1、疼痛药物治疗新进展疼痛药物治疗新进展1疼痛治疗的现代观念*疼痛是一种疾病*疼痛永远是恶性的，需要治疗*疼痛是伤害性或潜在组织损伤引起的不愉快感觉，常 伴有内分泌、代谢、免疫和精神心理改变*慢性疼痛治疗更强调综合疗法，包括：药物、心理治 疗、物理治疗、神经阻滞和神经切断等疼痛药物治疗新进展2感知调节传导转换疼痛发生机制疼痛药物治疗新进展32 2 传导传导 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 硬膜外阻滞硬膜外阻滞 局麻局麻1 1 转换转换 NSAIDSNSAIDS COX-2 COX-2 抑制剂抑制剂 关节腔内注射关节腔内注射 局麻局麻4 下行调节下行调节 曲马多曲马多 阿片类阿片类3 感知感知 阿片类阿片
2、类 曲马多曲马多Adapted from Adapted from Julius&Basbaum.Julius&Basbaum.Nature 2001;413(6852):203Nature 2001;413(6852):203 不同药物在疼痛产生通路上的作用点不同不同药物在疼痛产生通路上的作用点不同疼痛药物治疗新进展4非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用非甾类消炎药有多种分类方法，如 根据作用的受体作用的受体分为COX1和COX2抑制剂 根据理化性质理化性质分为酸类和非酸类 根据化学结构化学结构分为乙酸类、丙酸类、烯酸类、昔康类、昔布类等 根据作用时间和强度作用时间和强度可分为如高强度长时间、低强
3、度短时间等通过抑制环氧化酶，导致炎性前列腺素合成减少和痛阈增高是镇痛、消炎、解热的主要作用机制疼痛药物治疗新进展5非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用酸性非甾类消炎药的共同特征 pka3.5-5.5 血浆蛋白结合率高(95%-99.7%)解热镇痛有封顶效应 消化道毒性和心血管潜在风险没有封顶效应 故临床上不能同时使用两种非甾类消炎药，也不能超过规定剂量使用药物非酸类非甾类消炎药包括对乙酰氨基酚和萘丁美酮等疼痛药物治疗新进展6非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药（NSAIDs）花生四烯酸前列腺素催化酶环氧化酶环氧化酶(COX)(COX)（有两种COX异构体）COX-ICOX-I结构酶存在于多种组织人体正常成分
4、诱导产物PGE2等可保护胃粘膜 COX-IICOX-II诱导酶存在于炎症部位炎症诱导产生诱导产物PG导致炎症介质释放,诱发疼痛和炎症疼痛药物治疗新进展7COX 途径和途径和 NSAIDs,COX-2花生四烯酸花生四烯酸(一种一种脂肪酸脂肪酸)COX-1COX-1COX-2COX-2正常正常组成组成l脑脑l肾脏肾脏l卵巢卵巢 l子宫子宫可可诱导的诱导的l炎症炎症l某些某些肿瘤肿瘤l发热发热COX-2COX-2抑制剂抑制剂NSAIDsNSAIDs(-)(-)(-)(-)l胃胃的细胞保护作用的细胞保护作用l肾肾钠钠/水平衡水平衡l血小板凝集血小板凝集糖皮质激素糖皮质激素(阻断阻断 mRNA mRNA
5、 表达表达)(-)(-)正常正常组成组成消化道溃疡消化道溃疡/出血和心肌缺血出血和心肌缺血/中风危险因素中风危险因素疼痛药物治疗新进展8剂量依赖的毒性剂量依赖的毒性不能耐受不能耐受,消化不良消化不良胃肠出血胃肠出血溃疡，出血溃疡，出血/穿孔穿孔上消化道上消化道肾肾液体潴留液体潴留,浮肿，高血压浮肿，高血压肾功能不全肾功能不全/衰竭衰竭 急性急性/慢性慢性心衰心衰抗血小板作用抗血小板作用血管性水肿血管性水肿,支气管痉挛支气管痉挛促使血液丢失促使血液丢失高致敏性高致敏性NSAIDs NSAIDs 关注安全性关注安全性疼痛药物治疗新进展9Graumlich JF.Postgrad Med.2001;
