1、病理生理学8细胞凋亡异常与疾病1裸鼠的结肠癌病理模型裸鼠的结肠癌病理模型病理生理学8细胞凋亡异常与疾病2溃疡型胃癌溃疡型胃癌 癌细胞为什么会发生？癌细胞为什么会发生？病理生理学8细胞凋亡异常与疾病3HIVAIDS病理生理学8细胞凋亡异常与疾病4l凋亡过程与调控凋亡过程与调控l凋亡异常与疾病凋亡异常与疾病l概述概述细胞凋亡异常与疾病细胞凋亡异常与疾病病理生理学8细胞凋亡异常与疾病5一、概一、概 述述坏坏死（死（Necrosis）凋亡（凋亡（Apoptosis）病理生理学8细胞凋亡异常与疾病6特征特征：线粒体膨胀，细胞骨架降解，溶酶体释放酶，细线粒体膨胀，细胞骨架降解，溶酶体释放酶，细胞核内染色质
2、沉淀靠近核膜边，蛋白质合成下降，由于膜胞核内染色质沉淀靠近核膜边，蛋白质合成下降，由于膜破裂，出现炎症反应。破裂，出现炎症反应。一般过程一般过程：因补体反应或烈性病毒感染破坏质膜，因补体反应或烈性病毒感染破坏质膜，或者能量依赖性离子泵被破坏，钠、钾等离子沿着各自的或者能量依赖性离子泵被破坏，钠、钾等离子沿着各自的浓度梯度进出细胞，从而导致细胞吸水膨胀，最终破膜而浓度梯度进出细胞，从而导致细胞吸水膨胀，最终破膜而死死病理生理学8细胞凋亡异常与疾病7 由由体内外因素体内外因素触发细胞内触发细胞内预存的死亡程序预存的死亡程序而导致的细胞而导致的细胞死亡死亡过程。过程。（programmed cell
3、 death，PCD）Apoptosis病理生理学8细胞凋亡异常与疾病8 凋亡细胞的主要变化凋亡细胞的主要变化n 形态学改变形态学改变n 生化改变生化改变病理生理学8细胞凋亡异常与疾病9空泡化固缩出芽边集凋亡小体 病理生理学8细胞凋亡异常与疾病10病理生理学8细胞凋亡异常与疾病11内源性核酸内切酶激活内源性核酸内切酶激活Ca2+/Mg2+增加核酸内切酶活性增加核酸内切酶活性Zn2+抑制核酸内切酶活性抑制核酸内切酶活性DNA片段化片段化 核酸内切酶核酸内切酶 核小体连接区核小体连接区降解，降解，寡核小体片段（寡核小体片段（160200bp的倍数）的倍数）钙超载钙超载Ca2+载体载体A23187
4、B淋巴细胞内淋巴细胞内Ca2+诱导诱导B细胞凋亡细胞凋亡生化改变生化改变细胞凋亡异常细胞凋亡异常 细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻（caspase激活、激活、PKC活化、蛋白合成等）活化、蛋白合成等）病理生理学8细胞凋亡异常与疾病12坏死坏死 凋亡凋亡1.性质性质2.诱导因素诱导因素强烈刺激，随机发生强烈刺激，随机发生较弱刺激，非随机发生较弱刺激，非随机发生3.生化特点生化特点4.形态变化形态变化5.DNA电泳电泳6.炎症反应炎症反应7.凋亡小体凋亡小体8.基因调控基因调控被动过程，无新蛋被动过程，无新蛋白合成，不耗能白合成，不耗能 主动过程，有新蛋白合成，主动过程，有新蛋白合成，
5、耗能耗能细胞结构全面溶解、细胞结构全面溶解、破坏、细胞肿胀破坏、细胞肿胀 胞膜及细胞器相对完胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩整细胞皱缩，核固缩弥散性降解，电泳弥散性降解，电泳呈均一呈均一DNA片状片状 DNA片段化（片段化（180-200bp）电泳呈电泳呈“梯梯”状条带状条带溶酶体破裂，溶酶体破裂，局部炎症反应局部炎症反应溶酶体相对完整，溶酶体相对完整，局部无炎症反应局部无炎症反应有有病理性，非特异性病理性，非特异性生理性或病理性，特异性生理性或病理性，特异性无无有有无无病理生理学8细胞凋亡异常与疾病13病理生理学8细胞凋亡异常与疾病14病理生理学8细胞凋亡异常与疾病15二、凋亡过程与调控
