1、ATDATD治疗中的相关问题治疗中的相关问题甲亢治疗中的相关问题1主要内容主要内容1.PTU与与ANCA 血管炎血管炎2.ATD与粒细胞缺乏与粒细胞缺乏3.甲亢性肝损害甲亢性肝损害甲亢治疗中的相关问题2一、一、PTU与与ANCA相关小血管炎相关小血管炎 (Antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)是一种以中性粒细胞为靶抗原的自身抗体是一种以中性粒细胞为靶抗原的自身抗体。是血管炎的特异性标志是血管炎的特异性标志抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体甲亢治疗中的相关问题3研究背景研究背景1992年年 Stankus 报导一例报导一例72岁女性岁女性Gr
2、aves病患者服病患者服PTU出现小血管炎出现小血管炎,表现为咯血及呼吸衰竭表现为咯血及呼吸衰竭1993年年 Dolman首次提出首次提出PTU引起抗中性粒细胞胞质抗体引起抗中性粒细胞胞质抗体(Antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)自自1993年至今年至今Medline共有共有37篇有关文献，多以篇有关文献，多以个案报道为主，其主要内容综述如下个案报道为主，其主要内容综述如下甲亢治疗中的相关问题4临床表现临床表现年龄：各年龄段均有年龄：各年龄段均有服药时间：服药时间：PTU后数天后数天数年数年(9天天9年年)受累系统：全身多系统损害受累系统：全身
3、多系统损害,肾脏为主肾脏为主,其次为肺、皮其次为肺、皮 肤粘膜及狼疮样综合症肤粘膜及狼疮样综合症甲亢治疗中的相关问题5肾脏肾脏60%的病例，表现为肾炎综合症的病例，表现为肾炎综合症 其中其中20%表现为肾功能受损表现为肾功能受损MPO(髓过氧化物酶髓过氧化物酶)ANCA阳性新月体肾炎阳性新月体肾炎16例例血尿：100%蛋白尿：100%关节痛：43.8%发热:20%紫癜:12.5%皮肤溃疡:6.3%Kawasaki肾活检肾活检:93.8%表现为新月体肾小球肾炎表现为新月体肾小球肾炎甲亢治疗中的相关问题6肺肺弥漫性肺泡出血弥漫性肺泡出血 咯血咯血 呼吸衰竭呼吸衰竭 胸片：双肺弥漫性浸润胸片：双肺弥
4、漫性浸润支气管镜：肺泡出血支气管镜：肺泡出血活检：成簇的纤维素沉积，活检：成簇的纤维素沉积，巨噬细胞充满了含铁血黄素，呈巨噬细胞充满了含铁血黄素，呈型肺泡增型肺泡增生，肺泡间质有中性粒细胞浸润。生，肺泡间质有中性粒细胞浸润。临床上常肾、肺损伤同时出现临床上常肾、肺损伤同时出现。Makiyama等报道有流感样症状等报道有流感样症状甲亢治疗中的相关问题7皮肤粘膜皮肤粘膜皮肤坏死性溃疡皮肤坏死性溃疡过敏性紫癜过敏性紫癜口腔、鼻咽部：口腔、鼻咽部：溃疡溃疡狼疮样综合症狼疮样综合症:Herlin报导单卵三胞胎中三个先后发生甲亢,A、B两个用PTU治疗均发生狼疮样综合症。而C晚三年发生甲亢，未用PTU，未
5、发生狼疮样综合症。甲亢治疗中的相关问题8PTU致致ANCA相关小血管炎临床表现相关小血管炎临床表现(定义为血管炎的症状定义为血管炎的症状)具备下列具备下列5 5项中项中3 3项项 1.1.非特异症状：发热、乏力、体重下降非特异症状：发热、乏力、体重下降 2.2.关节痛、肌肉痛关节痛、肌肉痛 3.3.皮肤损害：皮疹、皮肤溃疡皮肤损害：皮疹、皮肤溃疡 4.4.五官损害：口腔溃疡、巩膜炎、耳鸣耳聋、鼻炎。五官损害：口腔溃疡、巩膜炎、耳鸣耳聋、鼻炎。5.5.单神经炎单神经炎或仅累及肺，引起咯血、呼衰或仅累及肺，引起咯血、呼衰或仅累及肾，表现血尿、蛋白尿、肾功受损或仅累及肾，表现血尿、蛋白尿、肾功受损甲
