性。如 神经节苷脂类黑色素瘤疫苗；神经节苷脂类黑色素瘤疫苗；肿瘤基因疫苗：诱导产生肿瘤特异性抗肿瘤基因疫苗：诱导产生肿瘤特异性抗体和细胞体和细胞 基因疫苗，基因疫苗基因疫苗，基因疫苗代表性肿瘤瘤苗
24、代表性肿瘤瘤苗 非限定性抗原非限定性抗原 限定性抗原限定性抗原黑色素瘤黑色素瘤 完整黑瘤细胞完整黑瘤细胞 自身黑瘤细胞自身黑瘤细胞 抗非典型性单抗抗非典型性单抗 黑瘤细胞溶解瘤苗黑瘤细胞溶解瘤苗 基因调节自身细胞基因调节自身细胞 免疫源多肽基因免疫源多肽基因大肠癌大肠癌 完整的自身癌细胞完整的自身癌细胞 瘤苗基因，瘤苗基因，抗基因型瘤苗抗基因型瘤苗肾癌肾癌 完整的自身癌细胞完整的自身癌细胞 转染的自身癌细胞转染的自身癌细胞前列腺癌前列腺癌 刺激的自身癌细胞刺激的自身癌细胞 肽加树突状细胞肽加树突状细胞 用于激素耐药者用于激素耐药者乳腺癌乳腺癌 病毒调节的自身癌细胞病毒调节的自身癌细胞 刺激细胞
25、对刺激细胞对 起反应起反应 刺激细胞对起反应刺激细胞对起反应单克隆抗体单克隆抗体 诊断：诊断：用于产粘蛋白腺癌细胞如结肠用于产粘蛋白腺癌细胞如结肠癌、卵巢癌等；抗癌、卵巢癌等；抗术前应用以指导手术前应用以指导手术术;治疗：美国曾经批准种非抗肿瘤单抗：治疗：美国曾经批准种非抗肿瘤单抗：鼠单抗鼠单抗,用于器官移植；抗血小板上的用于器官移植；抗血小板上的 糖糖蛋白受体的人鼠嵌合单抗，用于冠状动蛋白受体的人鼠嵌合单抗，用于冠状动脉成形术和动脉粥样硬化切除术后的高脉成形术和动脉粥样硬化切除术后的高凝状态凝状态单克隆抗体单克隆抗体 美罗华（美罗华（)年起用于年起用于()化疗失败的滤泡性化疗失败的滤泡性淋巴
26、瘤，单药淋巴瘤，单药,部分病人出现延迟性肿瘤部分病人出现延迟性肿瘤缩小的后效应；和方案联合应用缩小的后效应；和方案联合应用.:用于过渡表达的肿瘤。转移性乳腺癌表用于过渡表达的肿瘤。转移性乳腺癌表达占。用法：第周首次达占。用法：第周首次,之后周，连续周。之后周，连续周。肿瘤基因治疗肿瘤基因治疗 把核苷酸转移到靶细胞中以扰乱或纠正把核苷酸转移到靶细胞中以扰乱或纠正某些病生理过程；纠正靶细胞内基因或某些病生理过程；纠正靶细胞内基因或基因产物的异常。基因产物的异常。美国批准有关项目已超过，其中以在头美国批准有关项目已超过，其中以在头颈部肿瘤和的研究最多。临床需要好的颈部肿瘤和的研究最多。临床需要好的转
27、基因载体，美国已有基因治疗导致病转基因载体，美国已有基因治疗导致病人死亡的报告。人死亡的报告。重新激活肿瘤抑制基因。重新激活肿瘤抑制基因。部分癌基因与肿瘤部分癌基因与肿瘤 作用机制为点突变；作用机制为点突变；肿瘤为胰腺、大肠、肺腺癌；肿瘤为胰腺、大肠、肺腺癌；点突变；点突变；髓性白血病、大肠癌髓性白血病、大肠癌 点突变；点突变；膀胱癌膀胱癌 扩增；扩增；鳞癌、神经胶质瘤鳞癌、神经胶质瘤 扩增；扩增；乳腺、卵巢、胃癌乳腺、卵巢、胃癌 染色体易位、扩增染色体易位、扩增;淋巴瘤淋巴瘤 扩增；扩增；神母，神母，扩增；扩增；染色体易位染色体易位 细胞淋巴瘤（滤泡性）细胞淋巴瘤（滤泡性）细胞、分子靶向性药
