1、新型磷结合剂在慢性肾脏病中的应用新型磷结合剂在慢性肾脏病中的应用NoveI phosphate binders in chronic kidney disease1 背景背景 高磷血症是增加CKD患者发病率、死亡率和住院率,是降低生活质量及增加治疗费用的独立危险因素,因此形成了CKD相关矿物质和骨病(CKD-MBD)。高血磷可引起血管和骨组织的钙化动脉壁中层钙化是主要的因素之一心血管疾病是CKD患者的主要死亡原因2肠道吸收800mg/d日常食物摄入1200mg/d大便排泄400mg/d甲状旁腺200mg/d吸收入血150mg/d形成骨骼Ca2+PO42-200mg/d沉积血管壁钙化150mg/
2、d入血1,25-(OH)DCa2+、PO42-PTH正常排泄800mg/d高磷血症的病理生理高磷血症的病理生理3高磷血症导致心血管疾病风险增加的高磷血症导致心血管疾病风险增加的机制机制4血管钙化的机制血管钙化的机制 血管钙化机制复杂，分为三步：血管平滑肌细胞分化为成骨样细胞产生胶原和非胶原的基质蛋白当促进钙化的动力超过抑制钙化因素的作用时，便产生钙化。5研究表明：研究表明：血磷每升高血磷每升高0.32mmol/L 死亡率增高死亡率增高18%！血磷与血磷与 CKD患者死亡率显著相关患者死亡率显著相关心血管死亡率心血管死亡率风险比风险比血磷血磷(mg/dL)6血磷的控制血磷的控制低磷饮食低磷饮食甲
3、状旁腺手术甲状旁腺手术充分透析充分透析磷结合剂磷结合剂719991999年年碳酸钙可作为治疗高磷碳酸钙可作为治疗高磷血症的药物血症的药物19721972年年铝的铝的蓄蓄积积吸収吸収引起引起铝性脑病铝性脑病骨骨软化症的报告软化症的报告19861986年年固体碳酸钙制剂固体碳酸钙制剂上市上市19921992年年对对透析患者透析患者铝制剂的铝制剂的使用禁使用禁忌忌20032003年年盐酸司维拉姆盐酸司维拉姆制剂上市制剂上市年代年代年代年代年代年代及之前及之前2002004 4年年碳酸碳酸镧镧制剂上市制剂上市2003年年K/DOQI guideline2006年年 JSDT guideline磷结合剂
4、的发展史磷结合剂的发展史2009年年KDIGO guidelineSBR759SBR759PA21-1PA21-1考来替考来替兰兰碱式碳酸碱式碳酸镁镁临临床床试验试验中中8磷结合剂磷结合剂传统的磷结合剂 碳酸钙 醋酸钙 氢氧化铝 新型的磷结合剂 司维拉姆 碳酸镧 SBR759 PA21-1 考来替兰 碱式碳酸镁9新型磷结合剂新型磷结合剂SBR759碳酸镧司维拉姆考来替兰及 碱式碳酸镁PA21-110新型磷结合剂新型磷结合剂-司维拉姆司维拉姆（Sevelamer，Renagel）是一种阳离子聚合体是一种阳离子聚合体磷结合力非常强磷结合力非常强 (2.5-2.7mmolPi/g)(碳酸钙为碳酸钙为
5、0.15-0.54mmolPi/g)在胃肠道不吸收在胃肠道不吸收,由粪便排泄由粪便排泄还能结合胆酸，产生降脂作还能结合胆酸，产生降脂作用用 11DCOR研究研究目的：比较司维拉姆与钙盐组对全因死亡率、特定死亡率、心血管疾病和相关住院率上的差别1068名普通透析患者的一项多中心、随机、非盲的研究Kidney Int.2007 Nov;72(9):1130-712DCOR研究研究司维拉姆和钙盐对血磷的影响相似司维拉姆和钙盐对血磷的影响相似Kidney Int.2007 Nov;72(9):1130-713DCOR研究结论研究结论司维拉姆组胃肠道不良事件发生率明显高于钙盐，包括腹胀、腹泻和便秘等。司
