1、甲状腺及抗甲状腺药1目的与要求 1掌握硫脲类抗甲状腺药的药理作用及作用机制、临床应用及应用注意事项。2熟悉甲状腺激素的作用和用途；大剂量碘抗甲状腺作用的机制、应用、不良反应和注意事项。3了解放射性碘与受体阻断药的抗甲状腺作用和用途。甲状腺及抗甲状腺药2重点、难点重点、难点重点：硫脲类抗甲状腺药的药理作用、重点：硫脲类抗甲状腺药的药理作用、作用机制、临床应用。作用机制、临床应用。难点：甲状腺激素的合成及各类抗甲难点：甲状腺激素的合成及各类抗甲状腺药的作用环节。状腺药的作用环节。甲状腺及抗甲状腺药3qThetwomajorthyroidhormonesarethriiodothyronine(T3
2、)andthyroxine(T4).Theyareessentialfornormalgrowthanddevelopmentandplayanimportantroleinenergymetabolism.qThepredominantactionsofthyroidhormonesaremediatedbybindingtonuclearthyroidhormonereceptorsandmodulatingtranscriptionofspecificgenes.qAntithyroiddrugsconsistofthioureas,iodide,radioiodine(131I)and
3、-adrenoceptorantagonist.qThioureasinhibitthesynthesisofthyroidhormones.PropythiouracilcanalsoblocktheconversionofT4toT3inperipheraltissues.Key ConceptsKey Concepts甲状腺及抗甲状腺药4q Highconcentrationsofiodideappeartoinfluencealmostallimportantaspectsofiodidemetabolismbythethyroidgland,especiallyincludingan
4、inhibitionofthereleaseofthyroidhormones.q131Iexertsadestructionofthyroidglandbybetaparticles.q Themajorindicationsforthetherapeuticuseofthyroidhormonesareforhormonereplacementtherapyinpatientswithhypothyroidismorcretinism,andantithyroiddrugsareforthetreatmentofhyperthyroidindividual.Key ConceptsKey
5、Concepts甲状腺及抗甲状腺药5甲状腺激素 维持机体正常代谢、促进生长发育所必需的激素 1891年Murray用绵羊甲状腺提取物治疗粘液性水肿（myxedema,甲减）甲状腺激素包括 甲状腺素T4Thyroxine 三碘甲状腺原氨酸T3triiodothyroxine甲状腺及抗甲状腺药6 甲状腺功能亢进(hyperthyroidism,甲亢)多种原因所致的以甲状腺激素分泌过多引发代谢紊乱为特征的综合症 Graves病毒性弥漫性甲状腺肿最常见甲状腺及抗甲状腺药7第一节 甲状腺激素甲状腺甲状腺腺泡腺泡含碘的甲状含碘的甲状腺球蛋白腺球蛋白T4T3水解水解T3作用强而快作用强而快T4量较量较T3多
6、，多，作用弱而持久作用弱而持久甲状腺及抗甲状腺药8一.甲状腺激素类的化学结构甲状腺及抗甲状腺药9二.甲状腺激素的合成、贮存、分泌与调节 （一）合成 碘的摄取：甲状腺腺泡细胞主动摄碘，浓集碘（碘泵）甲状腺中碘化物浓度为血中25倍，甲亢时为血中的250倍 碘的活化和酪氨酸碘化：碘化物经过氧化酶的作用活性碘与甲状腺球蛋白酪氨酸残基结合生成MIT，DIT 缩合（耦联）：2DITT4；DIT+MITT3（过氧化酶）甲状腺及抗甲状腺药10（二）释放：（二）释放：胞饮作用，将胞饮作用，将TG吞入细胞内，经蛋白水解酶水解后释吞入细胞内，经蛋白水解酶水解后释放放（三）调节：（三）调节：下丘脑分泌下丘脑分泌TRH
