1、免疫抑制剂在狼疮性肾炎免疫抑制剂在狼疮性肾炎中的治疗概况中的治疗概况疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况1 免疫抑制剂治疗狼疮性肾炎的历史免疫抑制剂治疗狼疮性肾炎的历史沿革沿革 各种免疫抑制剂在狼疮肾的应用疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况2免疫抑制剂治疗狼疮性肾炎的历史沿革免疫抑制剂治疗狼疮性肾炎的历史沿革 2020世纪世纪5050年代年代 开始应用大剂量开始应用大剂量糖皮质激素糖皮质激素治疗治疗LN,LN,但其但其缓解率低缓解率低,患者发生感染的机会明显增加患者发生感染的机会明显增加,病死率高。病死率高。2020世纪世纪6060年代年代 在应用大剂量糖皮质激素的基础上在应用大剂量糖皮质激素的基础上,加服
2、加服或小剂量注射或小剂量注射细胞毒药物细胞毒药物使难治性使难治性LNLN治疗的缓解率有所提治疗的缓解率有所提高高,但这部分患者的总体病死率仍偏高。但这部分患者的总体病死率仍偏高。2020世纪世纪7070年代年代 应用应用甲基泼尼松龙甲基泼尼松龙冲击治疗冲击治疗,提高了重症提高了重症LNLN的缓解率的缓解率,但水钠潴留、继发感染等副作用较明显。但水钠潴留、继发感染等副作用较明显。疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况32020世纪世纪8080年代年代 在应用激素的同时在应用激素的同时,应用应用环磷酰胺环磷酰胺冲击治疗冲击治疗,改善了改善了LNLN的远期预后。的远期预后。2020世纪世纪8080年代中后期年
3、代中后期 应用糖皮质激素加服应用糖皮质激素加服环孢霉素环孢霉素A A治疗难治性治疗难治性LN,LN,使部分患者短期内尿蛋白减少或消失使部分患者短期内尿蛋白减少或消失,但肝肾毒性、停药后蛋白尿复发但肝肾毒性、停药后蛋白尿复发仍是存在的主要的问题。仍是存在的主要的问题。2020世纪世纪9090年代后期年代后期 应用糖皮质激素联合应用糖皮质激素联合霉酚酸酯或霉酚酸酯或FK506FK506等治疗重症等治疗重症难治性或复发性难治性或复发性LN,LN,使治疗的近期疗效进一步提高使治疗的近期疗效进一步提高,副作用明显减少副作用明显减少,但但应用这些药物费用昂贵应用这些药物费用昂贵,其保护肾功能的长期疗效有待
4、于进一步观察。其保护肾功能的长期疗效有待于进一步观察。最近两年国内一些学者提出了重症狼疮的最近两年国内一些学者提出了重症狼疮的多靶点治疗多靶点治疗,即激素加两种免即激素加两种免疫抑制剂。疫抑制剂。疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况4 免疫抑制剂治疗狼疮性肾炎治疗狼疮性肾炎的历史沿革 各种免疫抑制剂在狼疮肾的应用疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况51，糖皮质激素 1855年，英国医生年，英国医生Addison发现的发现的,到现在已经有百余年到现在已经有百余年的历史了。的历史了。1949年，美国的年，美国的Hench医师首次将糖皮质激素用于了类医师首次将糖皮质激素用于了类风湿关节炎的治疗，自此之后，糖皮质激素
5、开始广泛的用风湿关节炎的治疗，自此之后，糖皮质激素开始广泛的用于系统性红斑狼疮、系统性血管炎和类风湿关节炎等风湿于系统性红斑狼疮、系统性血管炎和类风湿关节炎等风湿病的治疗，取得了显著的疗效病的治疗，取得了显著的疗效。疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况6机体各种有核细胞内机体各种有核细胞内的糖皮质激素受体的糖皮质激素受体发挥效应发挥效应细胞免疫细胞免疫树突状细胞的分化与成熟树突状细胞的分化与成熟多种促进炎症反应的多种促进炎症反应的细胞因子、化学因子的产生细胞因子、化学因子的产生抑制抑制诱导诱导淋巴细胞的凋亡淋巴细胞的凋亡并使淋巴细胞重新分布并使淋巴细胞重新分布自身抗体的生成自身抗体的生成疫抑制剂在狼疮
6、肾中的治疗概况7糖皮质激素糖皮质激素并发或加重感染并发或加重感染引起或加重消化性溃疡引起或加重消化性溃疡血糖升高血糖升高自发性骨折自发性骨折引起骨质疏松引起骨质疏松大剂量长期或大剂量长期或不规律的使用不规律的使用无菌性股骨头坏死无菌性股骨头坏死解决办法有何解决办法在狼疮性肾炎的治疗中常作为一线在狼疮性肾炎的治疗中常作为一线药物的皮质激素有以下副作用药物的皮质激素有以下副作用疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况81 尽量避免长期或大剂量用药尽量避免长期或大剂量用药2 长期用药长期用药,则改为晨服则改为晨服 次给药次给药3停药时应逐渐减量停药时应逐渐减量,不宜骤停不宜骤停,4以免病情复发以免病情复发1疫抑
