1、1病毒性呼吸道感染是引起哮喘急性发作的主要原因病毒性呼吸道感染是引起哮喘急性发作的主要原因病毒感染造成哮喘急性发作的机制病毒感染造成哮喘急性发作的机制2345抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用未解决的问题和未来的展望未解决的问题和未来的展望提提 纲纲2早在早在1212世纪世纪I a ,M.:S,.:;1963著名医生和哲学家著名医生和哲学家 (1135-1204)(1135-1204)在描述哮喘这种疾病时说：在描述哮喘这种疾病时说：我认为这种疾病开始于一次平常的感冒，尤其是在雨季，患者开始日我认为这种
2、疾病开始于一次平常的感冒，尤其是在雨季，患者开始日夜喘息夜喘息31212世纪世纪早在早在12世纪，世纪，临床医师就认识到：临床医师就认识到：上呼吸道感染上呼吸道感染可使哮喘病情恶化可使哮喘病情恶化1985年，年，美国科学家美国科学家 发明了技术发明了技术1985年年1990年以来，年以来，随等技术随等技术的应用，研究者才的应用，研究者才明确病毒性呼吸道明确病毒性呼吸道感染是哮喘急性感染是哮喘急性发作的主要原因发作的主要原因1990年以来年以来病毒感染及哮喘关系的认识过程病毒感染及哮喘关系的认识过程.,:.J 2010;125(6):1212-121748085%8085%儿童哮喘急性发作儿童哮
3、喘急性发作及病毒性呼吸道感染相关及病毒性呼吸道感染相关发作方式发作方式发作发作次数次数检测到病毒检测到病毒的次数的次数(%)峰流速下降157126(80)喘息8266(80)喘息+峰流速下降5848(83)上呼吸道症状上呼吸道症状+喘息喘息+峰流速下降峰流速下降4841(85),.9-11 .1995;310:1225-9.社区的1年前瞻性研究，9-11岁儿童(108)上下呼吸道病毒感染由或传统方法检测544%44%成人哮喘急性发作成人哮喘急性发作及病毒性呼吸道感染相关及病毒性呼吸道感染相关19-46岁成人(138)以峰流速下降50作为哮喘急性发作的客观判定标准.,.1993;307(6910
4、):9829866引起哮喘急性发作的主要病毒种类引起哮喘急性发作的主要病毒种类 鼻病毒鼻病毒()()最常见的类型，最常见的类型，约占病毒引起哮喘约占病毒引起哮喘发作的发作的65%65%此外还包括此外还包括:冠状病毒、人偏肺病毒、副流感病毒、腺病毒等冠状病毒、人偏肺病毒、副流感病毒、腺病毒等.呼吸道合胞病毒呼吸道合胞病毒 流感病毒流感病毒 .,.J 2010;125(6):1178-11877病毒感染造成哮喘急性发作的机制病毒感染造成哮喘急性发作的机制2345抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略吸入性治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用吸入性治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作
5、用仍未解决的问题和未来的研究展望仍未解决的问题和未来的研究展望提提 纲纲82010:2010:哮喘的急性加重往往及上呼吸道的病毒感染哮喘的急性加重往往及上呼吸道的病毒感染有关有关(尤其是鼻病毒尤其是鼻病毒)。机制主要是增加了下呼吸道的炎症反应机制主要是增加了下呼吸道的炎症反应 2010.：病毒及哮喘急性发作的关系：病毒及哮喘急性发作的关系9屏障破坏屏障破坏 气道上皮细胞是病毒感染的主要场所，病毒感染后：气道上皮细胞是病毒感染的主要场所，病毒感染后：纤毛倒伏纤毛倒伏纤毛脱落纤毛脱落,.,.2008;70:459-86但这种机制还不是造成哮喘加重的首要机制但这种机制还不是造成哮喘加重的首要机制炎性
6、细胞侵润炎性细胞侵润细胞碎片堆积细胞碎片堆积10气道上皮受损造成炎性因子释放气道上皮受损造成炎性因子释放,.2 .2001;31:1060-6鼻病毒感染支气管上皮细胞的鼻病毒感染支气管上皮细胞的体外试验体外试验支气管细胞系支气管细胞系2B2B及及2 2种鼻病毒种鼻病毒1b1b和和1616共浴后，检测水平共浴后，检测水平监测的四种炎性因子在感染后监测的四种炎性因子在感染后均有大量表达均有大量表达601001201401606h24h48h白细胞介素白细胞介素-8-8(8)(8)*%40606h24h48h*%803060901201501806h24h48h巨噬细胞炎性蛋白巨噬细胞炎性蛋白11(