6、二、凋亡过程与调控凋亡信号转导：凋亡信号转导：cAMP、Ca2+、神经酰胺、神经酰胺凋亡基因激活凋亡基因激活凋亡的执行：凋亡的执行：DNase、Caspases凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除病理生理学8细胞凋亡异常与疾病16凋亡过程凋亡过程+受体受体cAMPCa2+神经酰胺神经酰胺凋亡凋亡诱导诱导因素因素死死亡亡信信号号凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活DNase激活激活Caspases激活激活巨噬细胞吞噬巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞分解凋亡细胞信号转导信号转导基因激活基因激活执行凋亡执行凋亡凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除病理生理学8细胞凋亡异常与疾病17凋亡过程凋亡过程cAMPCa2+神经酰胺神经酰胺
7、凋亡相关凋亡相关基因激活基因激活信信号号转转导导细胞膜细胞膜细胞核细胞核凋亡诱导因素凋亡诱导因素+Dnase激活激活Caspases激活激活死亡信号死亡信号病理生理学8细胞凋亡异常与疾病18凋亡过程凋亡过程DNase激活激活Caspases激活激活凋亡细胞的凋亡细胞的清除清除凋亡执行凋亡执行病理生理学8细胞凋亡异常与疾病19Table：凋亡的影响因素凋亡的影响因素 诱导性因素（诱导性因素（Inducers）抑制性因素（抑制性因素（Inhibitors）理化因素理化因素 射线、高温、强酸、射线、高温、强酸、细胞因子细胞因子 IL-2、NGF等等 强碱、应激、抗癌药强碱、应激、抗癌药 激素激素 A
8、CTH、睾丸酮、雌激素、睾丸酮、雌激素激素和因子激素和因子 糖皮质激素、糖皮质激素、TNF 其它其它 Zn2+、苯巴比妥、半胱氨、苯巴比妥、半胱氨免疫性因素免疫性因素 CTL分泌的粒酶分泌的粒酶 酸蛋白酶抑制剂、酸蛋白酶抑制剂、EBV、病原体因素病原体因素 HIV、HCV 牛痘、病毒、中性氨基酸牛痘、病毒、中性氨基酸 病理生理学8细胞凋亡异常与疾病20（一）凋亡信号（一）凋亡信号1.生理性凋亡信号生理性凋亡信号2.病理性凋亡信号病理性凋亡信号病理性凋亡信号诱导凋亡的病理性凋亡信号诱导凋亡的环节环节：（1）氧化应激）氧化应激 （2）死亡受体的激活）死亡受体的激活 TNF受体家族受体家族 包括包括
9、Fas、TNFR、DR3-5 （3）线粒体结构与功能的改变）线粒体结构与功能的改变 膜电位膜电位 （4）Ca2+参与参与Pr、磷脂、核酸分解酶的激活、磷脂、核酸分解酶的激活病理生理学8细胞凋亡异常与疾病21（二）凋亡信号的转导（二）凋亡信号的转导2.死亡受体通路死亡受体通路 3.线粒体途径线粒体途径 病理生理学8细胞凋亡异常与疾病22大小亚基结合（二聚体）大小亚基结合（二聚体）caspase活化（四聚体）活化（四聚体）Pro-caspase：NH2末端结构域、末端结构域、20KD亚基、亚基、10KD亚基亚基 剪切剪切病理生理学8细胞凋亡异常与疾病23ICE家族成员家族成员 A：3类类caspa
10、se蓝色参与炎症反应，红色为执行者，绿色为启动者；蓝色参与炎症反应，红色为执行者，绿色为启动者；B：caspase-3的结构模型；的结构模型；C：caspase-3的活化过程的活化过程 病理生理学8细胞凋亡异常与疾病24FasL生长因子、生长因子、Fas抗体抗体FasFADD（Fas-associated death domain）；）；DD（death domain）；）；DED（death effector domain）；）；DISC:死亡诱导复合物。死亡诱导复合物。病理生理学8细胞凋亡异常与疾病25DNA片段化片段化病理生理学8细胞凋亡异常与疾病26 3线粒体途径线粒体途径 DNA修复
11、功能丧失、片段化、内切酶激活修复功能丧失、片段化、内切酶激活病理生理学8细胞凋亡异常与疾病27（三）凋亡的执行（三）凋亡的执行1.Caspases2.内源性核酸内切酶内源性核酸内切酶3.其它其它病理生理学8细胞凋亡异常与疾病28病理生理学8细胞凋亡异常与疾病29病理生理学8细胞凋亡异常与疾病30内源性核酸内切酶内源性核酸内切酶 酶原形式，存在于细胞核内酶原形式，存在于细胞核内Ca2+/Mg2+依赖性依赖性受受Zn2+抑制抑制病理生理学8细胞凋亡异常与疾病31其它其它病理生理学8细胞凋亡异常与疾病32（四）细胞凋亡的基因调控（四）细胞凋亡的基因调控 表：表：细胞凋亡的调控基因细胞凋亡的调控基因