28、物治疗恶性肿瘤细胞、分子靶向性药物治疗恶性肿瘤表皮生长因子受体（）阻断剂表皮生长因子受体（）阻断剂单克隆抗体单克隆抗体抗肿瘤血管生成抗肿瘤血管生成抗肿瘤疫苗抗肿瘤疫苗基因治疗基因治疗信号传导抑制剂（信号传导抑制剂（）及及 已知（人类表皮生长因子受体）在已知（人类表皮生长因子受体）在相当一部分肿瘤的恶性转化中起着关键相当一部分肿瘤的恶性转化中起着关键作用。连续使用可阻断的再循环入胞浆作用。连续使用可阻断的再循环入胞浆膜，加速进入降解旁路，防止其与蛋白膜，加速进入降解旁路，防止其与蛋白相互作用。相互作用。.例晚期乳腺癌（曾应用程化疗、有内脏转移、用过蒽例晚期乳腺癌（曾应用程化疗、有内脏转移、用过蒽
29、环类抗肿瘤药物）应用紫杉醇环类抗肿瘤药物）应用紫杉醇 .结果：阳性者结果：阳性者；阴性；阴性者者。.例晚期乳腺癌应用例晚期乳腺癌应用 .结果结果:()已有报告已有报告 有心肌毒性有心肌毒性,目前有观察目前有观察 治疗乳腺癌对心治疗乳腺癌对心肌的影响肌的影响.表皮生长因子受体表皮生长因子受体()及其抑制剂及其抑制剂 表皮生长因子的过度表达与预后差、转移快、生存期短有关。抑制剂有可能通过促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗细胞迁移等而实现其抗肿瘤作用。他们常与化疗和放疗合用起到协同作用。临床前研究表明，酪氨酸激酶活性可以被某些药物选择性的从细胞膜内抑制或被单克隆抗体从细胞膜外的配体结合位点实现竞争性
30、阻断，从而使肿瘤停止生长。过度表达的发生率过度表达的发生率 （）是一类强有力的抑制剂，对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断作用，还可增加 等化疗药物的抗肿瘤作用。主要副作用为恶心、呕吐和皮肤反应。近期日本已有治疗晚期胃癌的研究。是另一种喹那唑啉类化合物。可选择性的直接抑制的活性，减少的自身磷酸化作用，导致细胞生长停止、走向凋亡。体外实验证实，对乳腺癌、卵巢癌和头颈部癌有效。目前已有 联合放化疗治疗恶性肿瘤的临床研究。（）（）是免疫球蛋白的人源化嵌合单抗，通过阻断和与结合抑制肿瘤生长，主要用于大肠癌和头颈部癌，近期日本用于胃癌。有报告例治疗失败的大肠癌，阳性率，应用 。报告 例头颈部癌
31、先用 或治疗，然后对或病人加用 联合化疗。结果：例病人中，又有例（）有效，例（）；例病人中有例（），例（）。治疗例胰腺癌，与应用健择的对照组相治疗例胰腺癌，与应用健择的对照组相比，年存活率；比，年存活率；例头颈部癌。例头颈部癌。拮抗剂拮抗剂()已知酪氨酸激酶（）的高活性可促进慢性已知酪氨酸激酶（）的高活性可促进慢性粒细胞性白血病癌基因的恶性转化，酪氨酸激粒细胞性白血病癌基因的恶性转化，酪氨酸激酶的高活性与胃肠间质瘤（）有关。酶的高活性与胃肠间质瘤（）有关。有研究有研究 治疗临床血液学治疗临床血液学，观察个月，细，观察个月，细胞遗传学缓解率。胞遗传学缓解率。治疗不能手术的晚期治疗不能手术的晚期
32、例，例，（对放化对放化疗抗拒）。疗抗拒）。例恶性临床分析（作者等，）例恶性临床分析（作者等，）胃肠道间质瘤（,）一词于年由等提出，与常见的上皮来源胃肠道肿瘤的生物学行为相比有较大差别。目前关于恶性胃肠道间质瘤（恶性）的报告较少，我们报告例恶性的临床特征，并且与例良性比较。例恶性临床表现例恶性临床表现 患者出现症状到就诊时间为天年，中位时间个月。发病时主要的症状和体征主要有腹痛例（）、腹部肿块例()、贫血例()、黑便例（）。其他症状有腹胀（例）、乏力（例）、进食困难（例）、恶心呕吐（例）、厌食（例）、便秘（例）、腹泻（例）、腹水（例）等。例良性出现症状到就诊中位时间 个月（天年），主要症状为腹痛
