1、胰岛素起始治疗选择及后续调整胰岛素分泌缺陷决定糖尿病的发生胰岛素分泌缺陷决定糖尿病的发生2型糖尿病的治疗与胰岛细胞功能衰竭Beta细胞数量细胞数量时间时间(年年)诊断诊断生活方式改善生活方式改善口服降糖药物口服降糖药物基础胰岛素基础胰岛素每日二次胰岛素每日二次胰岛素基础餐时基础餐时胰岛素胰岛素预混胰岛素预混胰岛素或或 正常空腹血糖的维持正常空腹血糖的维持空腹血糖空腹血糖肝葡萄糖生成肝葡萄糖生成脑组织、内脏脑组织、内脏（大部分非胰岛素依赖）（大部分非胰岛素依赖）胰高糖素，胰高糖素，FFA升高升高胰岛素胰岛素高血糖高血糖正常餐后血糖的维持正常餐后血糖的维持餐后血糖餐后血糖骨骼肌、脂肪组织利用骨骼肌
2、、脂肪组织利用肝葡萄糖摄取肝葡萄糖摄取肝糖原合成肝糖原合成胰岛素胰岛素高血糖高血糖抑制胰高糖素抑制胰高糖素葡萄糖的吸收葡萄糖的吸收HGP抑制抑制空腹高血糖的形成空腹血糖空腹血糖肝葡萄糖生成肝葡萄糖生成脑组织、内脏脑组织、内脏（非胰岛素依赖）（非胰岛素依赖）胰高糖素，胰高糖素，FFA升高升高胰岛素胰岛素的作用的作用空腹高血糖空腹高血糖糖尿病空腹血糖升高的因素糖尿病空腹血糖升高的因素肝（肾）葡萄糖生成增多脑组织等利用不变（非胰岛素依赖）原因和机制肝对胰岛素的抵抗脂肪组织胰岛素抵抗导致FFA升高基础胰岛素分泌不足胰高糖素的升高（不恰当）餐后高血糖的形成餐后高血糖的形成餐后血糖餐后血糖骨骼肌、脂肪组织
3、利用骨骼肌、脂肪组织利用肝葡萄糖摄取肝葡萄糖摄取肝糖原合成减少肝糖原合成减少胰岛素水平下降胰岛素水平下降抑制胰高糖素不足抑制胰高糖素不足葡萄糖的吸收变化葡萄糖的吸收变化HGP抑制不全抑制不全糖尿病餐后血糖升高的因素糖尿病餐后血糖升高的因素饮食葡萄糖吸收不变非胰岛素依赖组织（脑）利用不变肝葡萄糖生成未明显抑制肝、骨骼肌、脂肪组织等利用减少原因和机制胰岛素分泌不足（第一时相分泌缺陷）肝、骨骼肌、脂肪组织对胰岛素的抵抗胰高糖素的不恰当升高空腹血糖升高（“水涨船高”）正常人血糖调节模式血糖血糖胰岛素胰岛素胰高糖素胰高糖素无糖尿病无糖尿病Butler P and R Rizza.Diabetes.199
4、1 Jan;40(1):73-81.“轻度”2型糖尿病血糖调节模式血糖血糖胰岛素胰岛素胰高糖素胰高糖素无糖尿病无糖尿病轻度轻度2型糖尿病型糖尿病Butler P and R Rizza.Diabetes.1991 Jan;40(1):73-81.12“严重”2型糖尿病血糖调节模式Butler P and R Rizza.Diabetes.1991 Jan;40(1):73-81.血糖血糖胰岛素胰岛素胰高糖素胰高糖素无糖尿病无糖尿病“轻度轻度”2型糖尿病型糖尿病“严重严重”2型糖尿病型糖尿病13胰岛素和胰高糖素的相互作用维持胰岛素和胰高糖素的相互作用维持血糖在正常水平范围血糖在正常水平范围14b
5、 b细胞功能的下降的两个阶段细胞功能的下降的两个阶段BAGUST et al Q J Med 2003;96:281288时期时期A时期时期B2012 ADA/EASD胰岛素起始治疗方案胰岛素起始治疗方案较大剂量多种口服药联合治疗HbA1c7%胰岛素起始治疗方案基础胰岛素睡前注射（中效人胰岛素/长效胰岛素类似物）预混胰岛素每日1-2次注射（预混人胰岛素/预混胰岛素类似物）胰岛素强化治疗方案基础+餐时胰岛素每日1-3次注射预混胰岛素类似物每日3次注射持续皮下胰岛素输注（CSII）或或或胰岛素治疗路径新诊断新诊断2型糖尿病患者短期强化胰岛素治疗路径型糖尿病患者短期强化胰岛素治疗路径胰岛素的使用时机
6、胰岛素的使用时机长期胰岛素治疗？长期胰岛素治疗？正常胰岛素分泌与血糖的关系正常胰岛素分泌与血糖的关系20010007 8 9 101112 1 2 3 4 5 6 7 8 9InsulinGlucosea.m.p.m.7550250Basal insulinInsulin(U/mL)Glucose(mg/dL)Time of Day21理想的胰岛素替代策略理想的胰岛素替代策略Basal InsulinBolus Insulin2003年Monnier发表的里程碑研究：HbA1c与总体血糖水平相关研究纳入了290例饮食治疗或口服降糖药物（OAD，包括二甲双胍、格列本脲单用或两者联用）治疗，而未使
