1、新辅助化疗NAC与pCR新辅助治疗优选人群新辅助治疗优选人群von Minckwitz G,et al.J Clin Oncol.2012;30:1796-1804.获得获得pCRpCR的的HER2HER2阳性阳性(非非LuminalLuminal型型)和和TNBCTNBC患者可显示非常优异的生存预后患者可显示非常优异的生存预后Luminal A型HER2阳性三阴性Luminal B型(HER2阴性)Luminal B型(HER2阳性)2新辅助化疗新辅助化疗NAC与与pCR新辅助治疗优选人群新辅助治疗优选人群:HER2+/TNBC临床肿瘤亚组激素受体阳性，HER2阴性，1/2级(n=1986)
2、激素受体阳性，HER2阴性，3级(n=630)HER2阳性，激素受体阳性，使用曲妥珠单抗(n=385)HER2阳性，激素受体阳性，未使用曲妥珠单抗(n=701)HER2阳性，激素受体阴性，使用曲妥珠单抗(n=364)HER2阳性，激素受体阴性，未使用曲妥珠单抗(n=471)三阴性(n=1157)获得pCR患者的OS更优未获得pCR患者的OS更优pCR和长期预后关系最紧密的两组分别为：三阴性乳腺癌患者亚组，无事件生存期风险比0.24（95%CI=0.180.33），总生存期0.16（95%CI=0.110.25）接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性，激素受体阴性肿瘤患者亚组，无事件生存期风险比是0.
3、15（95%CI=0.090.27），总生存期为0.08（95%CI=0.030.22）Cortazar P,et al.Lancet.2014;384:16472在在TNBCTNBC亚组和使用曲妥珠单抗的亚组和使用曲妥珠单抗的HER2HER2阳性且激素受体阴性肿瘤亚组中，阳性且激素受体阴性肿瘤亚组中，pCRpCR与长与长期预后关系最为密切期预后关系最为密切3新辅助化疗新辅助化疗NAC与与pCR分子亚型决定pCR的唯一因素Gentile LF,et al.Ann Surg Oncol,20174新辅助化疗新辅助化疗NAC与与pCR手术手术紫杉醇:80mg/q1w非聚乙二醇脂质体阿霉素:20mg
4、/q1w贝伐珠单抗：15mg/kg,q3w卡铂:AUC 1.5 q1wTNBC或HER2+乳腺癌患者（n=595）主要终点：pCR率(ypT0 ypN0)次要终点：耐受性和毒性、TNBC和HER2+亚组的疗效、临床完全缓解率、保乳率等GeparSixto：卡铂用于TNBC新辅助化疗 GeparSixto研究在Her2阳性或TNBC患者新辅助治疗方案中加入卡能否提高pCR率，和探讨该研究中可能存在的生物标记物Gunter Von Minckwitz et al.Lancet Oncol.2014 Jun;15(7):747-565新辅助化疗NAC与pCRTNBC患者中，含卡铂方案较不含卡铂方案显
5、著提高pCR率pCR率（%）P=0.005Odd ratio:1.94(1.24-3.04)Gunter Von Minckwitz et al.Lancet Oncol.2014 Jun;15(7):747-566新辅助化疗NAC与pCR经过中位时间47.3个月的随访，接受PMCb治疗的TNBC患者较接受PM治疗患者有更显著的DFS和OS获益P=0.0224HR PMCb vs PM=0.5695%CI 0.34-0.93P=0.024401224364860DFS(月)PM N=157PMCb N=158020406080100无病生存患者比例(%)TNBCP=0.1060HR PMCb
6、vs PM=0.6095%CI 0.32-1.12P=0.109901224364860OS(月)PM N=157PMCb N=158020406080100生存率(%)TNBCUntch M,et al.ESMO 2017.Abstract 163PD.7新辅助化疗NAC与pCRCALGB/Alliance 40603 研究设计II开放标签临床研究采用22析因设计，探讨在标准新辅助化疗方案中加入卡铂和/或贝伐珠单抗是否能显著提高TNBC患者的pCR率期可手术TNBC患者（N=443）R2 2析因紫杉醇 80mg/每周12周期ddAC 4紫杉醇 80mg/每周12周期ddAC 4贝伐珠单抗10
7、mg/kg 每2周x9周期紫杉醇 80mg/每周12周期ddAC 4卡铂 AUC 6 每3周4周期卡铂 AUC 6 每3周4周期贝伐珠单抗10mg/kg 每2周x9周期紫杉醇 80mg/每周12周期ddAC 4主要终点：乳腺pCR率次要终点：乳腺/腋窝pCR率、毒性、严重不良事件、RFS、OS等Sikov WM,et al.J Clin Oncol.2015 Jan 1;33(1):13-21.8新辅助化疗NAC与pCR在标准方案中加入卡铂或贝伐珠单抗均可显著提高TNBC患者乳腺病理完全缓解率46%（4053%）60%（5466%）P=0.001848%（4154%）59%（5265%）P=0
