1、糖尿病口服药物治疗糖尿病口服药物治疗临沂市人民医院内分泌二科临沂市人民医院内分泌二科1优选专业 糖尿病现状糖尿病现状:口服降糖药物及目前共识口服降糖药物及目前共识 胰岛素临床应用胰岛素临床应用 有关预防糖尿病慢性并发症循证医学有关预防糖尿病慢性并发症循证医学2优选专业糖尿病现状糖尿病现状 患病率急剧增加：患病率急剧增加：20022002年年4.4.3737，年增年增 0.10.1以上以上,全国全国近近40004000万。万。20022002年卫生部大城市年卫生部大城市2020岁以上岁以上6.46.4，上海上海2020岁以上岁以上1010。治疗全面（治疗全面（HbA1c、BP、血脂）达标率低：、
2、血脂）达标率低：上海社区上海社区3.36%，美国调查，美国调查7.3%慢性并发症发病率高慢性并发症发病率高3优选专业糖尿病治疗现状糖尿病治疗现状 糖尿病治疗处在对症治疗时期，控制血糖尿病治疗处在对症治疗时期，控制血糖方法仅是糖方法仅是对症治疗对症治疗。糖尿病综合治疗糖尿病综合治疗（HbA1c、BP、血脂、血液粘稠度）、血脂、血液粘稠度）预防并发症预防并发症时期，时期，4优选专业 糖尿病现状糖尿病现状 口服降糖药物及目前共识口服降糖药物及目前共识 胰岛素临床应用胰岛素临床应用 有关预防糖尿病慢性并发症循证医学有关预防糖尿病慢性并发症循证医学5优选专业 Medical Management of
3、Type 2 Diabetes,Fourth Edition,Zimmerman BR ed,ADA,Alexandria,VA,1998.口服单一药物方案口服单一药物方案 口服联合药物方案口服联合药物方案 口服药口服药-胰岛素联合方案胰岛素联合方案 胰岛素单一治疗方案胰岛素单一治疗方案6优选专业v胰岛素胰岛素增敏剂增敏剂：双胍类药物双胍类药物 噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物v胰岛素胰岛素促泌剂促泌剂：磺脲类药物磺脲类药物 格列奈类药物格列奈类药物v胰岛素胰岛素va-a-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂7优选专业肌肉及脂肪组织-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂+(-)(-)(+)(+)(-)(-)(
4、+)(+)(-)(-)(+)(+)碳水化和碳水化和物的吸收物的吸收肝糖产生肝糖产生胰岛素分泌胰岛素分泌葡萄糖摄葡萄糖摄取取胰岛素分泌胰岛素分泌血糖胃肠道胰腺肝脏双胍类降糖药双胍类降糖药外源胰岛素外源胰岛素噻唑烷二酮噻唑烷二酮磺脲类降糖药磺脲类降糖药苯甲酸类衍生物苯甲酸类衍生物8优选专业Matthaei S,et al.Endocr Rev 21:585,2000Matthaei S,et al.Endocr Rev 21:585,2000病人教育病人教育饮食控制饮食控制锻炼锻炼二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮噻唑烷二酮磺脲类磺脲类胰岛素胰岛素4.4 6.7 8.9 11.14.4 6.7 8.9 1
5、1.1空腹血糖空腹血糖 (mmol/L)(mmol/L)10010080806060404020200 0OGTTOGTT时平均时平均胰岛素水平胰岛素水平(mU/l)(mU/l)9优选专业1 1、刺激胰岛、刺激胰岛B B细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素 可与可与B B细胞膜上的细胞膜上的SUSU受体受体特异特异 性结合，性结合，关闭关闭K+K+通道通道，使膜电，使膜电 位改变开启位改变开启Ca+Ca+通道，细胞内通道，细胞内 Ca+Ca+升高，促使胰岛素分泌外周作用升高，促使胰岛素分泌外周作用2 2、减轻肝脏胰岛素抵抗、减轻肝脏胰岛素抵抗3 3、减轻肌肉组织胰岛素抵抗、减轻肌肉组织胰岛素抵抗10优
