1、粒口腔溃疡含片粒口腔溃疡含片第1页/共36页内容介绍内容介绍病症描述病症描述.产品概述产品概述中医理论和现代药中医理论和现代药理学研究理学研究临床试验临床试验国内同品种情况国内同品种情况综述综述第2页/共36页复发性口腔粘膜溃疡复发性口腔粘膜溃疡 复发性口腔粘膜溃疡，又称阿弗他口腔溃复发性口腔粘膜溃疡，又称阿弗他口腔溃疡，是最常见的口腔粘膜疾病，在人群中疡，是最常见的口腔粘膜疾病，在人群中的发病率超过的发病率超过20%20%。具有反复发作的特点，。具有反复发作的特点，发病时疼痛剧烈。发病时疼痛剧烈。第3页/共36页复发性口腔粘膜溃疡复发性口腔粘膜溃疡 现代医学认为与机体免疫功能失调、局部现代医
2、学认为与机体免疫功能失调、局部微循环障碍、环境、全身系统性疾病、遗微循环障碍、环境、全身系统性疾病、遗传等因素有关。传等因素有关。中医学将复发性口腔溃疡归属为口疮、口中医学将复发性口腔溃疡归属为口疮、口疳、口糜范畴。疳、口糜范畴。第4页/共36页产品概述产品概述【功能主治功能主治】清热敛疮。用于口腔溃疡。清热敛疮。用于口腔溃疡。【用法用量用法用量】含服，一次含服，一次1 1片，每片，每2 2小时小时1 1次，次，1 1日日4-84-8次。次。【规规 格格】每片重，每片重，2 25 5片片/板板/盒盒【包包 装装】铝塑板铝塑板 400400盒盒/箱箱第5页/共36页产品概述产品概述 口腔溃疡含片
3、口腔溃疡含片口腔溃疡散改变剂型口腔溃疡散改变剂型 组方：青黛、白矾、冰片组方：青黛、白矾、冰片 口腔溃疡散是部颁标准收载的中药成方制口腔溃疡散是部颁标准收载的中药成方制剂（剂（WS-B-0017-89WS-B-0017-89）第6页/共36页产品概述产品概述 具有消溃止痛功能，用于复发性口腔溃疡具有消溃止痛功能，用于复发性口腔溃疡疗效确切，不良反应小，已列入第一批非疗效确切，不良反应小，已列入第一批非处方药处方药 但散剂携带服用均不方便，而含片携带服但散剂携带服用均不方便，而含片携带服用方便，口感好。用方便，口感好。第7页/共36页负责单位：第四军医大学口腔医院，为国家药物临床试青黛中已分得化
4、学成分有靛玉红、靛蓝和异靛蓝【功能主治】清热敛疮。由青黛、白矾和冰片组成复方用于口腔溃疡的治清热敛疮、消溃止痛、药效持久以“口腔溃疡散”为基础，改变剂型制成口腔溃疡验机构冰片苦凉入心，其功散郁火、清热消毒止痛，并可“生肌止痛”（医林纂要），为治口舌生疮常用之品。（产品批号：6100045），两组受试者用药后静态疼痛指数、动态疼痛指数、静态动态合计疼痛指数均明显下降，表明两种药物对口腔溃疡都有明显的止痛效应。产品概述产品概述 口腔溃疡含片：口腔溃疡含片：20052005年年4 4月月1 1日取得新药证日取得新药证 书和生产批件书和生产批件 国药准字国药准字Z20050167Z20050167 2
5、0052005年年1212月月1616日：日：OTCOTC 第8页/共36页产品概述产品概述 年年4 4月月2 2日：中药保护品种日：中药保护品种 （）国药中保证字第）国药中保证字第002002号号 保护期：至保护期：至 年年4 4月月2 2日日 7 7年保护期年保护期第9页/共36页产品概述产品概述 获得获得“一种口腔溃疡含片及其制备方法一种口腔溃疡含片及其制备方法”发明专利证书发明专利证书 专利号：专利号：专利申请日：专利申请日：20032003年年6 6月月1212日日 专利期限专利期限2020年年第10页/共36页中医理论论证和现代药理学中医理论论证和现代药理学由青黛、冰片及白矾组成的