7、垂体前叶分泌垂体前叶分泌TSHT3、T4合合成，甲状腺增生成，甲状腺增生甲状腺及抗甲状腺药11甲状腺及抗甲状腺药12Follicle epithelial cellThyroid follicleThyroid follicleThyroid follicle甲状腺及抗甲状腺药13anterior pituitaryparaventricular nucleusHypothalamusAnterior PituitaryThyroid glandTRH+TSHThyroid-T4,T3-SRIF甲状腺及抗甲状腺药14三.体内过程 生物利用度：T3为50%-75%，T4为90%-95%,血浆蛋白
8、结合率高达99%以上 T3与蛋白质的亲和力低于T4，其游离量为T4的10倍 口服易吸收，T3吸收快，作用强而快，消除慢；T4作用慢而弱，维持时间长 t1/2:T3为2天，T4为5天 主要在肝、肾线粒体脱碘，与葡糖醛酸或硫酸结合而排泄 可通过胎盘、进入乳汁，妊娠和哺乳期应注意甲状腺及抗甲状腺药15四.药理作用 维持正常生长发育维持正常生长发育 甲状腺功能低下：小儿甲状腺功能低下：小儿 呆小病呆小病 成人成人 黏液性水肿。黏液性水肿。促进代谢促进代谢 提高基础代谢率，使产热增多。提高基础代谢率，使产热增多。提高机体交感提高机体交感肾上腺系统的感受性肾上腺系统的感受性 甲亢病人出现神经过敏、多言好动
9、等症状，甲亢病人出现神经过敏、多言好动等症状，严重者可发生甲亢性心脏病。严重者可发生甲亢性心脏病。甲状腺及抗甲状腺药16五.作用机制 T3与甲状腺受体结合调控该受体所中介的基因表达，发挥作用。甲状腺激素受体分布于垂体、心、肝、肾、骨骼肌、肺、肠组织，胞膜、线粒体及核内均有分布。甲状腺激素受体为可结合DNA的非组蛋白，分子量52kD，可能为原癌基因的产物。饥饿、营养不良、肥胖、糖尿病时受体数目减少 对T3的亲和力比T4大10倍 与胞核染色质上的受体结合，使RNA多聚酶活性增加，启动、调控转录，增加mRNA及蛋白质合成。甲状腺及抗甲状腺药17六.临床应用呆小病呆小病功能减退始于胎儿或新生儿，若尽早
10、诊功能减退始于胎儿或新生儿，若尽早诊治，则发治，则发 育仍可正常。育仍可正常。黏液性水肿黏液性水肿 一般服用甲状腺片，从小量开始，一般服用甲状腺片，从小量开始，逐渐增大至足量。逐渐增大至足量。垂体功能低下的患者宜先用皮垂体功能低下的患者宜先用皮质激素再给予甲状腺激素质激素再给予甲状腺激素。单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿以含碘食盐、食物预防为主，以含碘食盐、食物预防为主，亦可用甲亦可用甲 状腺片作补充治疗状腺片作补充治疗。T3T3抑制试验抑制试验 对摄碘率高的患者作鉴别诊断用。对摄碘率高的患者作鉴别诊断用。甲状腺及抗甲状腺药18甲状腺激素甲状腺激素不良反应不良反应q 过量可引起甲状腺功能亢进的临床
11、表过量可引起甲状腺功能亢进的临床表现，在老人和心脏病患者中，可发生心现，在老人和心脏病患者中，可发生心绞痛和心肌梗塞，宜用绞痛和心肌梗塞，宜用受体阻断药对受体阻断药对抗，并应停用甲状腺激素。抗，并应停用甲状腺激素。q糖尿病、冠心病、快速型心律失常患者糖尿病、冠心病、快速型心律失常患者禁用。禁用。甲状腺及抗甲状腺药19甲状腺及抗甲状腺药20第二节 抗甲状腺药抗甲状腺药抗甲状腺药硫脲类硫脲类碘化物碘化物复方碘口服液复方碘口服液 放射性碘放射性碘125I-肾上腺肾上腺素素受体阻断剂受体阻断剂阿替洛尔阿替洛尔美托洛尔美托洛尔 硫氧嘧啶类：甲硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶硫氧嘧啶类：甲硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶咪唑类：