12、功能功能 基因基因抑制凋亡基因抑制凋亡基因 Bcl-2、Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和和Mcl-1促凋亡基因促凋亡基因 P53、Bax、Bak、Bid、Bad、Bim、Bik、Bok、Bcl-B、Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa双向调控基因双向调控基因 c-myc、Belx【调控基因】【调控基因】病理生理学8细胞凋亡异常与疾病33Bcl-2 Bcl-2（Bcl-XL）能够抑制线粒体）能够抑制线粒体MPT开放，开放，Cyt.c、AIF释放释放 Bcl-2也能特异地结合细胞色素也能特异地结合细胞色素C Bcl-2能够结合和灭活能够结合和灭活Apaf
13、-1，阻断对，阻断对caspase-9活化活化Caspase抑制剂抑制剂1Bcl-2基因家族基因家族CARDMPT开放开放膜通透性膜通透性、线粒体肿胀、线粒体肿胀、mCyt.cATPApaf-1+Apaf-1活化活化Cyt.cApaf-1活化活化Cyt.c+Pro-caspase-9apoptosomeAIFCaspase-9Pro-Caspase-3Caspase-3凋亡凋亡caspase-independent apoptosis病理生理学8细胞凋亡异常与疾病34 野生型野生型p53基因编码的基因编码的p53蛋白是一种蛋白是一种DNA结合蛋白结合蛋白，正常时在细胞周期的正常时在细胞周期的G
14、1期发挥期发挥“检查点检查点”的作用。的作用。DNA有损伤，阻断在有损伤，阻断在G1 期进行修复，修复失败，期进行修复，修复失败，p53启动凋亡。有启动凋亡。有“分子警察分子警察”的美誉。的美誉。病理生理学8细胞凋亡异常与疾病35C-myc是癌基因，双向调节。是癌基因，双向调节。激活介导细胞增殖基因激活介导细胞增殖基因诱导增殖诱导增殖；激活介导细胞凋亡基因激活介导细胞凋亡基因诱导凋亡诱导凋亡。其他其他病理生理学8细胞凋亡异常与疾病36（五）吞噬细胞对凋亡细胞的识别与吞噬（五）吞噬细胞对凋亡细胞的识别与吞噬1.吞噬细胞凝集素的作用吞噬细胞凝集素的作用 膜表面糖蛋白失去膜表面糖蛋白失去唾液酸侧链唾
15、液酸侧链，N-乙酰半乳糖胺（葡萄糖胺）暴露乙酰半乳糖胺（葡萄糖胺）暴露2.血小板反应蛋白介导吞噬血小板反应蛋白介导吞噬 巨噬分泌的巨噬分泌的TSP为三聚体，含为三聚体，含RGD序列的黏附糖蛋白。序列的黏附糖蛋白。TSP与巨噬表与巨噬表面的面的CD36形成粘连复合物，与凋亡细胞形成分子桥，介导其凋亡。形成粘连复合物，与凋亡细胞形成分子桥，介导其凋亡。3.磷脂酰丝氨酸受体作用磷脂酰丝氨酸受体作用 磷脂分布具有不对称性，外层为鞘磷脂与磷脂酰胆碱，内层为磷脂分布具有不对称性，外层为鞘磷脂与磷脂酰胆碱，内层为PS。巨噬表面存在巨噬表面存在PS受体。受体。病理生理学8细胞凋亡异常与疾病37 表：表：与细胞
16、凋亡异常相关的疾病与细胞凋亡异常相关的疾病 凋亡不足凋亡不足 凋亡过度凋亡过度肿瘤肿瘤 肝癌、恶性血液肿瘤、乳腺癌肝癌、恶性血液肿瘤、乳腺癌 发育异常发育异常 气管气管-食管瘘、房（室）间隙缺食管瘘、房（室）间隙缺 膀胱癌、肺癌、胶质瘤、前膀胱癌、肺癌、胶质瘤、前 损、唇（腭）裂、短肢畸形、损、唇（腭）裂、短肢畸形、列腺癌等列腺癌等 尿道下裂以及多囊肾等尿道下裂以及多囊肾等发育异常发育异常 先天性消化道、胆道、肛门狭先天性消化道、胆道、肛门狭 CNS Alsheimer病、病、Parkinson 病、病、窄或闭锁、动脉导管未闭、两窄或闭锁、动脉导管未闭、两 肌萎缩性侧索硬化症、色素性肌萎缩性侧