33、（例，）例黑便，无贫血者。例中仅例白细胞减少，例肌酐升高，其他所有患者的肝肾功能、心电图均在正常范围。中位评分分。例恶性临床表现例恶性临床表现 例患者中有例出现转移或复发，例不例患者中有例出现转移或复发，例不能根治性手术切除，例接受含的局部化能根治性手术切除，例接受含的局部化疗或全身化疗，仅例部分缓解。疗或全身化疗，仅例部分缓解。免疫组化检测结果比较免疫组化检测结果比较研究研究 例数例数 者建议者建议切缘可提高局部控制率，但是否延长生存不肯切缘可提高局部控制率，但是否延长生存不肯定；定；根治术后辅助放疗适应症：较多淋巴结受侵；根治术后辅助放疗适应症：较多淋巴结受侵；包膜外侵犯；术中肿瘤细胞污染
34、；术后复发特包膜外侵犯；术中肿瘤细胞污染；术后复发特别是脑、骨及皮下转移。别是脑、骨及皮下转移。常规化疗（如联合、常规化疗（如联合、)等治疗复发或转移的等治疗复发或转移的晚期患者近期晚期患者近期，同放疗一样，二者较少能延长，同放疗一样，二者较少能延长存活。存活。恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤 目前认为经过个月高剂量的作为高危患目前认为经过个月高剂量的作为高危患者的根治术后辅助治疗，可提高存活，者的根治术后辅助治疗，可提高存活，常用剂量为常用剂量为.高剂量治疗转移性黑色素瘤者无病存活高剂量治疗转移性黑色素瘤者无病存活超过年。超过年。单用生物治疗总有效率不高，长期使用单用生物治疗总有效率不高，长期使用昂
35、贵的药费也不适合中国国情。昂贵的药费也不适合中国国情。恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤 .报告法国黑色素瘤协作组的结果报告法国黑色素瘤协作组的结果 例患者肿瘤厚度例患者肿瘤厚度,临床检测无转移，应临床检测无转移，应用用.共个月，随诊年。共个月，随诊年。年复发率：组年复发率：组;对照组。对照组。恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤 ()()恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤 恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤 （作者修改）（作者修改）恶性黑色素瘤不同疗法的生存情况恶性黑色素瘤不同疗法的生存情况 治疗手段治疗手段 例数例数 年（）年（）手术生物生物化疗手术生物生物化疗 年个月年个月 手术放化疗手术放化疗 年个月年个月 晚期黑色素瘤患者不
36、同疗法的生存情况晚期黑色素瘤患者不同疗法的生存情况 治疗手段治疗手段 例数例数 手术生物化疗手术生物化疗 年个月年个月 手术放化疗手术放化疗 年个月年个月 (作者等：中华中瘤杂志作者等：中华中瘤杂志)恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤(肿瘤抗原激活的杀伤细胞）；肿瘤抗原激活的杀伤细胞）；肿瘤瘤苗；肿瘤瘤苗；具有抗肿瘤活性，可增加化疗药物疗效，具有抗肿瘤活性，可增加化疗药物疗效，降低度性；降低度性；化疗诱导的恶性黑色素瘤细胞凋亡具有化疗诱导的恶性黑色素瘤细胞凋亡具有依赖性；依赖性；基因治疗基因治疗肾癌肾癌 外科根治性手术仍是唯一有效治疗手段外科根治性手术仍是唯一有效治疗手段;的患者确诊时已有转移的患者确诊
