1、白血病白血病诊断及治疗进展诊断及治疗进展 白血病诊断及治疗进展1概概 述述 白血病诊断及治疗进展2一、定义 白血病（leukemia）是一类造血细胞的恶性克隆性疾病。白血病细胞由于失去进一步分化成熟的能力，停滞在细胞发育的不同阶段而呈肿瘤性增殖。骨髓或其他造血组织中存在大量白血病细胞积聚，正常造血细胞受抑制，白血病细胞进入外周血液，侵润其他组织与脏器，因而产生相应的临床表现。白血病常见的临床表现有发热、贫血、出血、淋巴结和肝脾肿大、骨痛等。白血病诊断及治疗进展3二、发病情况n白血病占肿瘤总发病率的5%，占肿瘤性疾病的第九位。n是35岁以下发病率、病死率最高的恶性肿瘤。n小于10岁者组ALL居多
2、，2040岁者组AML居多，大于40岁者组以AML和CML居多。n我国以AL最多，AML多于ALL；CL以CML最多；CLL较少。白血病诊断及治疗进展4诊断进展诊断进展 白血病诊断及治疗进展5一、分型诊断nFAB标准（1976年）以白血病细胞形态学和细胞化学为基础的 AL分型。将AL分为ALL（L13）与ANLL（M07）。其诊断符合率大约6070%。nMICM分型（morphology 形态学；immunology 免疫学；cytogenetics 细胞遗传学；molecular biology 分子生物学）(1985年)。把AL的分型提高到一个新的阶段。白血病诊断及治疗进展6immunol
3、ogy 免疫学nCD2、CD3、CD4、CD8：T细胞标记；nCD5与部分B细胞CLL有交叉反应。nCD25主要表达在活化T细胞上。nSmIg、CD19、CD20、CD21、CD22、CD37、CD40、CD72、CD77：B细胞标记。nCD9：在非T-ALL的诊断上有相当重要的辅助作用，nCD10为诊断普通型ALL必不可少的标记。nCD33、CD13、CD14、CD15、CD11是粒-单核细胞的主要标记。白血病诊断及治疗进展7cytogenetics 细胞遗传学nt（8；21）（q22；q22）约见于12%的AML，它和M2型有特别的联系。nt（15；17）（q22；q12）是APL高度特异
4、性的细胞遗传学标志。nInv/del（16）约见于8%AML和23%M4型患者。nt（8；16）（p11；p13）主要见于M5b或M4型。nt（6；9）（p11；p13）主要见于M2型，其次为M4型。白血病诊断及治疗进展8nt（8；14）（q24；q32）或（8；22）（q24；q11）见于7590%具有成熟B细胞表型的L3型ALL。nt（9；22）（q34；q11）ALL见于25%的儿童是ALL和1533%的成人ALL。nt（9；22）（q34；q11）是 CML特征性的Ph染色体。白血病诊断及治疗进展9molecular biology 分子生物学nPML-RAR融合基因：t（15；17）
5、（q22；q12）易位导致17号染色体上的维甲酸受体基因（RAR）和15号染色体上的早幼粒细胞白血病基因（PML）发生融合，产生PML-RAR融合基因。nbcr/abl融合基因：CML异常 Ph染色体t（9；22）（q34；q11）易位形成的融合基因。白血病诊断及治疗进展10二、MRD 微量残留病灶（Minimal Residual Disease MRD）是指白血病患者经治疗，按目前所确定的疗效标准取得完全缓解后体内残留微量白血病细胞的状态。白血病诊断及治疗进展11MRD检测的意义n预测白血病发展趋势，早期预报复发。n指导白血病的缓解后治疗，是个体化疗的依据之一。n可以指导持续缓解的白血病患
