1、Neurology,PUMCH 简介简介v 先天性疾病、家族性疾病（单个家族？多个家族？环境因先天性疾病、家族性疾病（单个家族？多个家族？环境因素）素）v 神经系统遗传病：居各系统遗传病之首，神经系统遗传病：居各系统遗传病之首，60%以上，国以上，国内神经系统单基因遗传病患病率内神经系统单基因遗传病患病率109.3/10万，以遗传万，以遗传性共济失调和进行性肌营养不良症最常见性共济失调和进行性肌营养不良症最常见v 发病年龄：任何年龄均可发病，与疾病类型有关发病年龄：任何年龄均可发病，与疾病类型有关Neurology,PUMCH 神经系统遗传疾病的分类神经系统遗传疾病的分类 v 根据遗传物质改变
2、分类：根据遗传物质改变分类：一、一、单基因遗传病单基因遗传病：-常染色体显性遗传：神经纤维瘤病、结节性硬化、腓骨肌萎常染色体显性遗传：神经纤维瘤病、结节性硬化、腓骨肌萎缩等。缩等。-常染色体隐性遗传：肝豆状核变性、苯丙酮尿症常染色体隐性遗传：肝豆状核变性、苯丙酮尿症-X连锁隐性遗传：男性发病，假肥大型肌营养不良连锁隐性遗传：男性发病，假肥大型肌营养不良-X连锁显性遗传：某些腓骨肌萎缩症连锁显性遗传：某些腓骨肌萎缩症二、二、多基因遗传病多基因遗传病：癫痫、帕金森病、老年性痴呆癫痫、帕金森病、老年性痴呆Neurology,PUMCH Neurology,PUMCH 三、三、线粒体遗传病线粒体遗传病
3、：线粒体肌病、线粒体脑肌病等线粒体肌病、线粒体脑肌病等四、四、染色体病染色体病：21 三体综合征（先天愚型）三体综合征（先天愚型）v 根据病变的部位分类根据病变的部位分类：遗传性周围神经病、遗传性脊髓遗传性周围神经病、遗传性脊髓-脑干脑干-小脑系统疾病、遗传性小脑系统疾病、遗传性锥体外系疾病、遗传性运动神经元病、遗传性肌肉疾病等锥体外系疾病、遗传性运动神经元病、遗传性肌肉疾病等Neurology,PUMCH 神经系统遗传病的症状学神经系统遗传病的症状学v 智能发育不全（智能发育不全（Mental Retardation）-精神发育迟滞：精神发育迟滞：重度（白痴，智商重度（白痴，智商030）中度
4、（痴愚，智商中度（痴愚，智商3050）轻度（鲁钝，智商轻度（鲁钝，智商5070）见于大多数常染色体病，遗传代谢病见于大多数常染色体病，遗传代谢病v 痴呆（痴呆（Dementia）-常见于常见于Huntington舞蹈病，肝豆状核变性，痴呆舞蹈病，肝豆状核变性，痴呆-帕金森综合征、痴呆帕金森综合征、痴呆-肌萎缩侧索硬化等肌萎缩侧索硬化等Neurology,PUMCH v 行为异常（行为异常（Abnormal Behavior）-发作性兴奋，冲动，易激惹，烦躁不安，攻击行为，人格行为异发作性兴奋，冲动，易激惹，烦躁不安，攻击行为，人格行为异常，如自毁容貌等。常，如自毁容貌等。v 语言障碍（语言障碍
5、（Speech Disorder）-智能障碍多伴有语言障碍智能障碍多伴有语言障碍-发音障碍：痉挛性发音障碍、弛缓性发音障碍、运动失调性发音发音障碍：痉挛性发音障碍、弛缓性发音障碍、运动失调性发音困难、运动障碍性发音困难困难、运动障碍性发音困难-先天性聋哑，猫叫综合征等先天性聋哑，猫叫综合征等Neurology,PUMCH v 不自主运动（不自主运动（Involuntary Movement）-震颤（震颤（Tremor）：原发性震颤，遗传性共济失调）：原发性震颤，遗传性共济失调-舞蹈动作（舞蹈动作（Chorea）：）：Huntington病病-手足徐动（手足徐动（Athetosis）：肝豆状核变