6、维拉姆和钙盐对血磷的影响相似，两组全因死亡率无显著差异；在65岁以上患者中司维拉姆组死亡率和全因住院率低于钙盐组，但不能明显降低心血管疾病相关住院率。Kidney Int.2007 Nov;72(9):1130-7142009年的一项年的一项meta分析：分析：入组入组40项研究，共项研究，共6406名名CKD患者患者Am J Kindey Dis.2009 Oct;54(4):619-37 15全因死亡率、住院率和钙磷乘积：司维拉姆组与钙结合剂组没有显著的差异，司维拉姆不能显著改善血管钙化；血磷和PTH的下降：司维拉姆不及钙结合剂明显；高钙的风险：司维拉姆组较钙结合剂组明显降低；胃肠道的副作
7、用：司维拉姆组就较钙结合剂组明显增多。结论结论16优点：优点：安全、有效安全、有效抑制抑制PTH避免高血钙避免高血钙降低血脂降低血脂减少血管钙化减少血管钙化司维拉姆（司维拉姆（SevelamerSevelamer，RenagelRenagel）缺点：缺点：副作用：副作用：恶心恶心7%，腹泻，腹泻4%，消化不良消化不良5%费用昂贵费用昂贵 需要大剂量需要大剂量 代谢性酸中毒代谢性酸中毒 未减少心血管死亡率未减少心血管死亡率风险风险17新型磷结合剂新型磷结合剂-碳酸镧碳酸镧（Lanthanum carbonate FOSRENOL）镧是一种稀有元素镧是一种稀有元素人体吸收率极低人体吸收率极低(0.
8、00089%)，从粪便排泄从粪便排泄在消化道与磷结合，形成非水溶在消化道与磷结合，形成非水溶性磷酸镧性磷酸镧动物研究显示碳酸镧对磷的结合动物研究显示碳酸镧对磷的结合率非常高率非常高,与与Al(OH)3相同，高于相同，高于碳酸钙和碳酸钙和Renagel（JSAN2003）18碳酸镧能显著改善高磷血症和肾性骨病碳酸镧能显著改善高磷血症和肾性骨病Ther Apher Dial.2011 Apr;15(2):176-8419 碳酸镧显著减少尿磷排泄，降低血FGF-23水平，有益于减少FGF-23相关的心血管并发症。Nephrol Dial Transplant.2011 Aug;26(8):2567-
9、7120优点：优点：减少FGF-23相关心血管并发症；显著改善高磷血症和肾性骨病 碳酸镧碳酸镧不足：不足：未发现碳酸镧与钙盐在改善骨折、生活质量及心血管并发症方面有显著性差异；不良反应较钙盐组多；目前对患者的临床终点事件、血管钙化、骨骼的影响及其安全性缺乏深入研究21新型磷结合剂SBR759 Seboren 759是由三价铁离子和淀粉组成的中性、无味无嗅多聚体粉剂，在体内能迅速、选择性与磷紧密结合，可溶于果汁或饮用水，服用方便，疗效肯定。22 20102010年的一项年的一项I I期临床试验期临床试验Kidney Int.2010 May;77(10):897-903 对44例HD患者治疗l周
10、后所有患者均达到KDOQI的血磷目标值.而对铁蛋白、铁结合力无明显影响，安全有效。23SBR759 SBR759 优于优于司维拉姆司维拉姆Nephrology(Carlton)2011 Nov;16(8):743-50.SBR759组降磷效果更好；总体停药率更低；胃肠道不良反应更低；24新型磷结合剂-PA21-1。Clin Nephrol.2010 Jul;74(1):4-11.PA21-1是一种基于三价铁离子的磷结合剂，具有较强的磷结合能力；能显著降低血磷，患者耐受性好，不良反应较少。25新型磷结剂新型磷结剂-考未替兰考未替兰(MCI-196)MCI一196也是一种阴离子交换树脂，与司维拉姆