7、制剂在狼疮肾中的治疗概况92环磷酰胺环磷酰胺(CTX)CTX属于烷化剂中的氮芥类属于烷化剂中的氮芥类,能与多种细胞成分中能与多种细胞成分中的功能基团发生烃基反应的功能基团发生烃基反应,干扰干扰DNA的合成。的合成。CTX属于细胞周期非特异性药物属于细胞周期非特异性药物,即对增殖周期中即对增殖周期中各期细胞均有杀伤作用各期细胞均有杀伤作用,主要阻断主要阻断G0期细胞。期细胞。疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况10环磷酰胺环磷酰胺(CTX)的作用机理和特点的作用机理和特点通过杀伤通过杀伤T、B淋巴细胞淋巴细胞,阻止其繁殖阻止其繁殖抑制免疫反应抑制免疫反应细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫机理机理特点特点作
8、用强而持久作用强而持久疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况11 CTX显著减少了狼疮性肾炎患者终末期肾病的发生率并极大地改善了患者的长期存活率。44%的患者在使用静脉 CTX的 5年内复发 5%15%的 型狼疮性肾炎患者对 CTX无效。30%50%的患者在诱导缓解治疗 5年后血肌酐倍增或进入终末期肾病。疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况123硫唑嘌呤硫唑嘌呤(Aza)AzaAza是一种抗代谢药物是一种抗代谢药物,在体内分解为在体内分解为6-6-硫基嘌呤而发挥作用硫基嘌呤而发挥作用,属于细胞周期属于细胞周期特异性药物特异性药物,作用于作用于S S期细胞。期细胞。疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况13硫唑嘌呤硫唑嘌呤
9、(Aza)的的作用机制作用机制通过竞争性抑制通过竞争性抑制嘌呤合成酶嘌呤合成酶嘌呤核苷酸的代谢嘌呤核苷酸的代谢机理机理特点特点对对T淋巴细胞的抑制作用淋巴细胞的抑制作用明显强于明显强于B淋巴细胞淋巴细胞硫唑嘌呤硫唑嘌呤(Aza)干扰干扰DNA和和RNA的合成的合成影响影响细胞增殖速度减低细胞增殖速度减低较小剂量即可抑制细胞免疫较小剂量即可抑制细胞免疫,但免疫抑制作用不如但免疫抑制作用不如CTX强和持久强和持久疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况14硫唑嘌呤硫唑嘌呤(Aza)的副作用的副作用硫唑嘌呤硫唑嘌呤(Aza)的的副作用副作用生殖腺抑制生殖腺抑制出血性膀胱炎出血性膀胱炎恶心呕吐等消化道症状恶心呕吐
10、等消化道症状其他毒副作用其他毒副作用骨髓抑制骨髓抑制严重感染严重感染最常见的副作用最常见的副作用发生恶性肿瘤的风险增高发生恶性肿瘤的风险增高肝功能损害肝功能损害血白细胞维持在血白细胞维持在4.5109L-1以上以上解决办法解决办法疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况154霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMF）MMF水解的活性产物霉酚酸水解的活性产物霉酚酸(MPA)可可抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶。抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶。MMF分子式分子式疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况16霉酚酸酯的作用机理霉酚酸酯的作用机理MMF水水霉酚酸霉酚酸(MPA)次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑抑制制T和和B淋巴细胞淋巴细
11、胞内的鸟嘌呤核苷酸内的鸟嘌呤核苷酸选择性地耗竭选择性地耗竭抑制抑制细胞介导的细胞介导的免疫反应免疫反应抗体生成抗体生成疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况17霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMF）的应用）的应用MMF弥漫增殖型弥漫增殖型LN(WHO分型分型型型)以血管病变为主的以血管病变为主的LN病理类型病理类型表现一定程度的新月体形成一定程度的新月体形成,伴或不伴节段性毛细血管内增生性病变伴或不伴节段性毛细血管内增生性病变及毛细血管袢坏死、核碎裂等及毛细血管袢坏死、核碎裂等疗效最确切疗效最确切疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况18 前瞻随机对照研究证实前瞻随机对照研究证实,诱导期诱导期应用应用MMF(23 g/d)