7、用胰岛素和阿卡波糖治疗的T2DM患者，检测其8:00、11:00、14:00和17:00的血糖水平，计算了受试者白天FPG和PPG对总体血糖的贡献Diabetes Care 26:881885,20032013年不同降糖手段对心血管事件获益的结果总结阴性阴性阴性次要终点阳性阴性阴性阳性ORIGINNAVIGATORHEART2DPROACTIVERECORDBARI2DUKPDSADVANCE格列齐特糖尿病磺脲类阴性Gerstein HC.Circulation.2013 Aug 20;128(8):777-9.Heart2D研究：比较餐时和空腹血糖治疗对2型糖尿病患者血糖控制和心血管结局的影
8、响HEART2D是一项多国家、随机、对照试验，比较餐后和空腹血糖对急性心肌梗塞后2型糖尿病患者心血管结局的影响。主要目的是两种胰岛素治疗方案对首次出现心血管事件的时间差异，这两种方案是分别针对餐后血糖和针对空腹和餐间血糖的胰岛素治疗方案。共1,115患者进行随机化PRANDIAL组557例，采用三餐前给予赖脯胰岛素，餐后2小时血糖控制目标为7.5 mmol/l以下BASAL组 558例，给予NPH 一天二次或甘精胰岛素一天一次，空腹血糖控制目标是6.7 mmol/l以下随机后患者平均随访时间是963天(范围11,687 天)主要结局是心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中风、冠状动脉重建术或
9、因急性冠脉综合征住院）Diabetes Care 32:381386,2009Heart2D研究：餐时治疗组餐后血糖控制更好，但HbA1c控制无显著差异Diabetes Care 32:381386,2009PRANDIAL组和BASAL group组平均A1C也没有区别(7.70.1 vs.7.80.1%;P0.4)PRANDIAL组平均餐后血糖(7.8 vs.8.6 mmol/l;P0.01)和餐后2小时血糖的波动(0.1 vs.1.3 mmol/l;P0.001)均小于BASAL组。而BASAL组平均空腹血糖较低(7.0 vs.8.1 mmol/l;P0.001)两种治疗方案心血管事件发
10、生的危险相似两种治疗方案心血管事件发生的危险相似主要结局是心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中风、冠状动脉重建术或因急性冠脉综合征住院）Risks of first combined adjudicated primary cardiovascularevents in thePRANDIAL(n174,31.2%)and BASAL(n181,32.4%)groups were similar(HR 0.98 95%CI 0.81.21).Diabetes Care 32:381386,2009胰岛素治疗方案的选择？胰岛素治疗方案的选择？基础胰岛素？基础胰岛素？餐时胰岛素？餐时胰岛素？基
11、础与餐时胰岛素？基础与餐时胰岛素？（预混胰岛素）（预混胰岛素）历年来不断有研究比较基础和预混胰岛素的优劣2005年2005年2009年2009年2013年2005年INITIATE研究2005年LAPTOP研究2009年4-T研究2009年DURABLE研究2013年All-to-Target研究基础胰岛素和预混胰岛素疗效相似DIABETES TECHNOLOGY&THERAPEUTICSVolume 13,Supplement 1,2011:治疗方案更具有优势；=，治疗方案相当*progress to more intensive insulin regimen only if clinic