7、1)(1)*%0嗜酸粒细胞趋化蛋白嗜酸粒细胞趋化蛋白-2-2(2)(2)20040801001201406h24h48h调解活化正常调解活化正常T T细胞表达和细胞表达和分泌的趋化因子分泌的趋化因子()()*%6020801b161b161b161b16*P0.05.P0.05.对照组对照组11气道上皮受损还直接造成气道高反应气道上皮受损还直接造成气道高反应病毒感染，气道上皮裂解病毒感染，气道上皮裂解气道上皮裂解，上皮细胞舒张因子减少不气道上皮裂解，上皮细胞舒张因子减少不能对抗气道平滑肌的收缩，造成气道狭窄能对抗气道平滑肌的收缩，造成气道狭窄一氧化氮合酶表达，大量产生细胞毒作用，使一氧化氮合酶
8、表达，大量产生细胞毒作用，使血管扩张、血浆渗出增多血管扩张、血浆渗出增多 .,.J 2010;125(6):1178-118712炎性细胞浸润巨噬细胞的作用炎性细胞浸润巨噬细胞的作用巨噬细胞是呼吸道的主要淋巴细胞，分布广泛巨噬细胞是呼吸道的主要淋巴细胞，分布广泛巨噬细胞及鼻病毒相互作用，可以产生巨噬细胞及鼻病毒相互作用，可以产生1,8,1,8,和和1a(1a(趋化因子）等炎性因子，加重气道炎症趋化因子）等炎性因子，加重气道炎症其中其中格外受人关注格外受人关注 V,.,.J 2006;80:8248-58是一种强炎性因子鼻病毒可刺激巨噬细胞产生B，诱导产生，如红色荧光显示研究表明，还可促进病毒的
9、复制，造成恶性循环13炎性细胞浸润嗜酸性粒细胞的作用炎性细胞浸润嗜酸性粒细胞的作用病毒加速嗜酸性粒细胞的成熟、活化和侵入气道参及发病释放具有细胞毒性的阳离子蛋白()中的浓度及哮喘病情恶化相关脱颗粒脱颗粒作用作用 .,.J 2010;125(6):1178-118714病毒感染使血管通透性增加病毒感染使血管通透性增加病毒感染情况下，血管通透性增加，该区域水肿，体积增加病毒感染情况下，血管通透性增加，该区域水肿，体积增加50%50%此时遇刺激平滑肌收缩，其长度仍缩短此时遇刺激平滑肌收缩，其长度仍缩短30%30%，气道阻力将是原来的，气道阻力将是原来的8080倍倍 .o .J ，1995;151:1
10、659-1664 正常情况下气道平滑肌收缩：正常情况下气道平滑肌收缩：长度缩短长度缩短30%，气道阻力增加，气道阻力增加8倍倍15反复病毒感染加重气道重构反复病毒感染加重气道重构 病毒对气道上皮不仅有直接损伤作用，还可致（转化生长因子）、（金属蛋白酶）等多种细胞因子和炎症介质释放，引发气道重构。气道重构被认为是哮喘反复发作的主要原因。R,.J 2008;121:1238-45.可导致血管平滑肌细胞增生和肥大，促进细胞外基质如氨基聚糖及胶原的形成16小小 结结病毒感染造成哮喘急性发作的病理生理机制复杂，病毒诱导的炎性反应是主要因素病毒感染造成哮喘急性发作的病理生理机制复杂，病毒诱导的炎性反应是主
11、要因素17345抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用未解决的问题和未来展望未解决的问题和未来展望提提 纲纲18诱发哮喘急性发作的防治策略诱发哮喘急性发作的防治策略无论使用何种药物，都需要强调早期治疗，在炎性反应恶性循环的起始阶段进行遏制，以求达到最好的疗无论使用何种药物，都需要强调早期治疗，在炎性反应恶性循环的起始阶段进行遏制，以求达到最好的疗效。效。1.预防：通过疫苗或单克隆抗体预防鼻病毒、等病毒感染预防：通过疫苗或单克隆抗体预防鼻病毒、等病毒感染2.抗病毒治疗：病毒粘附抑制剂抗病毒治疗：病毒粘附抑制
12、剂3.抗炎治疗：吸入性抗炎治疗：吸入性 4.免疫调节：如干扰素免疫调节：如干扰素 .,.J 2010;125(6):1178-118719预预 防防对于及哮喘最相关的鼻病毒，目前仍无有效的疫苗进行预防对于及哮喘最相关的鼻病毒，目前仍无有效的疫苗进行预防原因：鼻病毒有超过原因：鼻病毒有超过100100个血清型，研发针对鼻病毒的疫苗是非常困难的工作个血清型，研发针对鼻病毒的疫苗是非常困难的工作鼻病毒的血清型基因树鼻病毒的血清型基因树 s s机构已经分离出机构已经分离出9999种不同种不同 鼻病毒鼻病毒血清型血清型 .,.J 2010;125(6):1178-118720预预 防防单抗单抗是人源化呼