6、109(5):117-20,123-8.NSAIDs 胃肠毒性胃肠毒性每年在美国每年在美国由于由于NSAIDsNSAIDs引起的胃肠并发症住院引起的胃肠并发症住院100,000100,000估计引起估计引起 15,000 15,00016,500 16,500 死亡死亡 每年在英国每年在英国1 18,0008,000例上消化道急症住院直接与例上消化道急症住院直接与NSAIDsNSAIDs使用使用有关有关(总数的总数的30%)30%)估计引起估计引起 2,500 2,500患者死亡患者死亡 Calculated from:Blower AL et al.,Aliment Pharmacol Th
7、er,1997Calculated from:Blower AL et al.,Aliment Pharmacol Ther,1997疼痛药物治疗新进展10VIGOR:血栓、心血管副反应血栓、心血管副反应4528116191080 05 5101015152020252530303535404045455050血栓事件血栓事件心脏事件心脏事件心血管事件心血管事件外周血管事件外周血管事件罗非昔布罗非昔布萘普生萘普生出现不良事件的患者数出现不良事件的患者数疼痛药物治疗新进展11心血管相关死亡事件的危害比（心血管相关死亡事件的危害比（95%可信区间）可信区间）012 2.063546酮洛芬酮洛芬吡罗
8、昔康吡罗昔康吲哚美辛吲哚美辛萘普生萘普生布洛芬布洛芬 1.61 2.86 1.70 2.26 1.841.90阿司匹林阿司匹林任何任何NSAIDs4227107412NSAIDs 增加心血管相关死亡风险增加心血管相关死亡风险2005年的一项基于人群的对照研究选取了19752003年间454名斯堪的那维亚口腔癌患者以及性别、年龄相匹配的454名对照受试者心血管相关死亡事件数疼痛药物治疗新进展12FDA关于关于NSAIDs与与CV/GI风险的决议风险的决议FDA要求所有处方类NSAIDs的说明书加以“黑框警示”，告知患者此类药有潜在的发生CV和严重的、甚至危及生命的GI出血风险FDA要求厂家修改所
9、有非处方类NSAIDs的说明书，增加有潜在CV和GI风险的内容FDA要求修订NSAIDs的用药指南，应告知患者此类药物存在严重的潜在的CV/GI风险这些药包括我们常用的扶他林、芬必得、西乐葆等美国食品药品管理局新药、药物流行与统计办公室负责人备忘录美国食品药品管理局新药、药物流行与统计办公室负责人备忘录-2005年年4月月6日科学杂志公布日科学杂志公布 疼痛药物治疗新进展13n是非酸类非甾类消炎药 pKa为中性 血浆蛋白结合率低(20%-40%)，全身均匀分布 仅有解热镇痛作用，几无抗炎作用n易于透过血脑屏障，故有中枢和外周双重作用 通过抑制COX3同工酶，抑制周围和脊髓前列腺素释放 对有脊髓
10、止痛作用的血清素有一定效应 可减少中枢NO产生n是疼痛治疗的一线药物 严重副作用发生率低，主要表现在肝脏,以中枢作用为主 剂量不超过4克/天或合剂不超过2克/天 当大剂量（10-15克）使用时，可能出现严重的肝脏副作用对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(APAP)疼痛药物治疗新进展14 阿片及非阿片机制阿片及非阿片机制阿片镇痛效应阿片镇痛效应曲马多及其主要代谢物通过作为激动剂与mu受体结合非阿片神经递质抑制效应非阿片神经递质抑制效应抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取产生镇痛作用；曲马多曲马多(Tramadol)是非阿片类的中枢类镇痛药，对伤害性和神经性疼痛是非阿片类的中枢类镇痛药，对伤害性和神经性疼痛都