12、ally necessary stop sulphonylurea if taken血糖目标血糖目标:HbA1c 6.5%708位服用OADT2DM235例患者每天二次 预混胰岛素*234例患者每天一次(或二次)基础胰岛素*239例患者每天三次餐后胰岛素*开放随机抽样开放随机抽样研究研究第一年第一年R增加中餐餐时胰岛素如果血糖未达标增加餐后胰岛素如果血糖未达标增加基础胰岛素如果血糖未达标第二年第二年第三年第三年4-T研究：为期3年比较三种胰岛素治疗方案的疗效和安全性Rury R.Holman,M.B.,N Engl J Med 2009;361:1736-47.4-T 研究：研究：1年时年时H
13、bA1c达标的比例达标的比例17%41.7%23.9%48.7%8.1%27.8%020406080HbA1c%HbA1c 7,0%HbA1c 6,5%100Holman RR et al(N Engl J Med 2007;357:1716)Biphasic Insulin(N=235)Prandial Insulin(N=239)Basal Insulin(N=234)Biphasic Insulin(N=235)Prandial Insulin(N=239)Basal Insulin(N=234)p=0.08*p0.001*4-T试验设计试验设计入选标准入选标准排除标准排除标准 18岁岁
14、 2型型DM 12 个月个月 HbA1c 7-10%二甲双胍二甲双胍&SU 胰岛素胰岛素 使用使用TZD Cr 1.47 mg/dL 不稳定心绞痛不稳定心绞痛,MI,CHF1年时主要终点：年时主要终点：HbA1cN=708基础地特胰岛素基础地特胰岛素2x/dayn=2353x/dayN=239双相门冬胰岛素双相门冬胰岛素餐时门冬胰岛素餐时门冬胰岛素1x/dayN=234Holman et al.N Engl J Med 2007;357:1716-30.3年时主要终点：年时主要终点：HbA1c67.7%+午餐前门冬胰岛素午餐前门冬胰岛素73.6%+基础胰岛素基础胰岛素81.6%+三餐前门冬胰岛
15、素三餐前门冬胰岛素4-T研究：与基线相比研究：与基线相比3年时各项指标变化年时各项指标变化图：图：HbA1c、FPG、PPG和体重及低血糖发生率和体重及低血糖发生率3年时与基线相比的变化值年时与基线相比的变化值N Engl J Med 2009;361:1736-47.4-T研究：第研究：第1年和第年和第3年的结果比较年的结果比较图：在第图：在第1年和第年和第3年时年时HbA1c、低血糖和体重变化、低血糖和体重变化31.9%44.7%43.2%17%8.1%23.9%启动并强化LM75/25方案不劣于G+L方案的研究(Paradigm 研究)Diabet.Med.29,e263-e272Dia
16、bet Med.2012 Sep;29(9):e263-e272PARADIGM研究：研究设计LM25 组治疗方案:LM75/25 qd，如血糖控制不佳，加至bid/tidGL组治疗方案:Glargine qd，如血糖控制不佳，加用Lispro qd/bid/tida入选患者血糖控制不达标的2型糖尿病患者，A1c7.0%-11.0%，服用2种以上口服降糖药+/-基础胰岛素*LM25：优泌乐25；GL,：单用甘精胰岛素或增加3次优泌乐GlarginLispro组*(n=212)LM25 组*（123）(n=214)入组患者 n=426随机分组a048治疗时间(周)PARADIGM研究：LM25组
17、 vs G+L组 HbA1c改善相似-1.80%-1.84%-2.00%-1.50%-1.00%-0.50%0.00%LM25G+LHbA1c下降Diabet Med.2012 Sep;29(9):e263-e272PARADIGM研究终点：两组患者HbA1c达标率无差异21%40%19%39%0%10%20%30%40%50%HbA1c6.5%HbA1c7.0%LM25G+LHbA1c达标率Diabet Med.2012 Sep;29(9):e263-e272PARADIGM研究：两种方案低血糖发生率相似报告低血糖事件的患者比例（%）甘精qd甘精+L tid甘精+L qdLM25bid甘精+