6、选专业化学成份化学成份 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 格列吡嗪 控释片 格列喹酮 格列美脲 达峰时间达峰时间 3-4 3-4 1-2 6-12 2-3 2-3 半半 衰衰 期期 6-12 6-12 2-4 2-4 3 5-9 维持时间维持时间 16-24 10-20 8-12 8-12 16-24 清除途径清除途径 50%尿 50%粪便 60-70%尿 20%粪便 90%尿 10%粪便 90%尿 10%粪便 5%尿 95%粪便 60%尿 40%粪便 代谢物代谢物 代谢物有降糖作用 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 11优选专业 磺脲类主要副作用为低血糖磺脲类主要副
7、作用为低血糖 -低血低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害久性神经损害可能的心血管不良反应可能的心血管不良反应？-有争论有争论 UKDPUKDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上膜上ATPATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应血时的正常扩张反应12优选专业n总的说来，磺脲类药物应用总的说来，磺脲类药物应用5050年，降糖效果和安全年，降糖效果和安全性已得到充分肯定性已得到充分肯定n并未增加新诊断的并未增加新诊断的2 2型糖尿病
8、患者心血管事件型糖尿病患者心血管事件(UKPDS)(UKPDS)，而且血糖得到良好控制可降低心血管事件，而且血糖得到良好控制可降低心血管事件发生率发生率n在某些特殊情况下，如急性心肌梗死后急性期在某些特殊情况下，如急性心肌梗死后急性期/血管血管成形术者宜用胰岛素治疗，而不用磺脲类，尤其是格成形术者宜用胰岛素治疗，而不用磺脲类，尤其是格列本脲列本脲(优降糖优降糖)总 结13优选专业目前的格列奈类目前的格列奈类瑞格列奈（诺和龙）瑞格列奈（诺和龙）那格列奈（唐力）那格列奈（唐力）KAD-1229:Mitiglinide KAD-1229:Mitiglinide 那格列奈类似物，那格列奈类似物，临床试
9、验阶段临床试验阶段格列奈类的应用格列奈类的应用单用适用于轻中度患者单用适用于轻中度患者重度患者采用联合用药方式，与二甲双胍重度患者采用联合用药方式，与二甲双胍及噻唑烷二酮类药物优势互补及噻唑烷二酮类药物优势互补14优选专业化学结构：非磺酰脲类，为苯甲酸衍生物化学结构：非磺酰脲类，为苯甲酸衍生物促进促进 细胞分泌胰岛素的作用机理基本同磺脲类细胞分泌胰岛素的作用机理基本同磺脲类与二甲双胍联合应用可取得良好降糖效果，明显优与二甲双胍联合应用可取得良好降糖效果，明显优于二药单用于二药单用单独应用时，低血糖发生较少，且多轻微，与二甲单独应用时，低血糖发生较少，且多轻微，与二甲双胍合用时则需注意避免较重低
10、血糖双胍合用时则需注意避免较重低血糖此药特点为能快速使胰岛素释放，此药特点为能快速使胰岛素释放，恢复胰岛素早相恢复胰岛素早相分泌分泌,有利于控制餐后高血糖，有利于控制餐后高血糖，便于病人就餐时服用便于病人就餐时服用15优选专业 主要的副作用为轻度低血糖主要的副作用为轻度低血糖,通过通过给碳水化合物较容易纠正给碳水化合物较容易纠正16优选专业 抑制肝内糖异生，减少肝葡萄糖输出；抑制肝内糖异生，减少肝葡萄糖输出；加强外周组织加强外周组织(肌肉肌肉)对葡萄糖的摄取；对葡萄糖的摄取；增强机体对胰岛素的敏感性；增强机体对胰岛素的敏感性；减少肠道葡萄糖吸收；减少肠道葡萄糖吸收；不刺激胰岛素分泌；不刺激胰岛
11、素分泌；不增加或减轻体重；不增加或减轻体重；增加纤溶作用，抑制纤溶激活物抑制物增加纤溶作用，抑制纤溶激活物抑制物-1（PAI-1）；）；单独应用不引起低血糖单独应用不引起低血糖.17优选专业 2型糖尿病肥胖、血胰岛素偏高者尤为相宜；磺脲类继发性效差的2型糖尿病改用或加用 此药；1型糖尿病，用胰岛素治疗血糖甚不稳定，辅用二甲双胍，可能有助于稳定血糖，减少胰岛素用量。18优选专业 最常见的为消化道反应腹泻、恶心、呕吐、腹胀、厌食；最重要的为乳酸性酸中毒肾功能减退、老年人等情况应加警惕。19优选专业 对此药呈过敏反应；对此药呈过敏反应；肾功能减退，血清肌酐肾功能减退，血清肌酐1.4mg/dl；急性、
