1、肝功能不全临床肝功能不全临床用药用药2022-10-112022-10-112 2药药物物肝功能障碍肝功能障碍1.药效增强药效增强2.药效降低药效降低肾功能障碍肾功能障碍药物蓄积药物蓄积 经肾及胆汁双通道排泄的经肾及胆汁双通道排泄的药物，在肾功能障碍时，胆汁药物，在肾功能障碍时，胆汁排泄可以代偿性增加排泄可以代偿性增加2022-10-112022-10-113 3转氨酶异常转氨酶异常肝功能异常肝功能异常2022-10-112022-10-114 4反映肝脏功能的指标反映肝脏功能的指标肝脏合成功能肝脏合成功能白蛋白白蛋白凝血因子凝血因子胆碱酯酶胆碱酯酶肝脏排泄功能肝脏排泄功能胆红素胆红素胆汁酸胆
2、汁酸肝脏功能分级肝脏功能分级肝脏代谢功能肝脏代谢功能糖脂蛋白代谢糖脂蛋白代谢激素灭活代谢激素灭活代谢毒性产物代谢毒性产物代谢药物代谢药物代谢肝脏酶学肝脏酶学转氨酶转氨酶碱性磷酸酶碱性磷酸酶乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶反映肝脏功能损害的指标反映肝脏功能损害的指标基本功能基本功能 合成：合成：，胆碱酯酶，胆固醇，胆碱酯酶，胆固醇 排泄：排泄：，色素，色素(靛青绿等靛青绿等)代谢：药物代谢代谢：药物代谢(氨基比林，色氨酸等氨基比林，色氨酸等)免疫：免疫：球蛋白球蛋白(肝巨细胞肝巨细胞)MarkersMarkers 肝细胞损伤：肝细胞损伤：,乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶,腺苷脱氨酶等腺苷脱氨酶等 胆汁淤积：胆红素胆汁
3、淤积：胆红素,胆汁酸胆汁酸,胆固醇等胆固醇等 肝纤维化肝纤维化/硬化：各种胶原，层连蛋白，透明质酸等硬化：各种胶原，层连蛋白，透明质酸等 肝癌：肝癌：，GGT-IIGGT-II，岩藻糖苷酶，碱性磷酸酶，岩藻糖苷酶，碱性磷酸酶-1-1 2022-10-112022-10-117 7肝脏疾病常见的原因肝脏疾病常见的原因2022-10-112022-10-118 8肝功能肝功能障碍障碍病理生理病理生理改变改变吸收吸收分布分布排泄排泄药效学药效学改变改变基础内容：基础内容：重点内容：重点内容：肝功能障碍时的用药原则肝功能障碍时的用药原则2022-10-112022-10-119 9一、肝功能障碍时的病
4、理生理改变一、肝功能障碍时的病理生理改变2022-10-112022-10-111010一、肝功能障碍时的病理生理改变一、肝功能障碍时的病理生理改变肝血流量下降肝血流量下降门静脉高压门静脉高压：肝窦血流受阻：肝窦血流受阻肝窦压肝窦压 侧支循环的建立与扩大侧支循环的建立与扩大：-广泛交通支广泛交通支 水、电解质代谢紊乱水、电解质代谢紊乱：肝性腹水、低钾与低钠：肝性腹水、低钾与低钠 糖、蛋白质代谢障碍糖、蛋白质代谢障碍：低血糖、白蛋白及运载蛋白：低血糖、白蛋白及运载蛋白 胆汁分泌和排泄障碍胆汁分泌和排泄障碍：血浆高胆红素：血浆高胆红素 生物转化功能障碍生物转化功能障碍：药物代谢、解毒功能及激素灭活
5、：药物代谢、解毒功能及激素灭活 凝血功能障碍：凝血功能障碍：凝血因子凝血因子（、）合成减少合成减少2022-10-112022-10-111111二、肝功能障碍对药代动力学的影响二、肝功能障碍对药代动力学的影响肝血流量下降肝血流量下降侧支循环的建立侧支循环的建立蛋白质合成减少蛋白质合成减少生物转化功能障碍生物转化功能障碍胆汁排泄障碍胆汁排泄障碍病理生理改变病理生理改变药动学变化药动学变化吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄肝功能不全患者肝功能不全患者2022-10-112022-10-1112122022-10-112022-10-111313“门静脉门静脉-体静脉体静脉”侧枝循环的建立侧枝循环的
6、建立口服药物口服药物肠道吸收肠道吸收 门静脉门静脉肝脏肝脏代谢代谢 50%50%75%75%体循环体循环全身组织器官全身组织器官Fig 1a-normal anatomy FIG 1b-The architecture of intrahepatic shunt Fig 1c-The extrahepatic shunt2022-10-112022-10-111414l具有具有“肝首过消除效应肝首过消除效应”的药物的药物如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、拉帕米、地尔硫卓、“他汀他汀”类类(生物利生物利用度用度20%)20%)、硝苯地平、尼群地平、