18、L bidLM25tidLM25qdDiabet Med.2012 Sep;29(9):e263-e2721Diabetes Care 2003;26(11):3080-6;265th ADA(2005,Meneghini)10-LB;3Diabetes Care 2005;28(2):254-9;4Lancet 2008;371(9618):1073-84;5Diabetologia 2006;49(3):442-51;6Diabetes care 2005;28(2):260-5;7Diabetes Care2007;30(6):1364-9.TTT1 200340022 2005LAPT
19、OP3 2005APOLLO4 2005LANMET5 2006INSIGHT6 2006INITIATE7 2007HbA1C(%)基础胰岛素控制空腹血糖的基础胰岛素控制空腹血糖的HbA1c达标率达标率A1C 7门冬胰岛素门冬胰岛素30 Bid+二甲双胍二甲双胍(met)和和/或或 噻唑烷二酮噻唑烷二酮(TZD)1个月个月 甘精甘精+1针谷赖针谷赖+met 或或 TZD3-6个月个月 3个月个月 3个月个月 A1c 7A1c 7目前目前OAD方案方案甘精胰岛素甘精胰岛素+1针谷赖胰岛素针谷赖胰岛素+met 和和/或或 TZD(加用谷赖胰岛素，加用谷赖胰岛素，如果如果A1c没有好转没有好转)甘
20、精胰岛素甘精胰岛素+2种口服药种口服药572名名 2型糖尿病患者型糖尿病患者确诊确诊2年以上年以上30-80岁岁 2-3种种OADs过去过去1年中使用胰岛素年中使用胰岛素7.5%随机分组期：随机分组期：A1c7%BMI45 kg/m2TTT 空腹与餐前血糖空腹与餐前血糖 100 mg/dl A1c 6.5%甘精胰岛素甘精胰岛素+2种口服药种口服药甘精甘精+2针谷赖针谷赖+met 或或 TZD甘精甘精+3针谷赖针谷赖+met 或或 TZD研究终点：研究终点：1.1.观察观察6060周时周时A1c7%A1c7%患者的比例患者的比例2.2.观察观察6060周时周时A1cA1c较基线的变化情况较基线的
21、变化情况停用停用SU，其它，其它OADs继续应用继续应用基础-追加方案的A1c降低幅度大于预混胰岛素Diabetes Obes Metab.2013 Oct 11.doi:10.1111/dom.12225.Epub ahead of printP0.01P=0.06基础-追加方案的A1c达标率高于预混胰岛素Diabetes Obes Metab.2013 Oct 11.doi:10.1111/dom.12225.Epub ahead of printP0.05P0.01P0.025P0.05基础-追加方案的低血糖发生率低于预混胰岛素Diabetes Obes Metab.2013 Oct 1
22、1.doi:10.1111/dom.12225.Epub ahead of print低血糖事件/年44何种胰岛素起始治疗方案最好？何种胰岛素起始治疗方案最好？没有肯定答案！没有肯定答案！胰岛素使用的利与弊胰岛素使用的利与弊益处益处长期控制血糖长期控制血糖保护保护B细胞功能？细胞功能？不利因素不利因素低血糖（不受血糖调控）低血糖（不受血糖调控）体重增加（高胰岛素化，低血糖）体重增加（高胰岛素化，低血糖）周围组织的相对高胰岛素血症周围组织的相对高胰岛素血症肿瘤？肿瘤？外源和内源性胰岛素的区别外源和内源性胰岛素的区别胰岛素是导致急诊就诊和入院胰岛素是导致急诊就诊和入院最常见的内分泌科药物最常见的内
23、分泌科药物 估计入院例数百分比 华法令 胰岛素口服抗血小板药物口服降糖药 阿片类药物抗生素地高辛抗肿瘤药物抗肾上腺素能药物肾素-血管紧张素抑制剂镇静或安眠药物利尿剂抗惊厥药物估估计计入入院院例例数数Budnitz et al.N Engl J Med 2011;365:21有效性有效性方便性方便性安全性安全性糖尿病治疗方案平衡选择糖尿病治疗方案平衡选择HbA1c小结 选择合适的时机使用胰岛素：初始短期治选择合适的时机使用胰岛素：初始短期治疗和口服药物疗效欠佳之后。疗和口服药物疗效欠佳之后。目前没有所谓最佳胰岛素治疗方案：补充目前没有所谓最佳胰岛素治疗方案：补充基础或预混胰岛素是常用方法。基础或预混胰岛素是常用方法。胰岛素治疗也需要关注其副作用胰岛素治疗也需要关注其副作用未知世界的探索