12、甲巯咪唑，卡比马唑咪唑类：甲巯咪唑，卡比马唑 甲状腺及抗甲状腺药21一、硫脲类 硫氧嘧啶类(thiouracils)甲硫氧嘧啶 丙硫氧嘧啶 咪唑类(imidazoles)甲巯咪唑（他巴唑）卡比马唑（甲亢平）甲状腺及抗甲状腺药22(一)药理作用1.1.抗甲状腺作用抗甲状腺作用 对已合成的甲状腺激素无效，故起效缓慢。一般用药对已合成的甲状腺激素无效，故起效缓慢。一般用药2 23 3周；周；甲亢症状开始减轻，甲亢症状开始减轻，1 13 3个月基础代谢率才恢复正常个月基础代谢率才恢复正常;能抑制外周组织的能抑制外周组织的T T4 4转化为转化为T T3 3，能迅速控制血清中能迅速控制血清中T T3 3
13、水平；水平；长期应用后，可使血清甲状腺激素水平显著下降，反馈长期应用后，可使血清甲状腺激素水平显著下降，反馈性增加性增加TSHTSH分泌而引起腺体代偿性增生。分泌而引起腺体代偿性增生。2.2.免疫抑制作用免疫抑制作用 轻度抑制免疫球蛋白生成轻度抑制免疫球蛋白生成甲状腺及抗甲状腺药23血液中碘化物血液中碘化物碘泵主动摄取碘泵主动摄取进入甲状腺细胞进入甲状腺细胞与与TGTG上的酪上的酪aaaa残基结合残基结合 TSHTSH过氧化物酶过氧化物酶 2MIT2MITMIT+DITMIT+DIT活性碘或氧化碘活性碘或氧化碘中间产物（中间产物（I+I+）过氧化物酶过氧化物酶 T T4 4 T T3 3硫脲类
14、硫脲类 抑制抑制【作用机制】【作用机制】甲状腺及抗甲状腺药24(二)体内过程硫氧嘧啶类药物硫氧嘧啶类药物 口服吸收迅速，口服吸收迅速，202030 30 minmin起起效，效，2 2 h h血药浓度达峰值，吸收率为血药浓度达峰值，吸收率为80%80%。血浆蛋。血浆蛋白结合率约白结合率约75%75%，分布于全身各组织，以甲状腺，分布于全身各组织，以甲状腺浓集较多，能通过胎盘，易进入乳汁，主要经肝浓集较多，能通过胎盘，易进入乳汁，主要经肝代谢灭活，代谢灭活，t t1/21/2约约2 2 h h。甲巯咪唑甲巯咪唑 作用较慢而持久，血浆作用较慢而持久，血浆t t1/21/2为为4 49 9 h h；
15、卡比马唑卡比马唑在体内转化成在体内转化成甲巯咪唑甲巯咪唑才生效，作用缓才生效，作用缓慢，不宜用于甲亢危象。慢，不宜用于甲亢危象。甲状腺及抗甲状腺药25(三)临床应用 甲亢内科药物治疗甲亢内科药物治疗 适用于轻症和不宜手术或适用于轻症和不宜手术或131131I I 治疗者，开治疗者，开始治疗给大剂量以对甲状腺激素合成产生最大抑始治疗给大剂量以对甲状腺激素合成产生最大抑制作用。当基础代谢率接近正常时，药量即可递制作用。当基础代谢率接近正常时，药量即可递减，直至维持量，疗程减，直至维持量，疗程1 12 2年。年。手术前准备手术前准备 手术前服用硫脲类药物，使甲状手术前服用硫脲类药物，使甲状腺功能恢复
16、或接近正常。并于术前腺功能恢复或接近正常。并于术前2 2w w加服碘剂，加服碘剂，以利手术进行及减少出血。以利手术进行及减少出血。甲状腺危象的辅助治疗甲状腺危象的辅助治疗 剂量硫脲类可作为剂量硫脲类可作为辅助治疗，辅助治疗，以阻断甲状腺激素合成以阻断甲状腺激素合成 。甲状腺及抗甲状腺药26(四)不良反应发生率为发生率为3%3%12%12%，以甲硫氧嘧啶发生率较高。，以甲硫氧嘧啶发生率较高。1.1.一般反应一般反应 多为胃肠道反应，还有头痛、关多为胃肠道反应，还有头痛、关节痛等。节痛等。2.2.过敏反应过敏反应 皮疹、发热、荨麻疹、剥脱性皮皮疹、发热、荨麻疹、剥脱性皮炎等。炎等。3.3.粒细胞缺