8、.0089N=212N=221N=218N=215Sikov WM,et al.J Clin Oncol.2015 Jan 1;33(1):13-21.9新辅助化疗NAC与pCR01346时间(年)25不含卡铂(n=218)，3年=71%卡铂(n=225)3年=76%HR=0.84(0.58-1.22),p=0.36EFS1.00.80.40.00.20.6SABCS15-S2-05 Published February 201610新辅助化疗NAC与pCR卡铂卡铂 vs.不含卡铂不含卡铂1.00.80.40.00.20.60134625不含卡铂(n=218)，3年=85%卡铂(n=225)，
9、3年=81%HR=1.15(0.74-1.79),p=0.53OS时间(年)尽管CALGB 40603中pCR明显增高，但是含卡铂新辅助方案未能延长TNBC的OSSABCS15-S2-05 Published February 201611新辅助化疗NAC与pCR曲妥珠单抗曲妥珠单抗+拉帕替尼组显著提高拉帕替尼组显著提高pCRpCR率率Baselga J,et al.Lancet 2012;6736(11):61847-61853.*排除15例淋巴结无法评估的患者L=拉帕替尼;H=曲妥珠单抗ypT0/isypT0/isypN0*p=0.13p=0.0007p=0.34p=0.0001患者(%)
10、患者(%)n=154n=149n=152n=150n=145n=1450102030405060LHL+H24.729.551.30102030405060LHL+H20.027.646.813新辅助化疗NAC与pCRNeoALTTO长期生存：各治疗组EFS/OS无差异EFSOSAzambuja ED，et al.Lancet.2014拉帕替尼联合曲妥珠单抗与紫杉醇治疗也提高了pCR率，但没有转化为无事件生存和总生存获益14新辅助化疗NAC与pCR15Gianni L,Pienkowski T,Im Y-H,et al.5-year analysis of neoadjuvant pertuz
11、umab and trastuzumab in patients with locally advanced,inflammatory,or early-stage HER2-positive breast cancer(NeoSphere):a multicentre,open-label,phase 2 randomised trial published online ahead of print May 11,2016.Lancet Oncol.doi:10.1016/S1470-2045(16)00163-7.Pts With pCR,n(%)Trastuzumab,Docetaxe
12、l(n=107)Pertuzumab,Trastuzumab,Docetaxel(n=107)Pertuzumab,Trastuzumab(n=107)Pertuzumab,Docetaxel(n=96)5年年PFS率率81%86%73%73%HR0.695年年DFS率率81%84%80%75%相比于NeoShpere，拉帕替尼联合曲妥珠单抗的双靶向治疗(NeoALTTO研究)也达到了很大的pCR提高（46.8%vs 27.6%），但是最终EFS/OS未有显著性差异，因此拉帕替尼未能获得新辅助适应症15新辅助化疗NAC与pCRGeparQuinto:曲妥珠单抗对比拉帕替尼联合化疗用于HER2早
13、期乳腺癌新辅助化疗III期临床研究Untch M,et al.SABCS 2010.Abstr S3-1Untch M,et al.Lancet Oncol.2012 Feb;13(2):135-44HER2阳性 原发乳腺癌患者(IHC 3+或FISH+)n=620DocRDoc*EC粗针穿刺E;表柔比星 90 mg/m T:曲妥珠单抗 6(8)mg/kg C:环磷酰胺 600 mg/m L:1000-1250 mg/d p.o.Doc:多西它赛 100 mg/m*+G-CSF(每3周为一个周期)EC手术(最后一剂后d21-d35)曲妥珠单抗(T)拉帕替尼(L)T 治疗6月T 治疗12月主要终