6、亢治疗中的相关问题9ANCA存在在血清中存在在血清中,检测标本为血标本检测标本为血标本实验室检测实验室检测检测检测ANCA的经典方法为的经典方法为IIF(间接免疫荧光法间接免疫荧光法)甲亢治疗中的相关问题10PTU引起引起ANCA相关小血管炎的靶抗原研究相关小血管炎的靶抗原研究一、间接免疫荧光法（一、间接免疫荧光法（IIF）周围型（周围型（PANCA）胞浆型（胞浆型（C-ANCA）目前国际上已知靶抗原有目前国际上已知靶抗原有:PR3(蛋白酶蛋白酶3)MPO(髓过氧化物酶髓过氧化物酶)HLE(人中性粒细胞弹力蛋白酶人中性粒细胞弹力蛋白酶)LF(乳铁蛋白乳铁蛋白)、CG（组蛋白酶）、组蛋白酶）、B
7、PI、AZU 甲亢治疗中的相关问题11二、酶联免疫吸附法二、酶联免疫吸附法ELISA总抗原总抗原Elisa抗原特异性抗原特异性ElisaMPO_ ElisaPR3-Elisa1、IIF(间接免疫荧光法间接免疫荧光法)与与MPO(髓过氧化物酶髓过氧化物酶)和和PR3Elisa联合应用是较理想的检测方案。联合应用是较理想的检测方案。C-ANCA特异性靶抗原是蛋白酶特异性靶抗原是蛋白酶3（PR3）P-ANCA特异性靶抗原是髓过氧化物酶（特异性靶抗原是髓过氧化物酶（MOP）2、IIF与总抗原与总抗原Elisa联合应用也具有较好的敏联合应用也具有较好的敏感性和特异性感性和特异性甲亢治疗中的相关问题12各
8、组各组IIFIIF及及IIF-ANCAIIF-ANCA的检测结果（的检测结果（216216例）例）北京大学附一院内分泌科报导北京大学附一院内分泌科报导郭晓慧，等，中华医学杂志郭晓慧，等，中华医学杂志20032003，8383：932932IIF:IIF:间接免疫荧光法间接免疫荧光法注：注：*与初发未治疗组比较，与初发未治疗组比较，P0.017 P0.017 与与MMIMMI组组 P0.017P0.0174 48 827.927.912124343混合组混合组0 05 56.56.55 57777MMIMMI组组14*14*0 022.622.614146262PTUPTU组组1 11 15.9
9、5.92 23434初发未治疗组初发未治疗组阳性例数阳性例数阳性例数阳性例数例数例数IIFIIF-ANCAANCAIIFIIF-ANAANA率（率（%）阳性阳性IIFIIF例数例数组别组别郭晓慧，等，中华医学杂志郭晓慧，等，中华医学杂志20032003，8383：932932IIF:IIF:间接免疫荧光法间接免疫荧光法注：注：*与初发未治疗组比较，与初发未治疗组比较，P0.017 P0.017 与与MMIMMI组组 P0.017P40mg/d 40mg/d 较较40mg/d,40mg/d,发生率增加发生率增加8.68.6倍。倍。粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症甲亢治疗中的相关问题23白细胞减少（白细胞
10、减少（leukopenialeukopenia)4.04.010109 9/L/L中性粒细胞减少（中性粒细胞减少（neutropenianeutropenia)2.0 2.010109 9/L/L 轻度轻度 2.0-1.02.0-1.010109 9/L/L 中度中度 0.5-1.00.5-1.010109 9/L/L粒细胞缺乏症（粒细胞缺乏症（agranulocytosisagranulocytosis)重度重度 0.50.510109 9/L/L甲亢治疗中的相关问题241.1.白细胞减少通常情况下不需停药，减少白细胞减少通常情况下不需停药，减少MMIMMI剂量，剂量，加用升白细胞药多可纠正