7、硝苯地平、尼群地平(30%)30%)、利多卡因等、利多卡因等l侧枝循环对药物吸收的影响侧枝循环对药物吸收的影响增强：增强：1 1 多数口服药物生物利用度增加多数口服药物生物利用度增加2 2“肝首过效应肝首过效应（liver first pass effect)”减小减小 药物经过体循环前的降解或失活，有报道显药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至示口服生物利用度可增加至200%200%2022-10-112022-10-111515l胃肠粘膜水肿影响药物吸收胃肠粘膜水肿影响药物吸收减少减少l胆汁分泌减少对药物吸收的影响：胆汁分泌减少对药物吸收的影响：1 1 脂溶性高的药
8、物吸收减少脂溶性高的药物吸收减少 脂溶性维生素（维生素脂溶性维生素（维生素A A、D D、K K、B B1212）地高辛地高辛 水合氯醛、地西泮水合氯醛、地西泮2 2 无机盐（钙、铁）吸收减少无机盐（钙、铁）吸收减少2022-10-112022-10-1116161.1.低蛋白血症低蛋白血症：效应结果效应结果：高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高VdVd低低疗效显著影响疗效显著影响 毒副反应毒副反应低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显肝硬化时游离型药物浓度改变（肝硬化时游离型药物浓度改变（%）2.2.高
9、胆红素血症高胆红素血症：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争 结合白蛋白，使血液中结合白蛋白，使血液中游离药物浓度游离药物浓度2022-10-112022-10-111717摄取摄取 代谢代谢消除消除 肝功能不全对药动学最重要的影响环节肝功能不全对药动学最重要的影响环节2022-10-112022-10-111818经代谢灭活的药物经代谢灭活的药物：肝脏疾病可能导致清除半衰期：肝脏疾病可能导致清除半衰期延长，引起药效增强或者毒性反应延长，引起药效增强或者毒性反应利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等经代谢活性增强的
10、药物经代谢活性增强的药物：肝脏疾病可能导致药效明：肝脏疾病可能导致药效明显减弱显减弱泼尼松、可的松、维生素泼尼松、可的松、维生素D D3 3、环磷酰胺等、环磷酰胺等某些具有活性代谢产物的药物某些具有活性代谢产物的药物：肝脏疾病可能导致：肝脏疾病可能导致药效相应减弱药效相应减弱依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等代谢产生毒性代谢物代谢产生毒性代谢物：活性物质生成减少：活性物质生成减少异烟肼异烟肼2022-10-112022-10-1119191.1.可主动分泌可主动分泌2.2.药物是极性物质药物是极性物质3.3.相对分子量相对分子量300300（50005
11、000以内），以内），500500左右胆汁排泄左右胆汁排泄率高率高 胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物体内消长的重要影响因素之一体内消长的重要影响因素之一 肝肠循环：延长药物作用的时间肝肠循环：延长药物作用的时间胆汁清除率胆汁清除率胆汁流量胆汁流量胆汁药物浓度胆汁药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度2022-10-112022-10-112020效应变化效应变化：肝脏疾病或胆道肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分梗阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积，泌减少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁都能影响药物经胆汁排泄排泄 1 1、胆汁排泄、胆汁排泄药物体内蓄积
12、药物体内蓄积2 2、2022-10-112022-10-1121212022-10-112022-10-112222肝功能障碍患者药动学相关问题：肝功能障碍患者药动学相关问题：u 肝功能障碍与肝清除率肝功能障碍与肝清除率u 不同肝脏疾病对药代动力学的影响不同肝脏疾病对药代动力学的影响u 肝功能损害程度与药物清除的关系肝功能损害程度与药物清除的关系2022-10-112022-10-112323CLCLH H=Q=QER=QfER=Qfu uCLCLintint/(Q+f/(Q+fu uCLCLintint)Q Q：肝血流量：肝血流量 ERER：肝摄取率：肝摄取率 f fu u：游离药物分数：游