17、乏症粒细胞缺乏症 为最严重反应。为最严重反应。4.4.甲状腺肿和甲状腺功能减退甲状腺肿和甲状腺功能减退 5.5.甲状腺癌、结节性甲状腺肿等患者禁用甲状腺癌、结节性甲状腺肿等患者禁用甲状腺及抗甲状腺药27二.碘和碘化物(KI,NaI及复方碘溶液)常用复方碘溶液，又称卢戈氏液，含碘5%，碘化钾10%。也有单用碘化钾或碘化钠的，神农本草经记载用海带治“瘿瘤”，是最早用含碘食物治疗甲状腺病的文献。甲状腺及抗甲状腺药28药理作用 小剂量补碘，治疗单纯性甲状腺肿 大剂量抑制T3、T4释放 抑制甲状腺蛋白水解酶 影响过氧化物酶，抑制甲状腺素的合成(Wolff-Chaikoff效应)拮抗TSH促进腺体增生的作
18、用，使腺体缩小，血管增生减轻甲状腺及抗甲状腺药29临床应用 单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿 在单纯性甲状腺肿流行地区，在食盐中在单纯性甲状腺肿流行地区，在食盐中 按按 1/10 1/105 51/101/104 4的比例加入碘化钾或碘化钠可防止发病。的比例加入碘化钾或碘化钠可防止发病。甲亢手术前准备甲亢手术前准备 术前二周加用术前二周加用liguorliguor iodine Co iodine Co，以纠正以纠正硫脲类引起的腺体增生、充血，以利于手术进行并减少出血。硫脲类引起的腺体增生、充血，以利于手术进行并减少出血。甲状腺危象甲状腺危象 大剂量的碘剂可阻止甲状腺激素的释放，一般大剂量的碘剂可
19、阻止甲状腺激素的释放，一般2424h h即可充分发挥作用，需同时配合服用硫脲类。即可充分发挥作用，需同时配合服用硫脲类。甲状腺及抗甲状腺药30不良反应 过敏反应过敏反应 用药后立即或几小时后发生，主用药后立即或几小时后发生，主要表现为血管神经性水肿，上呼吸道水肿及严重要表现为血管神经性水肿，上呼吸道水肿及严重喉头水肿。喉头水肿。慢性碘中毒慢性碘中毒 表现为口腔及咽喉烧灼感、唾表现为口腔及咽喉烧灼感、唾液分泌增多，眼刺激症状等。液分泌增多，眼刺激症状等。诱发甲状腺功能紊乱诱发甲状腺功能紊乱 长期服用碘化物可诱长期服用碘化物可诱发甲亢。碘还可进入乳汁并通过胎盘引起新生儿发甲亢。碘还可进入乳汁并通过
20、胎盘引起新生儿甲状腺肿，孕妇及乳母慎用甲状腺肿，孕妇及乳母慎用 。甲状腺及抗甲状腺药31三.放射性碘 药理作用机制 辐射（射线等）损伤甲状腺实质 临床应用 甲状腺摄碘功能测定：甲亢时摄碘率高，摄碘高峰时间前移 甲减时摄碘率低，摄碘高峰时间移后 甲状腺功能亢进治疗临床应用放射性碘是临床应用放射性碘是131131I I，t t1/21/2为为8.1d 8.1d 甲状腺及抗甲状腺药32四.肾上腺素受体阻断药 作用机制作用机制 主要通过阻断主要通过阻断受体，减轻甲亢患者交受体，减轻甲亢患者交感感肾上腺系统兴奋症状，此外，还可抑肾上腺系统兴奋症状，此外，还可抑制甲状腺激素分泌及外周组织制甲状腺激素分泌及
21、外周组织T T4 4 脱碘成脱碘成为为T T3 3。临床应用临床应用 用于控制甲亢症状、甲亢术前准备用于控制甲亢症状、甲亢术前准备及甲状腺危象的辅助治疗。若与硫脲类合及甲状腺危象的辅助治疗。若与硫脲类合用则疗效更佳。用则疗效更佳。甲状腺及抗甲状腺药33教材和参考书教材和参考书 教材：实用药理基础张虹主编，化学工业出版社。参考书：1The basic and clinical pharmacology，9th edition，edited by Katzung，2001。2The pharmacological basis of therapeutics，10th edition，edited by Goodman&Gilman，2001。3Pharmacology，4th edition，edited by Rang and Dale，1999。4药理学七年制教材，杨世杰主编，人民卫生出版社。甲状腺及抗甲状腺药34思考题 1试述治疗甲状腺功能亢进(甲亢)的药物分类与作用环节。2甲状腺素的主要药理作用和适应症是什么？甲状腺及抗甲状腺药35Thanks甲状腺及抗甲状腺药36