11、。加用升白细胞药多可纠正。2.2.治疗前粒细胞的减少，因治疗前粒细胞的减少，因GravesGraves甲亢本身皆甲亢本身皆可以引起粒细胞减少。此类情况使用可以引起粒细胞减少。此类情况使用ATDATD后，后，粒细胞不但不会减少，反而会逐渐升高。粒细胞不但不会减少，反而会逐渐升高。3.3.为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内，为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内，每周查白细胞每周查白细胞1 1次。如次。如WBC4000WBC4000加用升白药，加用升白药，30003000或中性或中性15001500需停药观察。需停药观察。治疗治疗(一一)甲亢治疗中的相关问题25 粒缺粒缺这种反应可在治疗后的任
12、何时间发生，这种反应可在治疗后的任何时间发生，常发生于治疗的头几个月。常发生于治疗的头几个月。这种反应一旦出现，必须停药并予相应的支持治疗。这种反应一旦出现，必须停药并予相应的支持治疗。几乎所有的病人都能恢复，之后应更换治疗方案。几乎所有的病人都能恢复，之后应更换治疗方案。甲亢治疗中的相关问题26治疗治疗(二二)1.停药停药(PTU,MMI)2.抗感染抗感染3.细胞集落因子细胞集落因子4.丙球丙球5.地米地米6.对症对症粒细胞缺乏粒细胞缺乏甲亢治疗中的相关问题27为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内，为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内，每周查白细胞每周查白细胞1 1次。如次。如WBC40
13、00WBC4000加用升白药，加用升白药，30003000或中性或中性15001500需停药观察。需停药观察。预防预防甲亢治疗中的相关问题28三、三、ATD至肝损害至肝损害甲亢治疗中的相关问题29ATD致肝损害的临床表现致肝损害的临床表现亚临床肝损害亚临床肝损害 无症状，无症状，ATLATL在正常上限在正常上限3 3倍以内倍以内显著肝损害显著肝损害 CooperCooper报道报道0.5%皮肤过敏皮肤过敏白细胞减少症白细胞减少症粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症副作用副作用0.10.11 1乳汁乳汁/血清浓度比血清浓度比抑制胎儿甲状腺功能抑制胎儿甲状腺功能（+）（+）免疫抑制作用免疫抑制作用抑制末梢组织
14、抑制末梢组织T4T4T3T3较强较强1 11010THTH合成抑制效果（比）合成抑制效果（比）PTUPTUMMIMMI发热发热 皮肤过敏皮肤过敏白细胞减少症白细胞减少症粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症副作用副作用0.10.11 1乳汁乳汁/血清浓度比血清浓度比抑制胎儿甲状腺功能抑制胎儿甲状腺功能（+）（+）免疫抑制作用免疫抑制作用抑制末梢组织抑制末梢组织T4T4T3T3较强较强1 11010THTH合成抑制效果（比）合成抑制效果（比）PTUPTUMMIMMI甲亢治疗中的相关问题34MMI（赛治）与赛治）与PTU比较（比较（2）（ANCA)ANCA)相关肾炎（小血管炎）相关肾炎（小血管炎）（+）抗中性粒