12、联合联合激素激素治疗治疗弥漫增生型狼疮性弥漫增生型狼疮性肾炎肾炎与与CTX联合联合激素激素的疗效相仿甚至优越的疗效相仿甚至优越,副反应相对较少。但长期随访发现副反应相对较少。但长期随访发现MMF组组复发率较高。复发率较高。疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况19霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMF）的不良反应）的不良反应MMF轻微脱发轻微脱发腹泻腹泻巨细胞病毒感染巨细胞病毒感染带状疱疹病毒感染带状疱疹病毒感染感染感染多发生于用药多发生于用药23月时月时解决办法解决办法最常见最常见1 严密观察患者的体温严密观察患者的体温 2严密观察患者的和呼吸道症状严密观察患者的和呼吸道症状3一旦有感染迹象则立即一旦有感染迹象则
13、立即MMF减量或停用。减量或停用。注意：注意：由于种族差异的存在由于种族差异的存在,亚洲患者采用亚洲患者采用MMF治疗的剂量不宜过大治疗的剂量不宜过大,一般诱导期一般诱导期1520 g/d,维持期维持期07515 g/d。疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况20MMF与与CTX比较比较 相同点：相同点：无论在诱导治疗阶段还是维持治疗阶无论在诱导治疗阶段还是维持治疗阶段段,MMF与与CTX比较疗效相当。比较疗效相当。优点：优点：MMF肝功能损害、骨髓抑制、肝功能损害、骨髓抑制、性腺抑制等不良反应较少。性腺抑制等不良反应较少。疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况215子囊霉素衍生物子囊霉素衍生物(大环内酰胺类大环
14、内酰胺类)子囊霉素衍生物是从子囊菌的发酵培养基中获得子囊霉素衍生物是从子囊菌的发酵培养基中获得的。由于菌株不同的。由于菌株不同,故可分别分离出环孢素故可分别分离出环孢素A(CsA)A(CsA)和他克莫司和他克莫司(FK506)(FK506)等。等。研究表明两者均可减少尿蛋白研究表明两者均可减少尿蛋白,但对于改善整体病但对于改善整体病情活动度以及纠正低补体血症的效果情活动度以及纠正低补体血症的效果,目前尚不肯目前尚不肯定。定。疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况225.1环孢素环孢素A(CsA)的作用机理的作用机理环孢素环孢素A(CsA)Th1细胞细胞进入进入CsA受体受体复合物复合物神经钙调磷酸酶神经
15、钙调磷酸酶抑抑制制T细胞核中核活化因子细胞核中核活化因子(NFAT),抑抑制制使产生细胞因子的基因使产生细胞因子的基因不能转录和翻译不能转录和翻译IL-2、干扰素干扰素(IFN-)等细胞因子不能合成等细胞因子不能合成疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况23环孢素环孢素A(CsA)的副作用及注意的副作用及注意事项事项环孢素环孢素A(CsA)副作用副作用肝肝肾毒性肾毒性高血压高血压注意事项：注意事项：CsA一般不作为一般不作为LN治疗的首选药物治疗的首选药物,仅在糖皮质激素合并仅在糖皮质激素合并CTX疗法无效者使用疗法无效者使用,并应监测并应监测CsA血药浓度及时调整药物剂量血药浓度及时调整药物剂量,同时
16、密切观察肝肾功能指标。同时密切观察肝肾功能指标。疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况245.2他克莫司他克莫司(FK506)的作用机理的作用机理他克莫司他克莫司(FK506)Th1细胞细胞 FK506结合蛋白结合蛋白(FKBP)复合体复合体抑制抑制神经钙调磷酸酶神经钙调磷酸酶T细胞核中核活化因子细胞核中核活化因子(NFAT),抑制抑制抑制抑制IL-2、IL-3、IL-4、IFN-等细胞因子和等细胞因子和IL-2受体及转铁蛋白的受体及转铁蛋白的表达表达疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况25他克莫司他克莫司(FK506)的副作用及注意事项的副作用及注意事项 不良反应类似不良反应类似CsA,但相对较轻但相对较轻,
17、少数患者可发生糖少数患者可发生糖代谢异常引起血糖升高。代谢异常引起血糖升高。在一项在一项FK506与与CTX治疗治疗LN的随机对照研究中发的随机对照研究中发现现FK506减少蛋白尿作用早于减少蛋白尿作用早于CTX,用药第四周尿用药第四周尿蛋白即显著下降蛋白即显著下降,血白蛋白随之明显上升血白蛋白随之明显上升,而两组而两组的肾功能、血糖、血脂及免疫指标无明显差异的肾功能、血糖、血脂及免疫指标无明显差异,观观察察1年期间未见年期间未见FK506组出现严重不良反应。但在组出现严重不良反应。但在应用过程中仍应监测血药浓度应用过程中仍应监测血药浓度,根据浓度调整药物根据浓度调整药物剂量。剂量。疫抑制剂在