6、性、苍白球黑质变性等）：肝豆状核变性、苍白球黑质变性等-扭转痉挛（扭转痉挛（Torsion Spasm）：原发性肌张力障碍）：原发性肌张力障碍-肌阵挛（肌阵挛（Muscle Clonus）：肌阵挛性癫痫等）：肌阵挛性癫痫等-肌束颤动（肌束颤动（Fasciculation）：家族性肌萎缩侧索硬化等）：家族性肌萎缩侧索硬化等-口面部不自主运动：原发性肌张力障碍等口面部不自主运动：原发性肌张力障碍等Neurology,PUMCH 肝豆状核变性 Wilsons disease适龄结婚与生育，避免近亲结婚，遗传咨询，产前诊断，（人流）1多发病于1025岁，男性略多于女性，儿童多以肝病首发，而成人多以神经
7、、精神症状首发。影像学、脑干诱发电位、基因检测2肝脏症状：大约80的患者有肝脏表现，为非特异性症状如倦怠、无力、纳差等，逐渐可出现肝区痛、肝大、黄疸以及肝硬化的表现。基因诊断可确定各亚型。2电生理：心电图，脑电图，脑诱发电位均可有不同程度的异常，但没有特异性。神经系统遗传病的预防和治疗个或2个以上的Lisch结节；皮肤色素沉着：为最早期表现，出生时已存在，又称牛奶咖啡斑(caf au lait spots)，好发于躯干，诊断本病需有个以上的牛奶咖啡斑，且青春期前直径超过5mm，青春期后直径超过15mm方可诊断。-常染色体隐性遗传：肝豆状核变性、苯丙酮尿症共济失调（Ataxia）腋窝及腹股沟区雀
8、斑；肝豆状核变性 Wilsons disease基因检测：采用分子生物学技术检测到（CAG）三核苷酸重复序列对确诊有帮助。高氨基酸和高蛋白饮食有助于排铜。个或个以上任一类型神经纤维瘤或一个丛状神经纤维瘤；是指由遗传因素所致的以共济失调为主要表现的一大类中枢神经系统变性疾病。发病年龄：任何年龄均可发病，与疾病类型有关v 共济失调（共济失调（Ataxia）-多呈对称性多呈对称性-躯干共济失调早，症状明显躯干共济失调早，症状明显-慢性起病，进行性加重慢性起病，进行性加重v 抽搐（抽搐（Convulsion）除原发性癫痫外，继发出现的全身性大发作、局限性除原发性癫痫外，继发出现的全身性大发作、局限性及
9、精神运动性发作等。结节性硬化等及精神运动性发作等。结节性硬化等Neurology,PUMCH v 瘫痪（瘫痪（Paralysis）上、下运动神经元性瘫痪；肌病性瘫痪上、下运动神经元性瘫痪；肌病性瘫痪v 感觉异常（感觉异常（Abnormal Sensation）多见下肢远端对称性分布多见下肢远端对称性分布v 肌肉异常肌肉异常-肌张力减低（肌张力减低（Hypomyotonia）-肌张力增高（肌张力增高（Hypermyotonia）-肌萎缩（肌萎缩（Muscular Atrophy）-假性肌肥大（假性肌肥大（Muscular Pseudohypertrophy）Neurology,PUMCH 特殊体
10、征特殊体征Sturge Weber SyndromeNeurology,PUMCH 根据病变的部位分类：头颅平片、头颅CT及MRI：可发现颅脑内结节样钙化、脑回畸形及脑室大小，可明确小结节的分布、大小、部位及其对周围脑组织结构的影响。无家族史者确诊有一定困难，进行基因检测，神经影像学和神经心理学检查可以帮助诊断。感觉障碍：几乎所有病例早期即出现下肢的深感觉障碍，以后可累及上肢，有些病例晚期浅感觉也受累。-肌张力减低（Hypomyotonia）遗传性共济失调Hereditary ataxia又称慢性进行性舞蹈病、亨廷顿舞蹈病（1）舞蹈症：常以手足活动笨拙，持物易于失手，面部不能安宁，坐立不安等起