12、慢性酸中毒；急性、慢性酸中毒；心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向；心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向；妊娠。妊娠。20优选专业 减轻外周组织对胰岛素的抵抗；减轻外周组织对胰岛素的抵抗；减少肝糖异生作用；减少肝糖异生作用；激活激活PPARr(过氧化物酶体增生激活受体过氧化物酶体增生激活受体)PPARr为核转录因子，可调控多种影响糖为核转录因子，可调控多种影响糖脂代谢基因的转录；脂代谢基因的转录；促进外周组织胰岛素引起促进外周组织胰岛素引起GLUT4介导的葡介导的葡 萄糖摄取。萄糖摄取。21优选专业 治疗明显胰岛素抵抗的2型糖尿病患者；单独应用或与其他口服降糖药、胰岛素合用；降低空腹及餐后血糖；2
13、2优选专业 常见副作用为上呼吸道感染,头痛,水肿,贫血等 与磺脲类胰岛素合用，注意低血糖的发生。曲格列酮因其肝毒性目前已被禁用。到目前为 止,尚无罗格列酮有肝毒的报道。23优选专业 抑制葡萄糖苷酶，此酶将小分子复合糖分解为单糖，主要为葡萄糖后，方能吸收；延缓肠道碳水化合物的吸收降低餐后高血糖；减轻餐后高血糖对细胞的刺激作用；增加胰岛素敏感性。24优选专业 用于2型糖尿病治疗；可单独应用；也可与磺脲类或二甲双胍联合应用，提高疗效，对用胰岛素治疗的1型糖尿病血糖不稳定者，可合用阿卡波糖，可改善血糖控制，但二者应 减量，并注意低血糖的发生；25优选专业 对此药呈过敏反应；对此药呈过敏反应；肠道疾病：
14、炎症、溃疡、消化不良、疝等；肠道疾病：炎症、溃疡、消化不良、疝等；肝肾功能减退；肝肾功能减退；糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术酮症酸中毒；酮症酸中毒；妊娠、哺乳；妊娠、哺乳；合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱-葡萄糖苷酶抑制的效果。葡萄糖苷酶抑制的效果。26优选专业 主要副作用为消化道反应，主要副作用为消化道反应，结肠部位未结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。胀、腹痛、腹泻。由于治疗初期碳水化合物在小肠内未由于治疗初期碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结肠时，在细
15、菌作用下完全吸收，到达结肠时，在细菌作用下发酵所致腹胀，排气增加、腹痛、腹泻；发酵所致腹胀，排气增加、腹痛、腹泻；经数周后，小肠中、下段经数周后，小肠中、下段葡萄糖葡萄糖苷酶被诱导出来，碳水化合物在整个小苷酶被诱导出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收，肠内逐渐吸收，不到达结肠，不到达结肠，消化道反消化道反应即减轻、应即减轻、消失。消失。27优选专业 掌握指征：单一药物不能满意控制血糖掌握指征：单一药物不能满意控制血糖 联合应用作用方式不同的治疗药物联合应用作用方式不同的治疗药物 发扬不同类型药物的优点发扬不同类型药物的优点 减轻不同类型药物的不足之处减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效，加
16、强药物安全性提高药物疗效，加强药物安全性 一般联合应用一般联合应用2 2种药物，必要时可用种药物，必要时可用3 3种药物种药物 考虑费用效果因素考虑费用效果因素28优选专业磺酰脲类磺酰脲类瑞格列奈瑞格列奈二甲双胍二甲双胍-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类胰岛素胰岛素29优选专业DeFronzo,et al.N Engl J Med.1995;333:541-549;Coniff,et al.Diabetes Care.1995;18:817-824;Moses,et al.Diabetes Care.1999;22:119-124;Schneider,et al.Diabete