18、狼疮肾中的治疗概况26 该药联合激素能迅速、有效控制弥漫增殖该药联合激素能迅速、有效控制弥漫增殖性狼疮性肾炎的病情活动性狼疮性肾炎的病情活动,短期应用安全性短期应用安全性较好。其另一个突出的特点为可在治疗的较好。其另一个突出的特点为可在治疗的早期早期(2(24 4周周)提高患者的血清白蛋白。它提高患者的血清白蛋白。它的免疫抑制作用是环孢素的免疫抑制作用是环孢素A(CsA)A(CsA)的的1 01 01 1 0 00 0倍。倍。疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况276来氟米特(LEF)新型异恶唑类免疫抑制剂。新型异恶唑类免疫抑制剂。来氟米特(LEF)二氢乳清酸合成酶二氢乳清酸合成酶(DHODH),抑制
19、抑制阻断阻断嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸的从头合成的从头合成活化的活化的T细胞细胞DNA和和RNA疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况28 LEFLEF可显著降低患者的疾病活动度可显著降低患者的疾病活动度(SLEDAI(SLEDAI评分的改善评分的改善),),尤其是对以关节炎为主要表尤其是对以关节炎为主要表现的现的SLESLE疗效确切。疗效确切。LEFLEF联合糖皮质激素作联合糖皮质激素作为活动性增殖型为活动性增殖型LNLN的诱导治疗效果与的诱导治疗效果与CTXCTX相相当当,患者的耐受性也较好。患者的耐受性也较好。疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况29 最近国内的一项针对增殖性狼疮性肾炎患者的前瞻性多中最近国内的
20、一项针对增殖性狼疮性肾炎患者的前瞻性多中 心对照心对照(CTX(CTX对对LEF)LEF)研究显示研究显示,两组近期疗效和副反应相两组近期疗效和副反应相仿仿,提示提示LEFLEF可以用于活动性增殖型狼疮性肾炎的诱导缓解可以用于活动性增殖型狼疮性肾炎的诱导缓解治疗治疗,但其在维持缓解的疗效及长期肾脏保护作用有待进但其在维持缓解的疗效及长期肾脏保护作用有待进一步研究一步研究.应用应用LEFLEF治疗弥漫增生性狼疮性肾炎其诱导缓解治疗弥漫增生性狼疮性肾炎其诱导缓解期剂量初始为期剂量初始为50 50 100 mg/d 100 mg/d 连续连续3 d,3 d,之后改为之后改为202030mg/d,30
21、mg/d,至少至少6 6个月。个月。疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况30 系膜增生型系膜增生型(型型)狼疮性肾炎中蛋白尿明狼疮性肾炎中蛋白尿明显的患者显的患者,可给予中等量糖皮质激素可给予中等量糖皮质激素 如泼如泼尼松龙尼松龙303040mg/d40mg/d。激素减量可根据临床。激素减量可根据临床和血清学活动情况决定和血清学活动情况决定。疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况31重度局灶重度局灶(型型)或弥漫增生性或弥漫增生性(型型)狼疮性肾炎的治疗狼疮性肾炎的治疗 诱导缓解阶段持续46个月,应联合应用激素和细胞毒类药物或免疫抑制剂治疗的方案,泼尼松起始剂量为0.8 1 mg/(kgd),46周若病情开始缓
22、解需尽快减量,46个月后减量到7.510 mg/d。维持阶段泼尼松维持在510 mg/d,免疫抑制剂可选用静脉CTX 0.61.0 g,每3个月1次,维持11.5年,之后可换用硫唑嘌呤(AZA)12 mg/(kgd)或吗替麦考酚酯(MMF)1.01.5 g/d。疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况32膜型狼疮性肾炎(型)的治疗 增生型和膜型狼疮性肾炎时(+)中度到强化免疫抑制治疗,通常用激素联合细胞毒类药物治疗，近期的一项开放前瞻性研究显示,20例对激素、硫唑嘌呤或CTX无效的型狼疮性肾炎患者,使用MMF(1.53.0 g/d)后完全缓解率为55%.疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况33 细胞学疗法 去除B细胞的治疗 抑制T细胞活化和T2B细胞相互作用 造血干细胞移植(HSCT)生物学疗法 肿瘤坏死因子2抑制剂 其他如IL210单抗及C5单抗等也在试验性治疗过程中。疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况34 最近,国内学者提出了对于狼疮性肾炎的多靶点治疗,即同时使用两种以上的新型免疫抑制剂,旨在提高缓解率、减少患者的耐药性及传统免疫抑制剂的副反应,初步结果尚满意,但长期疗效和安全性值得关注。疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况35