13、离药物分数ClClintint：肝脏内在清除率：肝脏内在清除率(肝药酶活性、肝内药物转运速率肝药酶活性、肝内药物转运速率)肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不用来作为评估肝脏药物清除能力的指标用来作为评估肝脏药物清除能力的指标 影响因素：影响因素：肝脏内在清除率/2022-10-112022-10-112424肝功能损害程度的评估：一般根据肝病患者肝功能损害程度的评估：一般根据肝病患者的的临床表现、实验室检查临床表现、实验室检查来评估严重程度。来评估严重程度。19641964年年ChildChild根据肝病患者的根据肝病患者的3 3项项临床指标临
14、床指标（腹水、神经症状、营养状态腹水、神经症状、营养状态）及及2 2项实验项实验室检查指标室检查指标（胆红素、白蛋白胆红素、白蛋白），），将严重度分为将严重度分为A A、B B、C C三级三级 19731973年，年，PughPugh在在ChildChild分级分级的基础上，的基础上，去掉营养状态去掉营养状态，加入，加入凝血酶原时间凝血酶原时间一项，一项，将严重度分为轻、中、重三度。将严重度分为轻、中、重三度。目前临床使用的是目前临床使用的是Child-PughChild-Pugh分级法分级法2022-10-112022-10-112525共共5 5项指标，每项项指标，每项3 3分，总分分，总
15、分1515分分1 1年生存率年生存率 2 2年生存率年生存率A A级级 100%85%100%85%B B级级 80%60%80%60%C C级级 45%35%45%35%肝功能肝功能CTPCTP分级与生存率分级与生存率中华外科学会分级标准中华外科学会分级标准适用于外科手术肝功能评估适用于外科手术肝功能评估MELDMELD评分评分（Model for End-Stage Liver DiseaseModel for End-Stage Liver Disease）由由Mayo ClinicMayo Clinic的的MalinchocMalinchoc和和KamathKamath于于200020
16、00年创立的一个判断年创立的一个判断的评分方式。的评分方式。MELD MELD 计算公式：计算公式：R R值越大，风险越高（值越大，风险越高（结果取整数）结果取整数）R=9.6 R=9.6ln(ln(mg/dl)+3.8mg/dl)+3.8ln(ln(mg/dl)+11.2mg/dl)+11.2ln(ln()+6.4)+6.4(胆汁淤积性和酒胆汁淤积性和酒精性肝硬化为精性肝硬化为0,0,病毒等其他原因肝硬化为病毒等其他原因肝硬化为1)1)MELDMELD评分的优点及临床应用评分的优点及临床应用 UNOSUNOS于于20022002年年2 2月正式将月正式将MELDMELD评分作为评分作为 1
17、1、MELDMELD分值高者优先分值高者优先,对于同一对于同一MELDMELD分值则以等待时间分值则以等待时间为准为准 2 2、使用、使用MELDMELD标准后患者等待时间较以标准后患者等待时间较以CTP CTP 为标准的时为标准的时代明显缩短代明显缩短 MELDMELD评分的优点及临床应用评分的优点及临床应用 预测预测及及 1 1、终末期肝病患者、终末期肝病患者3 3个月的病死率：个月的病死率：MELDMELD分值分值94040分为分为71.3%71.3%。2 2、MELDMELD评分在预测终末期肝病患者的评分在预测终末期肝病患者的3 3个月死亡风险个月死亡风险优于优于CTPCTP分级。分级
18、。3 3、酒精性肝病的肝脏储备功能、酒精性肝病的肝脏储备功能MELDMELD评分比评分比CTPCTP分级更分级更有价值。有价值。2022-10-112022-10-113131情形一情形一：下降慢且程度较小：下降慢且程度较小 CYP2D6 CYP2D6 葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶 中、重度肝损时才降低中、重度肝损时才降低重度肝损时尚有重度肝损时尚有50%50%以上以上情形二：情形二：降低快而明显降低快而明显 CYP3A4 CYP3A4、CYP2C19CYP2C19 轻度肝损时明显降低轻度肝损时明显降低重度肝损时保留不到重度肝损时保留不到20%20%2022-10-112022-10-11