6、口腔溃疡含片：由青黛、冰片及白矾组成的口腔溃疡含片：清热凉血清热凉血消溃止痛消溃止痛抗菌消炎作用抗菌消炎作用无明显的毒副作用无明显的毒副作用第11页/共36页中医理论中医理论 青黛性寒入胃，为清热解毒凉血之佳品，能青黛性寒入胃，为清热解毒凉血之佳品，能“解肺胃热，解肺胃热，治鼻、口、唇、齿、舌、咽喉诸病治鼻、口、唇、齿、舌、咽喉诸病”（萃金裘本草述萃金裘本草述录录）。以其清热解毒凉血，可直折火热上炎之势，切中）。以其清热解毒凉血，可直折火热上炎之势，切中本病病机，故为方中本病病机，故为方中君药君药。冰片苦凉入心，其功散郁火、清热消毒止痛，并可冰片苦凉入心，其功散郁火、清热消毒止痛，并可“生肌生
7、肌止痛止痛”（医林纂要医林纂要），为治口舌生疮常用之品。），为治口舌生疮常用之品。外外科正宗科正宗冰硼散、冰硼散、景岳全书景岳全书冰玉散等治疗口舌生疮传冰玉散等治疗口舌生疮传统明方每多伍用。本剂中，冰片更助青黛清热之用，又能统明方每多伍用。本剂中，冰片更助青黛清热之用，又能消肿、生肌、止痛，可谓司消肿、生肌、止痛，可谓司臣药臣药之职。之职。白矾酸涩性寒入脾，白矾酸涩性寒入脾，“大能解毒定痛大能解毒定痛”，“去腐肉，生新去腐肉，生新肉肉”(本草正本草正)，故亦治口舌生疮（，故亦治口舌生疮（医学入门医学入门）。）。以其解毒、生肌、定痛，可成以其解毒、生肌、定痛，可成佐助佐助之用。之用。第12页/共
8、36页中医理论中医理论p 本剂药凡本剂药凡3 3品，为简约之合品，为简约之合p 药性总属寒凉，切中心脾积热病机，采用的是药性总属寒凉，切中心脾积热病机，采用的是“热者寒热者寒之之”，釜底抽薪之法。，釜底抽薪之法。p 诸药另有消肿、生肌、止痛之功，口含用药又可直接作用诸药另有消肿、生肌、止痛之功，口含用药又可直接作用于溃疡之处，故能本标兼取，速获清热凉血、消溃止痛之于溃疡之处，故能本标兼取，速获清热凉血、消溃止痛之效。效。第13页/共36页现代药理研究现代药理研究 青黛青黛中已分得化学成分有靛玉红、靛蓝和异靛蓝中已分得化学成分有靛玉红、靛蓝和异靛蓝 现代研究显示，青黛具有现代研究显示，青黛具有抗
9、菌和抗肿瘤抗菌和抗肿瘤等药理作等药理作用。用。从蓼蓝、菘蓝叶中及所制青黛中分离得到色胺酮，从蓼蓝、菘蓝叶中及所制青黛中分离得到色胺酮，对羊毛状小孢子菌，断发癣菌、石膏样小孢子菌、对羊毛状小孢子菌，断发癣菌、石膏样小孢子菌、紫色癣菌、红色癣菌、絮状表皮癣菌等紫色癣菌、红色癣菌、絮状表皮癣菌等7 7个皮肤真个皮肤真菌菌有较强的抑菌作用。有较强的抑菌作用。青黛乙醇浸液体外浓度试验对炭疽杆菌、肺炎杆青黛乙醇浸液体外浓度试验对炭疽杆菌、肺炎杆菌、志贺痢疾杆菌、霍乱弧菌、金黄色葡萄球菌、菌、志贺痢疾杆菌、霍乱弧菌、金黄色葡萄球菌、金白色葡萄球菌均也有金白色葡萄球菌均也有抑制作用抑制作用。第14页/共36页