17、s.1999;48(suppl 1):A106;Egan,et al.Diabetes.1999;48(suppl 1):A117;Fonseca,et al.Diabetes.1999:48(suppl 1):A100.治疗方案 HbA1c FBGSulfonylurea+metformin1.7%3.6Sulfonylurea+rosiglitazone1.4%3.3Sulfonylurea+pioglitazone1.2%2.8Sulfonylurea+acarbose1.3%2.2Repaglinide+metformin1.4%2.2Pioglitazone+metformin0.7
18、%2.2Rosiglitazone+metformin0.8%2.8Insulin+oral agentsOpen to Target Open to Target30优选专业 糖尿病现状糖尿病现状 口服降糖药物及目前共识口服降糖药物及目前共识 胰岛素临床应用胰岛素临床应用 有关预防糖尿病慢性并发症循证医学有关预防糖尿病慢性并发症循证医学31优选专业 简化胰岛素治疗方案简化胰岛素治疗方案 改善血糖控制水平改善血糖控制水平 提高患者对治疗的接受程度和依从性提高患者对治疗的接受程度和依从性 方便治疗方便治疗 降低外源性胰岛素剂量降低外源性胰岛素剂量 减少体重增加的幅度减少体重增加的幅度32优选专业
19、针对应用针对应用OHAOHA治疗血糖控制仍无法达标的患者治疗血糖控制仍无法达标的患者 维持原OHA治疗方案 睡前(22:00),NPH 0.1u-0.2u/kg （或晚餐时应用70/30预混胰岛素）33优选专业 Basal+Basal+口服药口服药 NPH NPH 睡前睡前 诺和灵诺和灵30R 30R 晚餐前晚餐前 Glargine Glargine 睡前（或一天内固定时间）睡前（或一天内固定时间）根据根据FPGFPG调整调整 FPG 7.8 FPG 7.8 4 u 4 u 6.7 FPG 7.8 6.7 FPG 7.8 2 u 2 u34优选专业口服抗糖尿病药加睡前胰岛素口服抗糖尿病药加睡前
20、胰岛素(NPH)无需住院治疗无需住院治疗 小剂量小剂量 血浆胰岛素水平升高轻微血浆胰岛素水平升高轻微 体重增加轻微体重增加轻微 降低空腹血糖，加强口服药疗效降低空腹血糖，加强口服药疗效胰岛素促分泌剂加睡前胰岛素促分泌剂加睡前NPH 血糖血糖(空腹、餐后空腹、餐后)及及 HbA1c皆显皆显 著下降著下降 低血糖发生率较多低血糖发生率较多 体重增加较多体重增加较多 血浆胰岛素水平略高血浆胰岛素水平略高 不同磺酰脲品种有差别不同磺酰脲品种有差别 二甲双胍加睡前二甲双胍加睡前NPH 血糖改善血糖改善(空腹、餐后空腹、餐后)及及 HbA1c下降皆甚显著下降皆甚显著 低血糖发生率较低低血糖发生率较低 对脂
21、代谢可起有益的作用对脂代谢可起有益的作用 体重增加较单用体重增加较单用In明显较少明显较少 血浆胰岛素水平较低血浆胰岛素水平较低 心血管危险因子较少心血管危险因子较少35优选专业磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激动剂）磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激动剂）增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导的增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导的胰岛素释放胰岛素释放二甲双胍二甲双胍在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组织在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组织对葡萄糖的摄取对葡萄糖的摄取-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂延缓餐后葡萄糖的吸收延缓餐后葡萄糖的吸收36优选专业37优选专业