13、吸道合胞病毒是人源化呼吸道合胞病毒()()单克隆抗体单克隆抗体()()美国批准的唯一的单抗美国批准的唯一的单抗上市资料表明，可降低上市资料表明，可降低55%55%因呼吸道合胞体病毒因呼吸道合胞体病毒()()感染而住院的高危儿科病人。感染而住院的高危儿科病人。早产儿早产儿合并慢性肺部疾病合并慢性肺部疾病合并先天性心脏病合并先天性心脏病第二代效果更强的单抗正在等待批准第二代效果更强的单抗正在等待批准 .,.J 2010;125(6):1178-118721抗病毒治疗抗病毒治疗抗病毒治疗药物的研发进展缓慢，尤其是针对鼻病毒、病毒的药物抗病毒治疗药物的研发进展缓慢，尤其是针对鼻病毒、病毒的药物鼻病毒主
14、要通过鼻病毒主要通过1(细胞间粘附分子）进入细胞细胞间粘附分子）进入细胞公司开发了鼻腔给药的公司开发了鼻腔给药的1受体曲马拉奇（），在活性测试受体曲马拉奇（），在活性测试过程中表现出了较好的抗活性过程中表现出了较好的抗活性但是每天需要给药但是每天需要给药56 次，且只在感染次，且只在感染12小时内给药方小时内给药方才有效，限制了应用才有效，限制了应用时间时间01234560123456789 10 11 12 13每日症状评分每日症状评分安慰剂（安慰剂（96）曲马拉奇（曲马拉奇（81）病毒粘附抑制剂病毒粘附抑制剂 .,.J 2010;125(6):1178-118722等人观察到等人观察到鼻病
15、毒感染后支气管上皮细胞缺乏分泌干扰素的反应鼻病毒感染后支气管上皮细胞缺乏分泌干扰素的反应鼻腔吸入干扰素鼻腔吸入干扰素目前正在进行目前正在进行2期临床试验期临床试验已经观察到的证据表明，对于激素抵抗的哮喘患者，已经观察到的证据表明，对于激素抵抗的哮喘患者，使用使用后，可能改善肺功能，减少糖皮质激素的使用后，可能改善肺功能，减少糖皮质激素的使用但是干扰素引起的流感样副作用限制了临床的应用但是干扰素引起的流感样副作用限制了临床的应用免疫调节剂免疫调节剂,.a .J 2005;201:937-47.23抗炎治疗抗炎治疗 J.,J 125,6 通过对病毒感染导致哮喘急性发作的病通过对病毒感染导致哮喘急性
16、发作的病理生理机制的研究发现，病毒感染只是始动环理生理机制的研究发现，病毒感染只是始动环节，炎症因子、炎性细胞的参及和相互促进才节，炎症因子、炎性细胞的参及和相互促进才是导致哮喘加重的主要因素。抗炎治疗是预防是导致哮喘加重的主要因素。抗炎治疗是预防病毒导致的哮喘急性发作的治疗核心。病毒导致的哮喘急性发作的治疗核心。2445治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用未解决的问题和未来展望未解决的问题和未来展望提提 纲纲25布地奈德和福莫特罗对鼻病毒呼吸道布地奈德和福莫特罗对鼻病毒呼吸道感染炎症因子的抑制作用感染炎症因子的抑制作用鼻病毒是造成哮喘急性发作的主要原因，鼻病毒
17、是造成哮喘急性发作的主要原因，诱导产生的炎症因子是哮喘急性发作的主要致病因素。诱导产生的炎症因子是哮喘急性发作的主要致病因素。一线药物布地奈德一线药物布地奈德/福莫特罗能否抑制病毒诱导的炎症反应？福莫特罗能否抑制病毒诱导的炎症反应？布地奈德布地奈德/福莫特罗能否抑制病毒诱导的气道重构因子？福莫特罗能否抑制病毒诱导的气道重构因子？,I,I,V,P,.2009;39:1700-10.26鼻病毒感染模型：鼻病毒感染模型：2B气道上皮细胞株和正常人气道上皮气道上皮细胞株和正常人气道上皮观察指标观察指标炎症因子炎症因子15(募集嗜酸粒细胞募集嗜酸粒细胞)28(募集中性粒细胞募集中性粒细胞)310(募集淋
18、巴细胞募集淋巴细胞)46(募集单核巨噬细胞募集单核巨噬细胞)重构因子重构因子1(血管内皮生长因子血管内皮生长因子)2(成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子)观察指标观察指标分别观察布地奈德、福莫特罗和布地奈德分别观察布地奈德、福莫特罗和布地奈德/福莫特罗的作用福莫特罗的作用2725布地奈德可抑制所有观察的炎性因子布地奈德可抑制所有观察的炎性因子和气道重构因子，且呈剂量依赖性和气道重构因子，且呈剂量依赖性,.2009;39:1700-10.5（)8()6()10(）()()0100020003000 B10B9B8B7B6*(a)0100030004000 B9B8B7*(b)2000*B10B
19、60100020003000B9B8 B7*(c)B10B6*0100125 B9B8 B7*(f)B10B67550*05060 B9B8B7*(e)B1040301020*B6040005000 B9B8 B7*(d)B10300020001000*B6 5 58 86 61010*P0.05 P0.05*P0.01 P0.01*P0.001P0.001(.(.阳性对照阳性对照)(细胞裂解物，阴性细胞裂解物，阴性对照对照););(鼻病毒鼻病毒1b1b，阳性，阳性对照对照)B(B(布地奈德，布地奈德，B10B6:10-B10B6:10-1010-6M)1010-6M)28福莫特罗单药可抑制福