14、点：pCR（ypT0/ypN0）16新辅助化疗NAC与pCRpCR率（ypT0/ypN0）Untch M,et al.Lancet Oncol.2012 Feb;13(2):135-4430.322.701020304050EC-D+T(N=307)EC-D+L(N=308)患者获得pCR(%)P=0.04*pCR 定义为中心实验室报告审核乳腺&淋巴结无侵袭性/非侵袭性残留蒽环、紫杉类药物+曲妥珠单抗组较拉帕替尼组获得显著更高的pCR率pCR,病理完全缓解 EC,表阿霉素+环磷酰胺D,多西他赛 L,拉帕替尼 T,曲妥珠单抗17新辅助化疗NAC与pCR中位55个月：DFS及OS在两组间无显著差异
15、（拉帕替尼组接受了18个月抗HER2治疗）Presented By Michael Untch at 2015 ESMO Annual MeetingECH-TH 60/307事件ECH-TL 63/308事件 +删失Log P=0.8079+删失Log P=0.8079 ECH-TH 33/307事件ECH-TL 25/308事件 18新辅助化疗NAC与pCRNSABP B-18/B-27：术前与术后化疗远期生存相似B-18 16年随访术前或术后AC方案对OS/DFS没有影响：新辅助与辅助化疗长期生存相似B-27 8年随访术前或术后AC-T方案对OS/DFS没有影响：新辅助与辅助化疗长期生存
16、相似新辅助 vs 辅助19新辅助化疗NAC与pCR研究新辅助疗法局部复发率辅助疗法局部复发率权重风险比乳腺癌保乳手术Lithuania2%6%2.980.33ECTO2.1%3.4%9.740.63EORTC17.2%18.2%17.080.95NSABP10.7%7.6%35.781.41合计8.6%7.0%65.501.13异质性检验P=0.26,I2=24.5%合并效应量检验Z=0.74,P=0.46乳房切除术ECTO1.3%2.1%5.020.63Japan10%12%2.650.83EORTC9.7%8.9%20.421.08Bordeaux16.3%8.8%6.321.85合计7.
17、4%5.0%34.411.14异质性检验P=0.55,I2=0%合并效应量检验Z=0.58,P=0.56总计8.2%5.9%1001.13异质性检验P=0.53,I2=0%合并效应量检验Z=0.94,P=0.350.1 0.2 0.512510J.S.D.Mieog et al.,British Journal of Surgery 2007;94:1189200.有利于新辅助治疗有利于辅助治疗相对风险（固定效应模型）局部复发无差异新辅助 vs 辅助20新辅助化疗NAC与pCRAvril/MauriacDanforthMakrisNSABP B18Scholl/broetSemiglazovV
18、an der Hage总计（RR=0.99,95%CI=0.91-1.07）Meta分析：疾病进展、远处转移率无显著差异Avril/MauriacDanforthGazetMakrisNSABP B18Scholl/broetSemiglazov总计（RR=0.94,95%CI=0.83-1.06）0.20.4 0.6 0.8 124风险比（95%CI）Davide M et al.,J Natl Cancer Inst 2005;97:18894.远处转移率有利于新辅助治疗有利于辅助治疗0.40.6 0.8 1240.2风险比（95%CI）疾病进展率 有利于新辅助治疗有利于辅助治疗新辅助 v
19、s 辅助21新辅助化疗NAC与pCRAvril/MauriacDanforthGazetMakrisNSABP B18SchollScholl/broetSemiglazovVan der Hage总计（RR=1.00,95%CI=0.90-1.12）10.80.60.40.224风险比（95%CI）Davide M et al.,J Natl Cancer Inst 2005;97:18894.Meta分析：总生存率无显著差异有利于新辅助治疗有利于辅助治疗新辅助 vs 辅助22新辅助化疗NAC与pCRpCR：预后替代研究终点这项共计纳入29项研究14641名患者的mata回归分 析 并 不
20、支 持pCR可作为预测DFS和OS的替代终点这项共计纳入12项研究11955名患者的联合分析并不支持pCR可作为预测EFS和OS的替代终点JCOJCOLANCETLANCET23新辅助化疗NAC与pCRpCR与否与临床分期存在关系Spring L,et al.J Natl Compr Canc Netw,201724新辅助化疗新辅助化疗NAC与与pCR 残余肿瘤负荷与预后明显相关Symmans,W.F.et al.J Clin Oncol;25:4414-4422 200725新辅助化疗新辅助化疗NAC与与pCR pCR可能是可遇不可求的！降期也可，过度追求意义不大！谢 谢！26新辅助化疗新辅助化疗NAC与与pCR