19、3232严重肝病可以影响药物的浓度严重肝病可以影响药物的浓度-效应反应，表现在：效应反应，表现在：1.1.敏感性增加：敏感性增加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药2.2.反应性降低：反应性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响3.3.肾衰风险增加肾衰风险增加：ACEIACEI及非甾体类抗炎药引起及非甾体类抗炎药引起三、肝功能障碍对药物反应性三、肝功能障碍对药物反应性/药效学的影响药效学的影响1.1.肝性脑病患者肝性脑病患者苯二氮卓类苯二氮卓类常规剂量即可诱发肝昏迷：常规剂量即可诱发肝昏迷：血脑屏障功能减退；血脑屏障功能减退；异常代谢产物（氨、
20、硫醇、短链脂肪酸）使脑神经细异常代谢产物（氨、硫醇、短链脂肪酸）使脑神经细胞敏感性增加；胞敏感性增加；脑内抑制性神经递质受体（脑内抑制性神经递质受体（GABAGABA）数目增加）数目增加2.2.这类患者也不宜使用这类患者也不宜使用巴比妥类和水合氯醛巴比妥类和水合氯醛2022-10-112022-10-1133331.1.严重肝病患者禁用吗啡，即使小剂量也易诱发肝严重肝病患者禁用吗啡，即使小剂量也易诱发肝性脑病；性脑病；2.2.类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用；类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用；3.3.避免使用乙醚、氯仿、氟烷等麻醉药，以及除极避免使用乙醚、氯仿、氟烷等麻醉药，以
21、及除极化型肌松药，如琥珀胆碱。化型肌松药，如琥珀胆碱。慎重使用口服抗凝药，因为慢性肝病时慎重使用口服抗凝药，因为慢性肝病时VitKVitK依依赖的凝血因子（赖的凝血因子（、）合成减少，凝血）合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏感性增加。功能减低，抗凝药敏感性增加。2022-10-112022-10-113434肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：1.1.髓袢利尿剂反应低，效果差；髓袢利尿剂反应低，效果差；2.2.宜采用保钾利尿药螺内酯：宜采用保钾利尿药螺内酯：因为可以拮抗患者的高因为可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响；醛固酮水平，而且不受肾小球滤
22、过率下降的影响；3.3.不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元兴奋性增加，诱发肝性脑病；兴奋性增加，诱发肝性脑病；4.4.不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循环血量减少，诱发肝昏迷。效循环血量减少，诱发肝昏迷。2022-10-112022-10-113535四、肝功能障碍时的四、肝功能障碍时的6 6项用药原则项用药原则肝功能障碍对药物的影响主要是：肝功能障碍对药物的影响主要是：1.1.在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低降低2.2.具有首
23、过消除效应的药物：生物利用度增大具有首过消除效应的药物：生物利用度增大3.3.蛋白结合率高的药物：蛋白结合降低、游离药物蛋白结合率高的药物：蛋白结合降低、游离药物浓度升高浓度升高4.4.经胆汁排泄的药物：胆汁排泄减少、减慢经胆汁排泄的药物：胆汁排泄减少、减慢结果：结果：1.Cmax1.Cmax和和AUCAUC增大增大2.2.药物的血浆半衰期延长药物的血浆半衰期延长2022-10-112022-10-113636原则一：原则一：尽量选择不经肝脏代谢尽量选择不经肝脏代谢减少对代谢的影响减少对代谢的影响 禁用或慎用有肝损的药物禁用或慎用有肝损的药物防止进一步损害防止进一步损害2022-10-1120