20、莫特罗单药可抑制8 8（募集中性粒细胞）（募集中性粒细胞）和（和（成纤维细胞生长因子）成纤维细胞生长因子）)5（)8()0100020003000 F10 F9F8F7 F6*(a)0100030004000 F9F8 F7*(b)2000*F10*F6 F8 F7F10F66()0100020004000(c)3000*()0125 F9 F8 F7*(f)F10F6755025100()0100 F9 F8 F7*(e)F105025*75F610(）04000 F9F8 F7*(d)F10300010005000F62000F95 58 86 61010*P0.001P0.001(.(.
21、阳性对照阳性对照)(细胞裂解物，细胞裂解物，阴性对照阴性对照););(鼻病毒鼻病毒1b1b，阳性对照阳性对照)F(F(福莫特罗，福莫特罗，F10F6:10-F10F6:10-1010-6M)1010-6M),.2009;39:1700-10.2975布地奈德布地奈德/福莫特罗联合使用具有增加作用福莫特罗联合使用具有增加作用布地奈德布地奈德/福莫特罗联合使用可抑制所有观察的炎性因子和气道重构因子福莫特罗联合使用可抑制所有观察的炎性因子和气道重构因子布地奈德布地奈德/福莫特罗联合使用对福莫特罗联合使用对5 5、8 8、1010和的抑制具有协同作用，更强地抑制这些炎症因子的释放和的抑制具有协同作用，
22、更强地抑制这些炎症因子的释放8 100100125F8 F7B9F7B8F7*755025B8F8B9F8B80100125*755025#*8 0100125*5025*B9F8 F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9F8 F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B98 81010 *P0.05 *P0.01 P0.01*P0.001P0.001(.(.阳性对照阳性对照)P0.01 P0.001P0.0001(.(.福莫特罗单药福莫特罗单药)0.05 P0.010.0010.0001(.(.布地奈德单药布地奈德单药)B(B(布地奈德，布地奈德，B9B8:10-910-B9B8:10-9
23、10-6M)6M)F(F(福莫特罗，福莫特罗，F8F7:10-810-F8F7:10-810-7M)7M)布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗,.2009;39:1700-10.30研究结论研究结论观察因子观察因子布地奈德布地奈德福莫特罗福莫特罗布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗58610布地奈德联合福莫特罗可抑制鼻病毒诱导的炎症因子和气道重构因子，两药联合作用呈协同作用和剂量相关性，布地奈德联合福莫特罗可抑制鼻病毒诱导的炎症因子和气道重构因子，两药联合作用呈协同作用和剂量相关性，这些数据支持联合使用布地奈德和福莫特罗治疗哮喘和，以及其在急性发作期间的强化作用。这些数据支持联合使用布地奈德和福莫
24、特罗治疗哮喘和，以及其在急性发作期间的强化作用。,.2009;39:1700-10.31 布地奈德布地奈德/福莫特罗的抗炎作用能否转化为临床获益？福莫特罗的抗炎作用能否转化为临床获益？32布地奈德布地奈德/福莫特罗对于感冒相关福莫特罗对于感冒相关哮喘严重发作风险的预防作用哮喘严重发作风险的预防作用研究对象来自研究对象来自5 5项多中心随机双盲对照试验项多中心随机双盲对照试验(相关研究相关研究)纳入样本数为纳入样本数为12,50712,507例例哮喘严重急性发作的定义为：使用口服糖皮质激素或入院治疗哮喘严重急性发作的定义为：使用口服糖皮质激素或入院治疗感冒定义为：试验不良反应记录中患者报告的感冒