15、细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体胰岛素自身免疫综合征胰岛素自身免疫综合征 SLESLE-like syndromelike syndrome脱毛脱毛胃肠症状胃肠症状肝功受损肝功受损肌痛、关节痛肌痛、关节痛副作用副作用PTUMMI（ANCA)ANCA)相关肾炎（小血管炎）相关肾炎（小血管炎）（+）抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体胰岛素自身免疫综合征胰岛素自身免疫综合征 SLESLE-like syndromelike syndrome脱毛脱毛胃肠症状胃肠症状肝功受损肝功受损肌痛、关节痛肌痛、关节痛副作用副作用PTUMMI甲亢治疗中的相关问题35ATD副作用副作用 国外国外1256例：总副
16、作用发生率例：总副作用发生率 14.3%0.070.07全血细胞减少全血细胞减少0.80.8肝损害肝损害0.140.14粒细胞缺乏粒细胞缺乏0.90.9胃肠不适胃肠不适0.20.2血小板减少血小板减少1.61.6关节痛关节痛0.40.4白细胞减少白细胞减少4.14.1脱发脱发0.70.7神经痛神经痛5.65.6皮疹、瘙痒皮疹、瘙痒%0.070.07全血细胞减少全血细胞减少0.80.8肝损害肝损害0.140.14粒细胞缺乏粒细胞缺乏0.90.9胃肠不适胃肠不适0.20.2血小板减少血小板减少1.61.6关节痛关节痛0.40.4白细胞减少白细胞减少4.14.1脱发脱发0.70.7神经痛神经痛5.6
17、5.6皮疹、瘙痒皮疹、瘙痒%甲亢治疗中的相关问题36ATD副作用副作用副作用多轻微，常呈良性过程副作用多轻微，常呈良性过程50%50%的症状可自行消退或减量后消退的症状可自行消退或减量后消退副作用开始时间：多在治疗开始阶段副作用开始时间：多在治疗开始阶段 第一个月第一个月 50%50%3 3个月内个月内 70%70%半年内半年内 90%90%甲亢治疗中的相关问题37妊娠期甲状腺功能亢进症妊娠期甲状腺功能亢进症妊娠妇女中的发病率为妊娠妇女中的发病率为2/100095%由由Graves 病所致病所致孕早期的甲状腺毒症最常见的原因为妊娠孕早期的甲状腺毒症最常见的原因为妊娠呕吐和葡萄胎。呕吐和葡萄胎。
18、典型典型Graves病的表现出现于孕早期和产褥，病的表现出现于孕早期和产褥，期间缓解，应减少抗甲状腺药物的剂量。期间缓解，应减少抗甲状腺药物的剂量。孕中期孕中期30%的孕妇可能终止治疗。的孕妇可能终止治疗。产后应增加剂量或重新开始治疗以预防复产后应增加剂量或重新开始治疗以预防复发。发。甲亢治疗中的相关问题38妊娠期甲状腺功能变化及主要化验指标1 妊娠期间孕妇的甲状腺体积增大，腺泡增生肥大。2 血清TBG是由于雌激素刺激肝脏产生大量是由于雌激素刺激肝脏产生大量球蛋白，球蛋白，至于疏水性至于疏水性T4T4和和T3T3结合结合TBGTBG。3 3 血清血清TT3TT3，TT4TT4而而FT3FT3，
19、FT4FT4正常或轻度升高，末期正常。正常或轻度升高，末期正常。4 4 随胎盘产生的随胎盘产生的HCGTSHHCGTSH受抑制，受抑制，TSHTSH5 妊娠早期甲状腺功能升高，中期缓解，晚期正常 甲亢治疗中的相关问题39胎儿甲状腺的发育妊娠17天内胚胎肠憩室形成发育妊娠1013周胎儿的甲状腺组织内可见胶质蓄积和滤泡妊娠17周甲状腺主体结构接近成熟，重约300mg妊娠1820周胎儿的下丘脑-垂体-甲状腺轴系统形成，产后1-2周成熟，足月产时甲状腺重11.5g具有正常甲状腺功能的母亲都有少量的T4通过胎盘,且能满足胎儿脑发育成熟需要.甲亢治疗中的相关问题40妊娠期甲亢的诊断妊娠期甲亢的诊断 1.多