24、22-10-113737原则二：原则二：精简用药种类，减少或停用无特异性精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物治疗作用的药物 不宜使用疗效不确定的不宜使用疗效不确定的“保肝药保肝药”，而加重肝，而加重肝脏消除负担脏消除负担宜停止用药，充分卧床休息宜停止用药，充分卧床休息2022-10-112022-10-113838原则三：原则三：避免选用经肝脏代谢活化的前体药物，避免选用经肝脏代谢活化的前体药物，直接选用活性母药直接选用活性母药 肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用泼尼松龙泼尼松龙和和氢化可的松氢化可的松，避免使用泼尼松和可的松：，避免使用泼尼松和可的
25、松：泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和氢化可的松才能起效氢化可的松才能起效 环磷酰胺环磷酰胺无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为磷酰胺磷酰胺氮芥氮芥才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用 依那普利依那普利活性低活性低肝内水解成肝内水解成二羧酸依那普利拉二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的作用是依那普利的1010倍以上倍以上2022-10-112022-10-113939原则四：原则四：评估肝功能受损程度，结合药物经肝脏清评估肝功能受损程度，结合药物经肝脏清除的程度和肝毒性大小，选择用药、调整剂量除
26、的程度和肝毒性大小，选择用药、调整剂量u必须使用对肝脏有毒性的药物时：应进行严密的必须使用对肝脏有毒性的药物时：应进行严密的生化监护生化监护 1 1、抗结核治疗药物、抗结核治疗药物利福平、异烟肼利福平、异烟肼都有肝损害，应定期检都有肝损害，应定期检查肝脏功能（转氨酶、胆红素等）查肝脏功能（转氨酶、胆红素等）2 2、必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量、必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量u中度肝硬化患者术中及术后使用中度肝硬化患者术中及术后使用吗啡、芬太尼吗啡、芬太尼等等麻醉镇痛药时，剂量应减半麻醉镇痛药时，剂量应减半2022-10-112022-10-114040u 剂量调整：剂
27、量调整：1 1、负荷剂量及维持剂量均需调整、负荷剂量及维持剂量均需调整 2 2、口服给药时：、口服给药时：高摄取率药物：减量到高摄取率药物：减量到10-50%10-50%低摄取率药物：低摄取率药物：减减量到量到5050%3 3、肠外给药时：调整到常用量、肠外给药时：调整到常用量50%50%，如合并黄疸、，如合并黄疸、低蛋白血症、腹水等，减量到低蛋白血症、腹水等，减量到25%25%2022-10-112022-10-114141原则五：原则五：正确解读血药浓度监测结果正确解读血药浓度监测结果 血药浓度测定值：血药浓度测定值：全血浓度全血浓度，肝功能损害，肝功能损害游离药物游离药物某药的正常蛋白结
28、合率某药的正常蛋白结合率99%99%，某肝硬化患者，某肝硬化患者TDMTDM测得全血测得全血浓度为浓度为A A，则推测的游离药物浓度为，则推测的游离药物浓度为1%A1%A。而该患者实际蛋白。而该患者实际蛋白结合率结合率98%98%，实际游离药物浓度为，实际游离药物浓度为2%A2%A，比预计值增加一倍，比预计值增加一倍 降压药：降压药：氯沙坦氯沙坦 E3174/E3174/羧酸代谢产物羧酸代谢产物 (活性是母药的活性是母药的10104040倍倍)肝硬化患者口服肝硬化患者口服50mg50mg 血药浓度：血药浓度：增加增加4 4倍倍 增加增加2 2倍倍 Q:Q:如何进行剂量调整？如何进行剂量调整？1.1.剂量减半剂量减半 2.2.剂量减到剂量减到1/41/42022-10-112022-10-114242原则六：原则六：充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性的变化的变化避免使用易诱发肝昏迷的药物：中枢抑制药（镇避免使用易诱发肝昏迷的药物：中枢抑制药（镇静催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等静催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等避免使用避免使用ACEIACEI、NSAID,NSAID,以免诱发急性肾衰竭以免诱发急性肾衰竭2022-10-112022-10-114343