10、现代药理研究现代药理研究 冰片冰片 抗菌作用抗菌作用：冰片组成成份龙脑、异龙脑及合成冰：冰片组成成份龙脑、异龙脑及合成冰片，在体外抗菌试验中以金黄色葡萄球菌、乙型片，在体外抗菌试验中以金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌和大肠溶血性链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌和大肠杆菌为试验菌，均具有抗菌作用。其作用为接触杆菌为试验菌，均具有抗菌作用。其作用为接触抑菌，在较低浓度时有抑菌作用，在较高浓度时抑菌，在较低浓度时有抑菌作用，在较高浓度时有杀菌作用；接触时间越长，抑菌效果随之增强有杀菌作用；接触时间越长，抑菌效果随之增强 抗炎作用抗炎作用：5%5%异龙脑乳剂涂耳，对小鼠巴豆油性异
11、龙脑乳剂涂耳，对小鼠巴豆油性耳廓肿胀有明显抑制作用；耳廓肿胀有明显抑制作用；5%5%龙脑乳剂和龙脑乳剂和5%5%异龙异龙脑乳剂以均有显著抑制大鼠蛋清性足趾肿胀的作脑乳剂以均有显著抑制大鼠蛋清性足趾肿胀的作用。用。第15页/共36页现代药理研究现代药理研究 镇痛作用镇痛作用：5%5%龙脑和龙脑和5%5%异龙脑异龙脑250mg/kg 250mg/kg，对小鼠，对小鼠有镇痛作用（热板法）。有镇痛作用（热板法）。侯桂芝等应用冰片治疗激光切割痔疮术后创面侯桂芝等应用冰片治疗激光切割痔疮术后创面的止痛，冰片组与对照组疼痛分级比较，冰片组的止痛，冰片组与对照组疼痛分级比较，冰片组显著优于对照组（）。显著优于
12、对照组（）。侯桂芝等还用豚鼠实验证实了冰片对激光烧伤侯桂芝等还用豚鼠实验证实了冰片对激光烧伤创面有镇痛和抗炎作用。创面有镇痛和抗炎作用。第16页/共36页现代药理研究现代药理研究 白矾白矾现代研究显示，白矾水有强烈的凝固蛋白作现代研究显示，白矾水有强烈的凝固蛋白作用，在体外能使血清立即沉淀，低浓度有用，在体外能使血清立即沉淀，低浓度有收敛、收敛、消炎、防腐消炎、防腐作用，高浓度可引起组织溃烂作用，高浓度可引起组织溃烂 体外试验对多种致病性细菌（金黄色葡萄球菌、体外试验对多种致病性细菌（金黄色葡萄球菌、痢疾杆菌结核杆菌等）有抑制作用痢疾杆菌结核杆菌等）有抑制作用第17页/共36页合作=双赢其作用
13、为接触抑菌，在较低浓度时有抑菌作用，在较高浓度时有杀菌作用；试验证明口腔溃疡含片毒性低，用药部位粘膜无异常改变，无口腔粘膜刺激性。的治疗药物以其清热解毒凉血，可直折火热上炎之势，切中本病病机，故为方中君药。减轻疼痛、药效维持时间较长、青黛性寒入胃，为清热解毒凉血之佳品，能“解肺胃热，治鼻、口、唇、齿、舌、咽喉诸病”（萃金裘本草述录）。综上所述：冰片苦凉入心，其功散郁火、清热消毒止痛，并可“生肌止痛”（医林纂要），为治口舌生疮常用之品。【功能主治】清热敛疮。获得“一种口腔溃疡含片及其制备方法”发明专利证书于最后一次用药后2h、12h、24h各用1只豚鼠取材，右侧用药颊粘膜，左侧颊粘膜对照，病理切