11、有良好的效果都有良好的效果疼痛药物治疗新进展15n不良反应不良反应恶心,呕吐出汗,口干眩晕,嗜睡n出现不良反应的可能性出现不良反应的可能性女性男性（20%）非烟民烟民（20%）与年龄相关老年人、女性、体弱者是较容老年人、女性、体弱者是较容易出现不良反应的人群！易出现不良反应的人群！曲马多曲马多(Tramadol)*此类不良反应都是一过性的，多数病人此类不良反应都是一过性的，多数病人3-53-5天即可耐受天即可耐受*作用机制不涉及前列腺素，没有潜在消化道或心血管损伤危险作用机制不涉及前列腺素，没有潜在消化道或心血管损伤危险n恶心、呕吐等不良反应的预恶心、呕吐等不良反应的预防和处理方法防和处理方法
12、低剂量起步低剂量起步，首剂1片甚至0.5片，逐步加量服用后减少活动服用后减少活动或睡前服用睡前服用加用胃复安加用胃复安（1-2片，TID）或地塞米松或地塞米松（5-10mg，每天1次）等止吐剂疼痛药物治疗新进展16及通安及通安(氨酚曲马多氨酚曲马多)每片含每片含37.5mg37.5mg曲马多曲马多+325mg+325mg对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚用于中到重度疼痛短期治疗用于中到重度疼痛短期治疗 没有没有NSAIDsNSAIDs和和COX-2COX-2相关的胃肠道和心血管副反应相关的胃肠道和心血管副反应（GI/CVGI/CV风险）风险）不是国家二类精神药品，处方方便不是国家二类精神药品，处方方便1
13、212片，片，q46q46或按需给药或按需给药,每天不超过每天不超过6 6片片疼痛药物治疗新进展17疼痛治疗很不充分疼痛发病广泛，治疗不充分，影响深远2004年欧洲一项针对慢性痛的调研显示：在30,701名反馈者中，有5,627 人(18%)有中到重度疼痛平均疼痛持续时间是7.0 年1.304人(62%)不能工作529人(22%)由于疼痛患有抑郁症459人(20%)说他们的医生不认为疼痛是个问题 只有487人(22%)去看疼痛专科医生参与调研的国家有英国、法国、德国、意大利、西班牙、波兰、瑞典、挪威、丹麦、荷兰、比利时和卢森堡疼痛药物治疗新进展18剧痛剧痛1%中度中度58%轻度轻度33%重度重
14、度8%就诊时患者就诊时患者NRSNRS评分中度以上占评分中度以上占 67.067.0骨科门诊患者目前疼痛指数骨科门诊患者目前疼痛指数中国医师学会2007年骨科疼痛调研报告n=5866n=5866疼痛药物治疗新进展1912%12%2%2%18%18%49%49%4%4%58%58%0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%镇痛效果不佳镇痛效果不佳起效慢起效慢消化道不良反应消化道不良反应心血管不良反应心血管不良反应肝肾损害肝肾损害其它其它n=2164n=2164患者对患者对NSAIDs类药物的评价类药物的评价中国医师学会2007年骨科疼痛调研报告疼
15、痛药物治疗新进展20NSAIDs不能满足不能满足OA患者需求患者需求6475OA病情无改善患者6376复发OA疼痛无改善患者经COX-2治疗后，6475OA患者病情无改变经COX-2治疗后，6376复发OA患者疼痛无改变Bensen WG,Mayo Clin Proc 1999;74:1095-105;Zhao SZ,Pharmacotherapy 1999;19:1269-78疼痛药物治疗新进展21疼痛治疗的新视角疼痛治疗是疾病治疗的重要组成部分治疗疼痛的目的是最大程度的止痛，最小的副作用和提高生活质量有研究表明，全面进行疼痛治疗将有助于延长患者的生存在慢性疼痛应尽可能选用控缓释药物，速释药