17、索硬化症、色素性 性畸形、甲状舌骨囊肿等性畸形、甲状舌骨囊肿等 视网膜病，脊肌肉萎缩、早老视网膜病，脊肌肉萎缩、早老免疫系统免疫系统 系统性红斑狼疮、糖尿病、类系统性红斑狼疮、糖尿病、类 性痴呆性痴呆 风湿性关节炎、桥本甲状腺炎风湿性关节炎、桥本甲状腺炎 免疫系统免疫系统 免疫缺陷病、免疫缺陷病、AIDS 多发性的硬化症等多发性的硬化症等 三、细胞凋亡异常与疾病三、细胞凋亡异常与疾病病理生理学8细胞凋亡异常与疾病38 bcl-2基因过表达基因过表达85%滤泡状和滤泡状和20%弥漫性弥漫性B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 染色体染色体t（14;18）易位）易位 bcl-2基因受到基因受到Ig基因增强子控制
18、基因增强子控制 肿瘤发生肿瘤发生 细胞凋亡速率细胞凋亡速率 bcl-2基因高表达基因高表达 （乳腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、胶质瘤等也存在（乳腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、胶质瘤等也存在Bcl-2高水平表达）高水平表达）p53基因缺失或突变基因缺失或突变调节调节P53的稳定性、细胞内定位或（和）活性发生异常的稳定性、细胞内定位或（和）活性发生异常 p53表达或功能存在缺陷表达或功能存在缺陷 细胞凋亡速率细胞凋亡速率 肿瘤发生肿瘤发生 （50%以上恶性肿瘤中存在以上恶性肿瘤中存在P53异常）异常）一、一、细胞凋亡不足细胞凋亡不足1.肿瘤肿瘤病理生理学8细胞凋亡异常与疾病39 宿主利用凋亡介导感染细胞的
19、自杀，结束病毒复制。宿主利用凋亡介导感染细胞的自杀，结束病毒复制。病毒逃避防御，形成病毒逃避防御，形成抑制凋亡的程序抑制凋亡的程序。（1）灭活）灭活p53（2）高表达）高表达Bcl2（3）灭活）灭活ICE。3自身免疫病自身免疫病 针对自身抗原的针对自身抗原的免疫细胞未被及时清除免疫细胞未被及时清除，机体产生了针对，机体产生了针对自身抗原的体液免疫和细胞免疫，导致器官组织损伤。自身抗原的体液免疫和细胞免疫，导致器官组织损伤。系统性红斑狼疮、多发性硬化病、系膜增生性肾小球肾炎等系统性红斑狼疮、多发性硬化病、系膜增生性肾小球肾炎等2.病毒感染性疾病病毒感染性疾病病理生理学8细胞凋亡异常与疾病40二、
20、细胞凋亡过度二、细胞凋亡过度1.免疫缺陷疾病免疫缺陷疾病2.心血管疾病心血管疾病3.神经元退行性疾病神经元退行性疾病病理生理学8细胞凋亡异常与疾病41AIDS：特点：特点：CD4+淋巴细胞被选择性破坏、凋亡。淋巴细胞被选择性破坏、凋亡。结果：结果：数量减少导致相关免疫功能缺陷。数量减少导致相关免疫功能缺陷。1.免疫缺陷（病毒感染）免疫缺陷（病毒感染）病毒感染宿主细胞后有两种结局：病毒感染宿主细胞后有两种结局：一、诱导一、诱导细胞凋亡细胞凋亡从而限制病毒生长（肝炎病毒）；从而限制病毒生长（肝炎病毒）；二、由病毒基因表达的蛋白二、由病毒基因表达的蛋白抑制宿主细胞凋亡抑制宿主细胞凋亡，造成，造成持续
21、性感染或增加某些病毒的致癌可能性。持续性感染或增加某些病毒的致癌可能性。病理生理学8细胞凋亡异常与疾病422.心脏疾病心脏疾病 心肌缺血与缺血心肌缺血与缺血-再灌注损伤再灌注损伤 特点：特点：缺血早期以凋亡为主，晚期以细胞的坏死为主。缺血早期以凋亡为主，晚期以细胞的坏死为主。在梗死灶的中心以坏死为主，梗死灶周边以凋亡为主；在梗死灶的中心以坏死为主，梗死灶周边以凋亡为主；轻度缺血以凋亡为主，重度缺血以坏死为主；轻度缺血以凋亡为主，重度缺血以坏死为主；机制：机制：氧化应激、氧化应激、FasR通路、通路、p53基因的转录增加。基因的转录增加。病理生理学8细胞凋亡异常与疾病43 神经退行性疾病神经退行性疾病 阿尔茨海默（阿尔茨海默（AD）、帕金森病（）、帕金森病（PD）等）等病理生理学8细胞凋亡异常与疾病44四、细胞凋亡调控与疾病防治四、细胞凋亡调控与疾病防治病理生理学8细胞凋亡异常与疾病45