6、者何时停止化疗。n可检测自身造血干细胞移植物中残留的白血病细胞，帮助选择自体造血干细胞移植的最佳时机，评价体外净化效果，选择净化手段。n判断白血病患者的预后。白血病诊断及治疗进展12MRD检测的方法nPCR、基因重排、荧光原位杂交、流式细胞仪、免疫组化白血病诊断及治疗进展13三、MDR 多药耐药（multipul drug resistance，MDR）是指接触了一种抗恶性肿瘤药物后，白血病细胞不但对该药产生耐药性，而且产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。这是引起化疗失败的主要原因之一。白血病诊断及治疗进展14nMDR1基因：是细胞产生MDR表型的基因基础，它能产生一
7、种相对分子量为170000的跨膜糖蛋白（p170或P-gp）。后者是一个能量依赖性药物转运蛋白，能将有细胞毒作用的亲脂性药物通过外流泵排出细胞外，以降低细胞毒药物在细胞内的积聚，导致化疗失败。nMDR1的检测：主要通过检测p170和mRNA来确定MDR1基因表达的高低。MDR1基因表达率高的白血病患者治疗后易复发，缓解率低。白血病诊断及治疗进展15n克服MDR的方法主要有：通过反义寡核苷酸阻断MDR基因的转录；用Ribozymes切割MDR基因的mRNA，阻断其翻译；应用MDR蛋白单克隆抗体进行免疫治疗；以钙离子通道阻滞剂、钙调蛋白拮抗剂如异搏定、汉防己甲素、环孢菌素A等。白血病诊断及治疗进展
8、16治疗进展治疗进展 白血病诊断及治疗进展17一、化疗一、化疗n化疗仍然是最重要和最基本的手段，而且是其他治疗的基础。n从单一用药到联合用药。n从普通剂量到强烈化疗。白血病诊断及治疗进展18AL的阶段治疗n诱导缓解阶段：目的是迅速、尽可能地杀灭白血病细胞，使机体正常造血恢复，达到完全缓解（CR）。n缓解后阶段：目的是CR后进一步消除体内用常规方法不能检测的残留白血病细胞，防止复发，延长缓解期，使病人能长期存活。白血病诊断及治疗进展19诱导缓解阶段nALL诱导缓解的常用方案是VDP、VDLP方案，CR率可达77%以上。nANLL诱导缓解的常用方案是蒽环类药联合阿糖胞苷（Ara-C）为主的方案：如
9、DA、IA、HA、HHA方案等，CR率可达7585%。白血病诊断及治疗进展20缓解后阶段CNSL成为一个较突出的问题。nALL常选用HD-MTX（大剂量甲氨蝶呤），剂量1.53.0g/m2，MTX静脉滴注后24小时用甲酰四氢叶酸钙解救，后者是MTX总量的15%。nANLL常用ID/HD-Ara-C，剂量：Ara-C 0.5 3.0g/m2,q12h,36d。白血病诊断及治疗进展21二、诱导分化和促凋亡治疗二、诱导分化和促凋亡治疗nATRA治疗APL：ATRA是维生素A的衍生物，其作用机制是通过结合到PML-RAR融合基因上，从而去除分化阻滞，使细胞趋向成熟。ATRA剂量为3060mg/d，分3
10、次口服，从诱导治疗开始直到CR。CR率可高达8590%。这是中国医学家为血液学作出的杰出贡献，是肿瘤治疗史上一个全新的里程碑。白血病诊断及治疗进展22nAs2O3治疗APL：As2O3能特异性降解PML/RARA蛋白，诱导APL细胞的程序性死亡（凋亡）。这为白血病的治疗打开了新的思路。0.1%As2O3 10ml加入5%GS 500ml，静脉滴住qd28d为1疗程，间隙12周进行下一疗程，经过25疗程后65.573.3%的初治APL患者可达缓解。白血病诊断及治疗进展23三、靶向治疗三、靶向治疗nBCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂STI571（信号转导抑制剂571）商品名为格列卫（Gleevec）治