11、病，逐渐发展波及肢体多关节乃至全身，包括呼吸和咽喉肌功能异常。神经系统损害：癫痫发作、智能减退、行为异常、易冲动、单瘫、偏瘫、截瘫、锥体外系症状、小脑性共济失调、颅内压增高等。中度（痴愚，智商3050）3mm，是铜在后弹力膜上的沉积。感觉异常（Abnormal Sensation）特发性晚发性小脑共济失调基因诊断：假性肥大肌营养不良、脊肌萎缩症等2对舞蹈样运动可给予氟哌啶醇、舒必利、奋乃静-肌束颤动（Fasciculation）：家族性肌萎缩侧索硬化等肝豆状核变性 Wilsons diseaseNF I型：1987年NIH制定了诊断标准共条，凡符合条或条以上者可诊断本病。2电生理：心电图，脑电
12、图，脑诱发电位均可有不同程度的异常，但没有特异性。发病年龄：任何年龄均可发病，与疾病类型有关通常CAG重复扩增越多，发病越早。亨廷顿病 Huntington Disease神经纤维瘤病神经纤维瘤病 Neurofibromatosis Neurology,PUMCH 神经系统神经系统遗传性疾病的诊断遗传性疾病的诊断v 临床资料临床资料年龄、性别、症状和体征年龄、性别、症状和体征v 系谱分析系谱分析 两代以上、同胞两代以上、同胞v 常规常规 辅助检查辅助检查血清学检查（肌酶谱、血清铜蓝蛋白）、电生理、影像学检查血清学检查（肌酶谱、血清铜蓝蛋白）、电生理、影像学检查和病理学检查和病理学检查v 遗传物
13、质及基因产物检测遗传物质及基因产物检测：染色体检查：三体综合征、染色体检查：三体综合征、基因诊断：假性肥大肌营养不良、脊肌萎缩症等基因诊断：假性肥大肌营养不良、脊肌萎缩症等基因产物检测：假性肥大肌营养不良基因产物检测：假性肥大肌营养不良Neurology,PUMCH 神经系统遗传病的预防和治疗神经系统遗传病的预防和治疗v 预防预防：适龄结婚与生育，避免近亲结婚，遗传咨询，产前诊适龄结婚与生育，避免近亲结婚，遗传咨询，产前诊断断，（，（人流人流）v 治疗治疗目前治疗较困难。目前治疗较困难。对症治疗为主：药物治疗、手术治疗、饮食治疗对症治疗为主：药物治疗、手术治疗、饮食治疗 基因治疗基因治疗Neu
14、rology,PUMCH 遗传性共济失调遗传性共济失调Hereditary ataxia 一、概述：一、概述：是指由遗传因素所致的以共济失调为主要表现的一是指由遗传因素所致的以共济失调为主要表现的一大类中枢神经系统变性疾病。具有大类中枢神经系统变性疾病。具有遗传背景遗传背景、共济共济失调失调的临床体征及的临床体征及脊髓、小脑、脑干损害脊髓、小脑、脑干损害为主的病为主的病理改变等特征。理改变等特征。除了脊髓、小脑和脑干及其传导纤维受累以外，常除了脊髓、小脑和脑干及其传导纤维受累以外，常常还累及脊神经、脑神经、交感神经、基底节、丘常还累及脊神经、脑神经、交感神经、基底节、丘脑及大脑皮质。还可伴有其
15、它系统异常。脑及大脑皮质。还可伴有其它系统异常。Neurology,PUMCH 遗传性共济失调遗传性共济失调Hereditary ataxia 1993年，年，Greenfield分类：依据疾病病变主要累及神经系统的分类：依据疾病病变主要累及神经系统的部位分为：部位分为：以以脊髓型脊髓型为主的遗传性共济失调：为主的遗传性共济失调：弗里德赖希弗里德赖希(Friedreich)型共济失调为代表。型共济失调为代表。以以小脑小脑为主的遗传性共济失调为主的遗传性共济失调：小脑皮质萎缩；小脑脑小脑皮质萎缩；小脑脑干萎缩干萎缩。特发性特发性晚发性小脑共济失调晚发性小脑共济失调Neurology,PUMCH
16、遗传性共济失调遗传性共济失调Hereditary ataxia 19931993年年,Harding,Harding根据患者临床特点、遗传方式和生化改变进行了根据患者临床特点、遗传方式和生化改变进行了分类。分类。一一、早发性共济失调，常染色体隐性遗传、早发性共济失调，常染色体隐性遗传二二、晚发性共济失调，常染色体显性小脑性共济失调、晚发性共济失调，常染色体显性小脑性共济失调ADCAADCA -ADCA I-ADCA I：伴有眼肌麻痹或锥体外系特征，无视网膜色素变性：伴有眼肌麻痹或锥体外系特征，无视网膜色素变性 -ADCA II-ADCA II：伴有眼肌麻痹或锥体外系特征和视网膜色素变性：伴有眼