20、数孕前有甲状腺疾病病史；多数孕前有甲状腺疾病病史；2.孕妇处在甲亢早期阶段，同时合并妊娠，孕妇处在甲亢早期阶段，同时合并妊娠，应首先区分是妊娠本身引起的代谢变化，应首先区分是妊娠本身引起的代谢变化，还是合并甲亢还是合并甲亢.3.妊娠妇女甲状腺有生理性肿大，但不超妊娠妇女甲状腺有生理性肿大，但不超过过20%，Graves病妇女甲状腺弥漫性增病妇女甲状腺弥漫性增大，可以是正常到大，可以是正常到3倍，可触及震颤或倍，可触及震颤或血管杂音；血管杂音；甲亢治疗中的相关问题41 4.食欲佳，体重不增加；食欲佳，体重不增加；5.较早出现妊娠高血压综合征的症状，如水较早出现妊娠高血压综合征的症状，如水肿，血压
21、高，蛋白尿；肿，血压高，蛋白尿；6.胎儿生长受限；胎儿生长受限；7.实验室检查实验室检查 1）TT3、TT4 FT3、FT4 TSH 2）TRAb 阳性阳性 甲亢治疗中的相关问题42妊娠期甲亢的药物治疗妊娠期甲亢的药物治疗妊娠期甲亢控制良好，母亲和胎儿的预后妊娠期甲亢控制良好，母亲和胎儿的预后较好较好控制较差则母亲和胎儿出现并发症的机会控制较差则母亲和胎儿出现并发症的机会增多（如甲亢危象，心功能不全，妊高症，增多（如甲亢危象，心功能不全，妊高症，小胎儿，早产或死产）小胎儿，早产或死产）甲亢治疗中的相关问题431.药物的选择（药物的选择（ATD）PTU MMIPTU的药理特性的药理特性 1）半衰
22、期短，）半衰期短，12h(MMI为为68h)；2）PTU能结合血浆白蛋白，而能结合血浆白蛋白，而MMI很少与很少与血浆蛋白结合故不易透过胎盘，也有认为血浆蛋白结合故不易透过胎盘，也有认为是相似的是相似的 3）PTU药效弱于药效弱于MMI 甲亢治疗中的相关问题442.剂量剂量原则原则 1）用最小的剂量维持甲状腺功能正常；）用最小的剂量维持甲状腺功能正常；2）开始用）开始用ATD治疗后，每治疗后，每2周随访周随访1次，次，病情稳定后病情稳定后4周进行甲状腺激素检测；周进行甲状腺激素检测；3）建议维持）建议维持FT3、FT4在正常范围的上在正常范围的上1/3，妊娠早期轻度的，妊娠早期轻度的FT3，但
23、体重增加但体重增加正常，或很少症状，可不用药观察。正常，或很少症状，可不用药观察。甲亢治疗中的相关问题453.其他药物其他药物-受体阻滞剂受体阻滞剂 短时期应用，长期使用可致流产且对胎儿短时期应用，长期使用可致流产且对胎儿生长不利生长不利碘剂碘剂 禁用，除非甲亢危象禁用，除非甲亢危象甲状腺素补充无意义，反而增加甲状腺素补充无意义，反而增加ATD的用的用量量甲亢治疗中的相关问题46妊娠期以妊娠期以ATD治疗甲亢造成先天性异常的治疗甲亢造成先天性异常的机会要少于未控制或部分控制的甲亢，说机会要少于未控制或部分控制的甲亢，说明明ATD药物本身无致畸作用，而且能够减药物本身无致畸作用，而且能够减少甲亢造成的异常风险少甲亢造成的异常风险甲亢治疗中的相关问题47小小 结结MMIMMI是治疗甲亢的最有效地是治疗甲亢的最有效地ATDATD甲状腺内药代动力学证实，每日服甲状腺内药代动力学证实，每日服1530mg1530mg 均能达到有效组织内浓度均能达到有效组织内浓度最小有效剂量为最小有效剂量为15mg/d15mg/d每日每日1 1次口服，依从性好次口服，依从性好告诉病人可能发生的副作用告诉病人可能发生的副作用用药前，不要忘了查血常规和肝功用药前，不要忘了查血常规和肝功用药中，定期随访血常规和肝功用药中，定期随访血常规和肝功甲亢治疗中的相关问题48甲亢治疗中的相关问题49