37、时已有转移,常见转移部位常见转移部位肺、淋巴结和骨；肺、淋巴结和骨；晚期或复发患者联合放化疗，疗效不理晚期或复发患者联合放化疗，疗效不理想；想；单用激素、内分泌治疗的疗效有限。单用激素、内分泌治疗的疗效有限。肾癌肾癌 联合无论或均优于单用其中之一；联合无论或均优于单用其中之一；肾癌肾癌 ()近年来推荐门诊病人近年来推荐门诊病人 肾癌肺转移可试用雾化吸入肾癌肺转移可试用雾化吸入 人血清白蛋白人血清白蛋白 每日次，直至完全缓解或病情进展。每日次，直至完全缓解或病情进展。肾癌肾癌 .已知治疗肾癌,低剂量时 (作者作者 )治疗门诊肿瘤病人化疗后的白细胞减少治疗门诊肿瘤病人化疗后的白细胞减少 表表 不同
38、化疗病人的中位白细胞计数（范围）不同化疗病人的中位白细胞计数（范围）治疗前治疗前 治疗后治疗后 有效率有效率()巩固化疗巩固化疗 ()()姑息化疗姑息化疗 ()()治疗门诊化疗病人的白细胞减少治疗门诊化疗病人的白细胞减少 表表 不同治疗病人白细胞计数（范围）不同治疗病人白细胞计数（范围）治疗前治疗前 治疗后治疗后 有效率有效率()初治初治 ()()放疗后放疗后 ()()化疗后化疗后 ()()放疗化疗后放疗化疗后 ()()治疗门诊化疗病人的白细胞减少治疗门诊化疗病人的白细胞减少 表表 不同转移部位中位白细胞计数（范围）不同转移部位中位白细胞计数（范围）治疗前治疗前 治疗后治疗后 有效率有效率()
39、肺转移肺转移 ()()骨转移骨转移 ()()淋巴结转移淋巴结转移 ()()无转移无转移 ()()治疗门诊病人化疗后减少治疗门诊病人化疗后减少 表表 不同化疗方案患者的中位白细胞计数（）不同化疗方案患者的中位白细胞计数（）治疗前治疗前 治疗后治疗后 有效率有效率()()()()()蒽环类蒽环类 ()()()()()()植物硷类植物硷类 ()()其他其他 ()()治疗门诊病人化疗后白细胞减少治疗门诊病人化疗后白细胞减少结论结论 .天对不同门诊化疗的肿瘤病人均有较好天对不同门诊化疗的肿瘤病人均有较好的花费效益比；的花费效益比；.升血治疗效果不佳的部分门诊病人升血治疗效果不佳的部分门诊病人,均为均为晚
40、期复治者晚期复治者,必要时应预防性应用必要时应预防性应用;.主要不良反应为骨痛，可用芬必得等治疗主要不良反应为骨痛，可用芬必得等治疗或预防。或预防。流式细胞仪流式细胞仪 通过检测单个细胞的可见光和荧光特性，对细通过检测单个细胞的可见光和荧光特性，对细胞进行分群。胞进行分群。临床应用临床应用 倍型分析：异倍体的肿瘤预后差；倍型分析：异倍体的肿瘤预后差；.红细胞分析：阵发性夜间血红蛋白尿，急性红细胞分析：阵发性夜间血红蛋白尿，急性白血病；白血病；.白细胞分析：感染的免疫监测（病变进展时，白细胞分析：感染的免疫监测（病变进展时，淋巴细胞减少），白血病，淋巴瘤分型；淋巴细胞减少），白血病，淋巴瘤分型；
41、.血小板分析血小板分析外周血淋巴细胞亚型外周血淋巴细胞亚型细胞表面抗原 淋巴细胞亚型 正常值()总细胞 静止总细胞 活化总细胞 细胞 活化细胞 辅助细胞诱导亚群 细胞 活化细胞 抑制细胞亚群 抑制细胞 细胞毒细胞 细胞受体共同刺激分子 整合素链 细胞 细胞 免疫组化与生物治疗免疫组化与生物治疗 免疫组化技术是利用已知的特异性抗体活抗原，通过化学反应，是标记于结合后的特异性抗体上的显示剂显示颜色（如酶金属离子、同位素等），借助显微镜、荧光显微镜或电子显微镜观察颜色变化，从而在抗原抗体接合部位确定组织细胞结构的一门新兴的组化技术。免疫组化特点免疫组化特点.特异性强：如角蛋白显示上皮成分，显示特异性