14、片，光学显微镜下观察。局部刺激性试验：模拟临床用药，选用成年豚鼠6只，雌雄各3只，每只一次给药，置于右侧颊粘膜上，持续2小时，每天1次共5次。急性毒性试验：20只小鼠，每只一次给药，给药后连续观察7天，动物全部存活。侯桂芝等应用冰片治疗激光切割痔疮术后创面的止痛，冰片组与对照组疼痛分级比较，冰片组显著优于对照组（）。验机构应用优势现代药理研究现代药理研究 第四军医大学第四军医大学急性毒性试验急性毒性试验 局部刺激性试验局部刺激性试验 急性毒性试验急性毒性试验：2020只小鼠，每只一次给药，给药后连续观只小鼠，每只一次给药，给药后连续观察察7 7天，动物全部存活。天，动物全部存活。7 7天后处死
15、，肉眼观察心、肝、肺、天后处死，肉眼观察心、肝、肺、肾等脏器，均未发现明显异常。该试验中小鼠的给药剂量肾等脏器，均未发现明显异常。该试验中小鼠的给药剂量为，为，相当于成人剂量的倍相当于成人剂量的倍，未发现任何明显的急性毒性反未发现任何明显的急性毒性反应应。第18页/共36页现代药理研究现代药理研究 局部刺激性试验局部刺激性试验：模拟临床用药，选用成年豚鼠：模拟临床用药，选用成年豚鼠6 6只，雌只，雌雄各雄各3 3只，每只一次给药，置于右侧颊粘膜上，持续只，每只一次给药，置于右侧颊粘膜上，持续2 2小时，小时，每天每天1 1次共次共5 5次。于最后一次用药后次。于最后一次用药后2h2h、12h1
16、2h、24h24h各用各用1 1只只豚鼠取材，右侧用药颊粘膜，左侧颊粘膜对照，病理切片，豚鼠取材，右侧用药颊粘膜，左侧颊粘膜对照，病理切片，光学显微镜下观察。肉眼及病理切片观察，实验部位粘膜光学显微镜下观察。肉眼及病理切片观察，实验部位粘膜结构、性质无明显变化。结构、性质无明显变化。试验证明试验证明口腔溃疡含片毒性低，用药部位粘膜无异常改变，口腔溃疡含片毒性低，用药部位粘膜无异常改变，无口腔粘膜刺激性无口腔粘膜刺激性。第19页/共36页 综上所述：综上所述：由青黛、白矾和冰片组成复方用于口腔溃疡的治由青黛、白矾和冰片组成复方用于口腔溃疡的治 疗，既有中医理论基础，又有现代药理研究证疗，既有中医
17、理论基础，又有现代药理研究证 明。明。以以“口腔溃疡散口腔溃疡散”为基础，改变剂型制成口腔溃为基础，改变剂型制成口腔溃疡疡 含片，将为广大口腔溃疡患者提供一种含片，将为广大口腔溃疡患者提供一种 疗效可靠疗效可靠 使用方便使用方便 无毒副作用无毒副作用 的治疗药物的治疗药物第20页/共36页临床试验临床试验 目的：验证我公司生产的口腔溃疡含片与目的：验证我公司生产的口腔溃疡含片与口腔溃疡散比较的口腔溃疡散比较的临床应用疗效临床应用疗效和和安全性安全性 第21页/共36页临床试验临床试验 设计：按照设计：按照期期临床试验临床试验-多中心、随机、平行对多中心、随机、平行对 照的临床试验照的临床试验
18、负责单位：第四军医大学口腔医院，为国家药物临床试负责单位：第四军医大学口腔医院，为国家药物临床试 验机构验机构 参加单位：西安交通大学口腔医院、陕西省人民医院口参加单位：西安交通大学口腔医院、陕西省人民医院口 腔科，均为三级甲等医院。腔科，均为三级甲等医院。试验药：我公司生产的口腔溃疡含片试验药：我公司生产的口腔溃疡含片 （产品批号：（产品批号：070302070302），），对照药：北京同仁堂制药厂生产的口腔溃疡散对照药：北京同仁堂制药厂生产的口腔溃疡散 （产品批号：（产品批号：61000456100045），），完成病例完成病例410410例例(含片组含片组308308例、散剂组例、散剂组