11、类似，口服后不被吸收，不含钙盐，可以吸附肠道胆汁酸，既往用于治疗高脂血症，近来发现其为一种新型磷结合剂。26 120例HD患者为期3周:与安慰剂组相比，MCI-196治疗组血磷显著降低；各组血钙变化小且无显著差异；钙磷乘积显著降低，全段甲状旁腺素(iPTH)、总胆 固醇及LDL水平显著降低。Nephrol Dial Transplant.2010 Feb;25(2):574-81意大利的一项的研究发现：27 日本一项为期2周的双盲、安慰剂对照研究发现：MCI-196 治疗组：血磷水平较对照组明显降低；不影响血钙水平；血钙磷乘积、iPTH及LDL均显著降低；便秘等消化道反应常见。Nephrol
12、Dial Transplant，2010，25(2)：57458128 MCI-196有望成为一种新型的磷结合剂，降低血磷同时不升高血钙并兼具降低LDL的作用，有助降低CKD患者心血管疾病死亡率。但目前尚有待长期、大样本的研究证实其安全性及有效性。考未替兰考未替兰(MCI-196)29碱式碳酸镁铁碱式碳酸镁铁 （Fermagate）(Fermagate)是由英国学者研制的一种不含钙盐的磷结合剂。镁和铁组成不溶于水的水滑石结构，并呈水晶层状排列，层与层之间由碳酸盐联合。进人体内后，碳酸盐与磷交换，从而降低血磷。试验已证实Fermagate对磷具有高亲和力。30 与安慰剂相比，Fermagate能
13、显著降低血磷，需要进一步研究来证实该药的有效性及安全性。Clin j Am Soc Nephrol.2009，4(2)：401-409 20092009年一项临床年一项临床期随机、双盲研究期随机、双盲研究31我院血透中心患者血磷情况45%（180人）28.2%（113人）26.8%（107人）广东省人民医院血液净化中心数据（广东省人民医院血液净化中心数据（2012年年5月）月）32我院血透中心磷结合剂使用情况广东省人民医院血液净化中心数据（广东省人民医院血液净化中心数据（2012年年5月）月）204113414人数33我院血透中心碳酸镧降磷效果观察n=14；入组病人包括使用钙剂、司维拉姆或其他
14、药物血磷不能达标或出现高钙血症、不能耐受司维拉姆等患者碳酸镧治疗期碳酸镧治疗期碳酸镧治疗前碳酸镧治疗前广东省人民医院血液净化中心数据（广东省人民医院血液净化中心数据（2012年年5月）月）34使用碳酸镧血钙变化情况碳酸镧治疗期碳酸镧治疗期碳酸镧治疗前碳酸镧治疗前广东省人民医院血液净化中心数据（广东省人民医院血液净化中心数据（2012年年5月）月）35我院血透中心司维拉姆与碳酸镧主要并发症发生情况主要并发症 例数（百分比）司维拉姆（n=34例）碳酸镧（n=14例）消化不良 12(35.3%）2（14.3%）恶心 7（20.6%)1 (7.1%)呕吐 3 (8.8%)1(7.1%)腹泻 2 (5.
15、9%)0便秘 4 (11.8%)2(14.3%）腹痛 3 (8.8%)0腹胀 6 (17.6%)1(7.1%)广东省人民医院血液净化中心数据（广东省人民医院血液净化中心数据（2012年年5月）月）36经验分享碳酸镧磷结合能力强，胃肠道反应较少，病人耐受好碳酸镧能显著降低治疗末血钙水平，改善肾性骨病司维拉姆往往需要较大剂量才能有效降低血磷，且胃肠道反应明显37新型磷结合剂均有良好的降磷作用，并能显著 降低血钙水平，其中司维拉姆和碳酸镧在临床上已经有小范围的应用并取得了一定的疗效。含铁的磷结合剂SBR759降磷的疗效及耐受性好，价格低廉有望在临床广泛使用，但仍有待进一步研究证实。PA21-l、MCI-196和Fermagate等药物的疗效有待大样本及长期随访证实。小结小结3839