11、疗CML。格列卫能与酪氨酸激酶的ATP结合，使酪氨酸激酶的活性降低，而达到治疗CML的目的。每天口服300mg以上STI571的患者，完全血液学缓解率为100%。在剂量为300600mg的患者中45%获得细胞遗传学反应，其中获得完全细胞遗传学缓解为13%。STI571代表了CML治疗方法的重大进展。白血病诊断及治疗进展24四、免疫治疗四、免疫治疗n对白血病细胞有抑制作用的细胞因子：IL-2）、IFN等。n造血刺激因子：G-CSF、GM-CSF、EPO、IL-11等。nCIK细胞输注：n树突状细胞（DC）输注：白血病诊断及治疗进展25五、造血干细胞移植（五、造血干细胞移植（HSCT）根据造血干细
12、胞的来源HSCT可分为同基因、异基因、自体的骨髓或外周血干细胞移植，以及脐血造血干细胞移植等。白血病诊断及治疗进展26HSCT的主要技术n移植的基本技术：包括供者的选择，患者的准备，移植物的采集、处理和回输（骨髓或外周血造血干细胞的采集、移植物的处理、移植物的冷冻保存、移植物的输注等）。白血病诊断及治疗进展27n移植前的预处理：在HSCT之前，患者需接受一个疗程超剂量的化疗和/或放疗，称为“预处理”。预处理的目的是：为移植的造血干细胞准备空间；尽可能地清除残留在体内的白血病细胞，以减少HSCT后疾病的复发；抑制或摧毁体内的免疫细胞，使造血干细胞容易植活。白血病诊断及治疗进展28n移植物植活的证
13、据：主要依靠检测患者移植前后供体血细胞和免疫学的一些标记。这些标记在移植前应为患者型移植成功后为供者型。白血病诊断及治疗进展29n移植相关并发症及其防治：1 感染：HSCT患者容易发生细菌、真菌和病毒感染，一旦发生感染常来势凶猛，进展迅速，因此，应及时对感染进行恰当处理。2 间质性肺炎：是异基因HSCT严重的并发症。主要与感染（尤其是CMV、肺卡氏囊虫病）、TBI、GVHD等有关。目前，对间质性肺炎尚缺乏有效的治疗措施，一旦发生，死亡率高达80%。因此，预防尤为重要。白血病诊断及治疗进展30 3 肝静脉闭塞病（VOD）：VOD是以肝肿大、黄疸和体液潴留为特征的临床综合征。目前，认为它是HSCT
14、患者与预处理相关的最危及生命的并发症。4 出血性膀胱炎：是HSCT后常见的并发症，常发生在应用大剂量CTX后2周内。5 白质脑病：在移植前接受过中枢神经系统放疗、化疗或移植后又接受鞘内注射MTX者，白质脑病的发生率可高达约10%。白血病诊断及治疗进展31 6 移植物抗宿主病（GVHD）的防治：急性GVHD：是异基因HSCT中的一个主要并发症。其发生主要是由供者T细胞对受者产生免疫反应引起受者组织损伤、破坏，还可能由于大量内源性细胞因子释放，导致多处组织受损的结果。慢性GVHD：是异基因HSCT后常见的晚期并发症。它是一种类似自身免疫性疾病的全身性疾病，常累及多个器官。中位发病时间在移植后34月
15、。临床上可分为局限性和广泛性，前者只累及皮肤或肝脏，后者则多器官受损。多由急性转化而来。白血病诊断及治疗进展32六、基因治疗六、基因治疗n基因治疗的含义是将有功能的基因转移至患者体内细胞，以纠正细胞功能缺陷或赋予细胞新的功能。对于白血病，基因治疗也可能成为传统的化疗和放疗外一种全新的治疗途径。但是，基因治疗在临床广泛应用还需克服诸多困难，目前，还多处于实验室阶段。白血病诊断及治疗进展33 白血病诊断与治疗的进步依赖于基础研究及相关学科的进展，基础与临床的相互促进和推动，使白血病的研究取得重大进展，长期无病生存的白血病病例已大大增加，白血病治疗的成功经验也为治疗其他恶性肿瘤提供了良好的借鉴。白血病诊断及治疗进展34