19、102102例例 ）第22页/共36页临床试验临床试验 结果：结果：促进溃疡愈合促进溃疡愈合方面：口腔溃疡含片的效果方面：口腔溃疡含片的效果 优于口腔溃疡散。优于口腔溃疡散。u目标溃疡的逐日愈合率目标溃疡的逐日愈合率：含片组的溃疡愈合率均高于：含片组的溃疡愈合率均高于散剂组，经散剂组，经logranklogrank检验，检验，FASFAS和和PPSPPS数据集结果组间用数据集结果组间用药后逐日愈合率差别有统计学意义药后逐日愈合率差别有统计学意义 u显效率和有效率：显效率和有效率：在在FASFAS数据集和数据集和PPSPPS数据集中口腔溃数据集中口腔溃疡含片组的均高于散剂组，各中心个体疗效趋势一
20、致，疡含片组的均高于散剂组，各中心个体疗效趋势一致，单向有序单向有序CMH-CHICMH-CHI检验结果差别有统计学意义检验结果差别有统计学意义 第23页/共36页临床试验临床试验 结果：结果：止痛效应方面止痛效应方面：口腔溃疡含片优于口腔溃：口腔溃疡含片优于口腔溃疡散疡散u两组受试者用药后两组受试者用药后静态疼痛指数静态疼痛指数、动态疼痛指数动态疼痛指数、静态动态合计疼痛指数静态动态合计疼痛指数均明显下降，表明两种药均明显下降，表明两种药物对口腔溃疡都有明显的止痛效应。物对口腔溃疡都有明显的止痛效应。u用药后含片组静态疼痛指数、动态疼痛指数以及用药后含片组静态疼痛指数、动态疼痛指数以及合计疼
21、痛指数合计疼痛指数含片组下降值均大于散剂组含片组下降值均大于散剂组，经协，经协方差分析，分组间差别有统计学意义，各中心组方差分析，分组间差别有统计学意义，各中心组间差别趋势一致间差别趋势一致 第24页/共36页临床试验临床试验 结果：结果：止痛效应维持时间止痛效应维持时间：口腔溃疡含片的：口腔溃疡含片的长于长于口腔溃疡散口腔溃疡散 u首次用药后首次用药后疼痛缓解维持时间疼痛缓解维持时间含片组含片组FASFAS数据集和数据集和PPSPPS数据集中位数均为数据集中位数均为6161分钟分钟，散剂组，散剂组FASFAS数据集数据集和和PPSPPS数据集中位数均为数据集中位数均为4040分钟分钟；经；经
22、logranklogrank检验，检验，首次用药后疼痛缓解维持时间组间差别有统计学首次用药后疼痛缓解维持时间组间差别有统计学意义意义 第25页/共36页临床试验临床试验 安全性研究结果安全性研究结果：两种药物对血压和心脏功能无明显影响两种药物对血压和心脏功能无明显影响两种药物对血液和肝、肾功能无明显影响两种药物对血液和肝、肾功能无明显影响 两种药物引起的不良反应比较轻微，主要不两种药物引起的不良反应比较轻微，主要不 良反应可能为药物对口腔黏膜和溃疡的局部良反应可能为药物对口腔黏膜和溃疡的局部 刺激，刺激，含片局部刺激发生率较低含片局部刺激发生率较低 第26页/共36页临床试验临床试验结果表明：
23、口腔溃疡含片在结果表明：口腔溃疡含片在促进溃疡愈合、促进溃疡愈合、减轻疼痛、药效维持时间较长、减轻疼痛、药效维持时间较长、易于使用易于使用等方面具有等方面具有显著的临床显著的临床 应用优势应用优势 第27页/共36页国内同品种国内同品种通用名通用名规格规格生产厂家生产厂家优势优势口腔溃疡含片口腔溃疡含片0.8g西安海欣制药有限公司西安海欣制药有限公司OTC、中保、专利、中保、专利0.3g西安迪赛生物药业有限西安迪赛生物药业有限 责任公司责任公司非非OTC、非中保、非、非中保、非专利专利口腔溃疡含片同品种厂家：口腔溃疡含片同品种厂家：第28页/共36页综述 清热敛疮、消溃止痛、药效持久清热敛疮、