42、强：如角蛋白显示上皮成分，显示淋巴细胞成分；淋巴细胞成分；.敏感性高；敏感性高；.定位准确：形态与功能相结合定位准确：形态与功能相结合免疫组化临床应用免疫组化临床应用.提高病例诊断的准确型；提高病例诊断的准确型；.激素受体和生长因子的检测用于提示预后和治激素受体和生长因子的检测用于提示预后和治疗；疗；.癌基因蛋白检测与预后相关：（乳腺癌）；癌基因蛋白检测与预后相关：（乳腺癌）；(,宫宫颈癌）；颈癌）；(大肠癌，肝癌）；大肠癌，肝癌）；(,大肠癌）；大肠癌）；.评价肿瘤细胞增殖程度；评价肿瘤细胞增殖程度；.发现微小转移灶：如骨髓免疫组化可使检出率发现微小转移灶：如骨髓免疫组化可使检出率提高左右；
43、提高左右；.分期：检测肿瘤是否突破基底膜分期：检测肿瘤是否突破基底膜原位或浸润原位或浸润癌；癌；.指导治疗：糖蛋白。指导治疗：糖蛋白。肿瘤标志物检测肿瘤标志物检测 肺癌肺癌()胃癌胃癌 肝癌肝癌 大肠癌大肠癌 胰腺癌胰腺癌 乳腺癌乳腺癌 卵巢癌卵巢癌 子宫癌子宫癌 前列腺癌前列腺癌 鼻咽癌鼻咽癌生物治疗的应用原则生物治疗的应用原则.生物治疗的目的是调整自身免疫功能，应在手术、化疗、放疗使病生物治疗的目的是调整自身免疫功能，应在手术、化疗、放疗使病人的肿瘤负荷明显减轻后开始生物治疗，体内的肿瘤细胞数应少人的肿瘤负荷明显减轻后开始生物治疗，体内的肿瘤细胞数应少于，最多不超过；于，最多不超过；.当病
44、人机体的免疫状态较好时，可较好的发挥生物治疗中主动免疫当病人机体的免疫状态较好时，可较好的发挥生物治疗中主动免疫的抗癌机制，不能把生物治疗作为其他常规抗肿瘤治疗失败后的的抗癌机制，不能把生物治疗作为其他常规抗肿瘤治疗失败后的一种补救治疗措施，应使生物治疗在综合治疗中发挥其作用；一种补救治疗措施，应使生物治疗在综合治疗中发挥其作用；.当病人的免疫功能明显受抑时，应选用特异性或非特异性抗肿瘤免当病人的免疫功能明显受抑时，应选用特异性或非特异性抗肿瘤免疫效应细胞、细胞因子、某些单克隆抗体等，以过继免疫方式发疫效应细胞、细胞因子、某些单克隆抗体等，以过继免疫方式发挥生物治疗的抗癌作用；挥生物治疗的抗癌
45、作用；.生物治疗的疗效出现时间偏迟，常于治疗后数月才见到肿瘤缩小或生物治疗的疗效出现时间偏迟，常于治疗后数月才见到肿瘤缩小或消失，停止治疗后，仍可见肿瘤继续缩小；消失，停止治疗后，仍可见肿瘤继续缩小；.生物治疗联合放化疗应注意选择适当时机。生物治疗联合放化疗应注意选择适当时机。影响恶性肿瘤生物治疗疗效的因素影响恶性肿瘤生物治疗疗效的因素.尽可能降低肿瘤负荷尽可能降低肿瘤负荷;.状态与机体免疫功能相关状态与机体免疫功能相关,影响生物治疗方影响生物治疗方法的选择细胞输注与细胞因子应用法的选择细胞输注与细胞因子应用;.治疗时机治疗时机:手术与生物治疗手术与生物治疗(不仅可活化细胞，还不仅可活化细胞，