25、事件感冒定义为：试验不良反应记录中患者报告的感冒事件评价布地奈德评价布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗及其它治疗方法对感冒相关哮喘严重发作的预防作用福莫特罗维持缓解治疗及其它治疗方法对感冒相关哮喘严重发作的预防作用 .,.J.2011 15.33按需使用按需使用2受体激动剂受体激动剂 按需使用按需使用布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗每日用药每日用药(维持和缓解治疗维持和缓解治疗)有症状日数有症状日数维持维持维持维持时间时间布地奈德布地奈德/福莫特罗维持福莫特罗维持缓解缓解布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗维持维持+缓解缓解布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗维持缓解治疗具有优势维持缓解治疗具有优势
26、34布地奈德布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗及其他各种固定剂量按需治疗相比：福莫特罗维持缓解治疗及其他各种固定剂量按需治疗相比：感冒后哮喘严重发作发生风险下降感冒后哮喘严重发作发生风险下降36%36%感冒后感冒后未感冒未感冒严重急性发作发生率严重急性发作发生率(95)(95)布地奈德布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗福莫特罗维持缓解治疗显著降低感冒后哮喘急性发作风险显著降低感冒后哮喘急性发作风险 .,.J.2011 15.35不同缓解治疗方式具有不同的预防效果不同缓解治疗方式具有不同的预防效果布地奈德布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗福莫特罗维持缓解治疗布地奈德布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗福莫特罗维持
27、缓解治疗布地奈德布地奈德/福莫特罗维持福莫特罗维持+布地奈德布地奈德/福莫特罗缓解治疗福莫特罗缓解治疗感冒开始后的天数感冒开始后的天数严重哮喘急性发作发生率严重哮喘急性发作发生率 .,.J.2011 15.36结结 论论 及其他治疗方案相比，布地奈德及其他治疗方案相比，布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗可使病毒感染造成哮喘严重发作风险降低福莫特罗维持缓解治疗可使病毒感染造成哮喘严重发作风险降低36%36%1布地奈德联合福莫特罗可抑制鼻病毒诱导的炎症因子和气道重构因子，两药联合作用呈协同作用和剂量相关布地奈德联合福莫特罗可抑制鼻病毒诱导的炎症因子和气道重构因子，两药联合作用呈协同作用和剂量相关性性2
28、37布地奈德布地奈德/福莫特罗是防治病毒感染导致哮喘急性发作的有效选择福莫特罗是防治病毒感染导致哮喘急性发作的有效选择体外试验显示体外试验显示 布地奈德布地奈德/福莫特罗可以有效抑制病毒感染诱导的各种炎症因子和气道重构因福莫特罗可以有效抑制病毒感染诱导的各种炎症因子和气道重构因子；子；布地奈德和福莫特罗成分具有协同效应，能够改善病毒感染带来的炎症反应。布地奈德和福莫特罗成分具有协同效应，能够改善病毒感染带来的炎症反应。大型临床研究 证实布地奈德证实布地奈德/福莫特罗能够使病毒感染造成哮喘严重发作风险降低福莫特罗能够使病毒感染造成哮喘严重发作风险降低小小 结结385仍未解决的问题和未来的研究展望
29、仍未解决的问题和未来的研究展望提提 纲纲39未来的研究展望未来的研究展望病毒感染及哮喘的关系正越来越受到关注，虽然对其机制有一些认识，但还有许多问题有待我们去解决病毒感染及哮喘的关系正越来越受到关注，虽然对其机制有一些认识，但还有许多问题有待我们去解决.,:.J 2010;125(6):1212-121740证据表明，病毒感染是哮喘急性发作的主要原因证据表明，病毒感染是哮喘急性发作的主要原因1在病毒感染导致哮喘急性发作的病理生理机制中，病毒诱导的炎性反应是中心环节。在病毒感染导致哮喘急性发作的病理生理机制中，病毒诱导的炎性反应是中心环节。23提倡抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略，包括预防措施、抗病毒治疗、抗炎治疗等。目前使用吸入性抗提倡抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略，包括预防措施、抗病毒治疗、抗炎治疗等。目前使用吸入性抗炎治疗是该策略有效、可行的方法。炎治疗是该策略有效、可行的方法。总总 结结4142 结结 语语