24、消溃止痛、药效持久 安全性高、使用方便安全性高、使用方便 产品产品 中药保护品种中药保护品种 国家专利品种国家专利品种第29页/共36页 合作=双赢第30页/共36页第31页/共36页内容介绍内容介绍病症描述病症描述.产品概述产品概述中医理论和现代药中医理论和现代药理学研究理学研究临床试验临床试验国内同品种情况国内同品种情况综述综述第32页/共36页中医理论中医理论p 本剂药凡本剂药凡3 3品，为简约之合品，为简约之合p 药性总属寒凉，切中心脾积热病机，采用的是药性总属寒凉，切中心脾积热病机，采用的是“热者寒热者寒之之”，釜底抽薪之法。，釜底抽薪之法。p 诸药另有消肿、生肌、止痛之功，口含用药
25、又可直接作用诸药另有消肿、生肌、止痛之功，口含用药又可直接作用于溃疡之处，故能本标兼取，速获清热凉血、消溃止痛之于溃疡之处，故能本标兼取，速获清热凉血、消溃止痛之效。效。第33页/共36页现代药理研究现代药理研究 局部刺激性试验局部刺激性试验：模拟临床用药，选用成年豚鼠：模拟临床用药，选用成年豚鼠6 6只，雌只，雌雄各雄各3 3只，每只一次给药，置于右侧颊粘膜上，持续只，每只一次给药，置于右侧颊粘膜上，持续2 2小时，小时，每天每天1 1次共次共5 5次。于最后一次用药后次。于最后一次用药后2h2h、12h12h、24h24h各用各用1 1只只豚鼠取材，右侧用药颊粘膜，左侧颊粘膜对照，病理切片
26、，豚鼠取材，右侧用药颊粘膜，左侧颊粘膜对照，病理切片，光学显微镜下观察。肉眼及病理切片观察，实验部位粘膜光学显微镜下观察。肉眼及病理切片观察，实验部位粘膜结构、性质无明显变化。结构、性质无明显变化。试验证明试验证明口腔溃疡含片毒性低，用药部位粘膜无异常改变，口腔溃疡含片毒性低，用药部位粘膜无异常改变，无口腔粘膜刺激性无口腔粘膜刺激性。第34页/共36页临床试验临床试验 目的：验证我公司生产的口腔溃疡含片与目的：验证我公司生产的口腔溃疡含片与口腔溃疡散比较的口腔溃疡散比较的临床应用疗效临床应用疗效和和安全性安全性 第35页/共36页临床试验临床试验 设计：按照设计：按照期期临床试验临床试验-多中
27、心、随机、平行对多中心、随机、平行对 照的临床试验照的临床试验 负责单位：第四军医大学口腔医院，为国家药物临床试负责单位：第四军医大学口腔医院，为国家药物临床试 验机构验机构 参加单位：西安交通大学口腔医院、陕西省人民医院口参加单位：西安交通大学口腔医院、陕西省人民医院口 腔科，均为三级甲等医院。腔科，均为三级甲等医院。试验药：我公司生产的口腔溃疡含片试验药：我公司生产的口腔溃疡含片 （产品批号：（产品批号：070302070302），），对照药：北京同仁堂制药厂生产的口腔溃疡散对照药：北京同仁堂制药厂生产的口腔溃疡散 （产品批号：（产品批号：61000456100045），），完成病例完成病例410410例例(含片组含片组308308例、散剂组例、散剂组102102例例 ）第36页/共36页