46、还有促进伤口愈合作用）；化疗与生物治疗（序有促进伤口愈合作用）；化疗与生物治疗（序贯给药和同时应用优于间断或交替给药）贯给药和同时应用优于间断或交替给药）;.治疗方法治疗方法:联合生物治疗优于单药联合生物治疗优于单药;生物化疗优于生物化疗优于单用生物治疗单用生物治疗;.剂量强度和总量剂量强度和总量影响恶性肿瘤生物治疗疗效的因素影响恶性肿瘤生物治疗疗效的因素 给药途径：局部注射（包括瘤内注射）、给药途径：局部注射（包括瘤内注射）、免疫指标的检测：免疫指标的检测：不同肿瘤的基因表达，如过度表达见于不同肿瘤的基因表达，如过度表达见于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、等乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、等 疗效评定：
47、延迟性后效应，疗效评定：延迟性后效应，生物治疗的护理生物治疗的护理 .生物治疗同样是药物治疗，但是，与化疗药物治疗有着很大差别。化疗药物的剂量限制性毒性主要有骨髓抑制、恶心呕吐、心毒性、肾毒性、肝毒性等；生物制剂的主要不良反应有流感样症状（包括发热、寒战）、过敏反应、液体潴留等。.控制生物治疗的不良反应同样应采取提前预防的方法。例如，干扰素的不良反应主要有发热寒战，需要在干扰素注射前应用解热止痛药，一旦病人的体温明显升高（)后,很少有药物能把体温降至正常范围。.生物治疗的目的是调节病人的免疫系统，控制生物治疗不良反应的药物应尽量避免应用免疫抑制剂如肾上腺皮质激素等。的不良反应的不良反应.流感样
48、症状：以上的患者用药后出现该症状，包括发热、疲劳、寒战、厌流感样症状：以上的患者用药后出现该症状，包括发热、疲劳、寒战、厌食、全身不适及肌肉酸痛等，发生率及严重程度与剂量有关，减量或加食、全身不适及肌肉酸痛等，发生率及严重程度与剂量有关，减量或加用消炎痛可减轻，且随着用药时间延长，该症状发生率也会降低。用消炎痛可减轻，且随着用药时间延长，该症状发生率也会降低。.胃肠道反应：恶心、呕吐发生率，按急性毒性分级，度很少，发生率与剂胃肠道反应：恶心、呕吐发生率，按急性毒性分级，度很少，发生率与剂量相关。腹痛、腹泻也较常见。量相关。腹痛、腹泻也较常见。.神经系统反应：主要表现为嗜睡、精神紊乱、定向障碍等
49、，岁以上患者发神经系统反应：主要表现为嗜睡、精神紊乱、定向障碍等，岁以上患者发生率，随给药时间延长，神经系统毒性会降低。对神经系统的影响是可生率，随给药时间延长，神经系统毒性会降低。对神经系统的影响是可逆的，通常停药周后会完全恢复；逆的，通常停药周后会完全恢复；.血液学毒性：主要表现为白细胞和粒细胞减少，但发生率不高，且抑制程血液学毒性：主要表现为白细胞和粒细胞减少，但发生率不高，且抑制程度轻，停药后很快恢复。度轻，停药后很快恢复。.其它：少数患者用药后出现低血压、心动过速、心律不齐或心悸等，对心其它：少数患者用药后出现低血压、心动过速、心律不齐或心悸等，对心血管疾病患者应小心使用。极少数出现
50、一过性转氨酶增高，一般不需停血管疾病患者应小心使用。极少数出现一过性转氨酶增高，一般不需停药。皮肤干燥及皮疹偶见。药。皮肤干燥及皮疹偶见。例连续大剂量单用的不良反应例连续大剂量单用的不良反应分类分类 发生率（）发生率（）全身全身 不适（不适（),瘙痒瘙痒(),体重增加体重增加(),浮肿引起神经血管浮肿引起神经血管 受压（受压（)血液动力学血液动力学 需要升压的低血压需要升压的低血压()心脏心脏 心律不齐心律不齐(),心绞痛心绞痛()()肺肺 呼吸困难呼吸困难(),气管阻塞气管阻塞(),胸腔积液需穿刺胸腔积液需穿刺()肾肾 少尿少尿()升高升高(;)胃肠道胃肠道 粘膜炎粘膜炎(),恶心呕吐恶心呕