16、物可用于药物滴定和治疗爆发痛在急性疼痛应选择作用时间短、可控性强的药物疼痛药物治疗新进展22镇痛治疗的新理念多模式镇痛的倡导疼痛的产生过程复杂，单一的药物和方法不可能达到充分镇痛并使不良反应减少多模式镇痛方案，通过不同镇痛机理不同镇痛机理的药物相加和协同以达到充分镇痛，同时因药物剂量的减低而使不良反应减少不同时使用两种阿片类药物，也不同时使用两种非甾类消炎药摘自卫生部医政司编写的麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材疼痛药物治疗新进展23联合镇痛优势联合镇痛优势Kehlet H,Dahl JB.Anesth Analg.1993;77:1048-1056.Playford RJ,et al.Di
17、gestion.1991;49:198-203.由于镇痛机制互补，协由于镇痛机制互补，协同作用，增强镇痛效果同作用，增强镇痛效果减少每种镇痛剂的剂量减少每种镇痛剂的剂量可能减轻每种药物的副可能减轻每种药物的副反应反应阿片类阿片类/曲马多曲马多NSAIDsNSAIDs对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚神经阻滞剂神经阻滞剂协同作用协同作用疼痛药物治疗新进展24镇痛治疗的新理念超前性抗抑郁治疗疼痛药物治疗新进展25及通安的作用机制及通安的作用机制多位点阻滞多位点阻滞疼痛传导阶段（疼痛传导阶段（APAPAPAP、曲、曲马多）马多）疼痛调节阶段（曲马多，疼痛调节阶段（曲马多，APAPAPAP）疼痛感知阶段（曲马多
18、）疼痛感知阶段（曲马多）良好的疼痛缓解良好的疼痛缓解疼痛药物治疗新进展26术后镇痛的四个历程 1.上世纪70年代前治疗不足阶段 肌注度冷丁是主要治疗方法 2.上世纪80年代到90年代 硬膜外吗啡镇痛的时代 3.上世纪90年代后 PCA时代 4.当今多模式镇痛.超前镇痛.和PCA时代疼痛药物治疗新进展27急性疼痛治疗PCA仍是术后疼痛最重要的治疗方法多模式镇痛广泛用于术后镇痛尤其是门诊手术镇痛，采用的药物包括对乙酰氨基酚、NSAIDs、曲马多及氨酚曲马多（及通安）为减低有创给药带来的血管内导管移位，血管并发症，病人制动引起的不适和术后即刻止痛药衔接不当产生的空隙，无创给药法是发展方向之一疼痛药物
19、治疗新进展28急性疼痛管理的未来疼痛药物治疗新进展29PCA贴剂的特点第一个病人自控式镇痛贴剂按需供药 可置于上臂和前胸部位10分钟连续给药每小时可以6次给药，每次40-g每天不超过80次给药，然后自动失活相对于安慰剂疗效卓越和IV PCA吗啡疗效相当安全性和耐受性好在欧洲和美国已有超过 5,000名病人参加研究试验2007年11月22日，强生公司IONSYS在欧洲正式上市疼痛药物治疗新进展30慢性疼痛和持续性疼痛定义：持续性疼痛是指中度到重度，在特定情况下不能自行缓解的疼痛，可能伴有抑郁、焦虑等改变，如不及时治疗，持续6个月以上，即成为慢性疼痛。对患者影响：生活质量降低，躯体功能障碍，残疾，
20、常伴有焦虑、抑郁甚至自杀企图治疗目的：减轻疼痛，改善功能疼痛药物治疗新进展31慢性疼痛的最常见原因：背痛、颈痛、头痛、口面痛神经病理性疼痛纤维肌性疼痛骨骼肌和风湿痛疼痛药物治疗新进展32慢性疼痛治疗的新观念从单纯镇痛到更加关注付作用副作用高危人群的确定和分层区分疼痛的性质（持续痛和爆发痛），分别采用控缓释药物和速释药物多模式镇痛疼痛药物治疗新进展33慢性疼痛的治疗阿片类药物仍是主要的镇痛药，不同剂型给药和联合激动药与小剂量拮抗药，激动拮抗药纠正其副作用是主要的关注点对COX2的中枢机制，曲马多及新的中枢镇痛药的中枢机制，抗惊厥药加巴喷丁和普加巴林的钙通道抑制作用在疼痛中的应用价值疼痛药物治疗新进展34谢谢大家！谢谢大家谢谢大家周末愉快周末愉快感谢西安杨森公司提供学术支持感谢西安杨森公司提供学术支持疼痛药物治疗新进展35