17、肌麻痹或锥体外系特征和视网膜色素变性 -ADCA III-ADCA III：纯：纯ADCAADCA三三、已知生化异常的共济失调、已知生化异常的共济失调Neurology,PUMCH Neurology,PUMCH Neurology,PUMCH Neurology,PUMCH 1863年年Friedreich首先报道，常染色体隐性遗传。首先报道，常染色体隐性遗传。9q1321.1，GAA异常扩增异常扩增病理改变病理改变：病变主要累及脊髓后索、脊髓小脑束和皮质脊：病变主要累及脊髓后索、脊髓小脑束和皮质脊髓束，后根神经节大神经细胞有髓纤维病变明显，脑干、髓束，后根神经节大神经细胞有髓纤维病变明显，
18、脑干、小脑病变较轻小脑病变较轻本病起病年龄早，多在本病起病年龄早，多在10岁以前发病岁以前发病(8-15岁岁)，隐袭起病，隐袭起病，偶见婴儿和偶见婴儿和50岁以后起病岁以后起病 弗里德赖希弗里德赖希(Friedreich)共济失调共济失调Neurology,PUMCH 弗里德赖希弗里德赖希(Friedreich)共济失调共济失调一、一、临床症状临床症状：首发症状为共济失调步态，如果起病年龄早，：首发症状为共济失调步态，如果起病年龄早，可在学走路时即表现步态不稳，可在学走路时即表现步态不稳，笨拙；如起病年龄笨拙；如起病年龄晚，可在正常走路数年后渐渐出现步态不稳、共济失晚，可在正常走路数年后渐渐出
19、现步态不稳、共济失调表现，以后出调表现，以后出现上肢动作不稳，意向性震颤，呐吃现上肢动作不稳，意向性震颤，呐吃性语言，辩距不良等，也可见肢体的假性手足徐动和性语言，辩距不良等，也可见肢体的假性手足徐动和舞蹈样运动。舞蹈样运动。二、二、体格检查体格检查：常见肌无力，尤以下肢明显，可近于瘫痪。肌：常见肌无力，尤以下肢明显，可近于瘫痪。肌张力低下，晚期可见肌萎缩张力低下，晚期可见肌萎缩。Neurology,PUMCH 主要依据癫痫发作、智慧减退和皮脂腺瘤，以及眼底、皮肤和内脏的异常，结合各种影像学检查可明确诊断。NF为源于神经脊细胞异常导致的多系统损害的常染色体显性遗传病，根据临床表现、分子生物学特
20、征：SCA共同的病理改变主要是小脑、脑干和脊髓变性和萎缩，但各亚型各有特点，结节性硬化症 Tuberous sclerosis肝豆状核变性 Wilsons disease电生理检查：脑电图可有弥漫性异常-假性肌肥大（Muscular Pseudohypertrophy）本病起病年龄早，多在10岁以前发病(8-15岁)，隐袭起病，偶见婴儿和50岁以后起病2对舞蹈样运动可给予氟哌啶醇、舒必利、奋乃静精神异常主要包括情绪和思维障碍，双相情感，幻觉，妄想，偏执，思维紊乱，强迫症状等，严重者可导致自杀。通常CAG重复扩增越多，发病越早。-发音障碍：痉挛性发音障碍、弛缓性发音障碍、运动失调性发音困难、运动
21、障碍性发音困难皮肤纤维瘤及纤维软瘤主要分布于躯干、面部，脑神经纤维瘤以一侧或双侧听神经纤维瘤最常见，其次为三叉神经、舌咽神经、迷走神经、舌下神经等，部分累及脊髓神经根及周围神经干。-肌张力减低（Hypomyotonia）结节性硬化症 Tuberous sclerosisK-F环出现率达95%以上，位于角膜与巩膜交界处，呈绿褐色或喑棕色，宽约1.肝豆状核变性 Wilsons disease亨廷顿病 Huntington Disease-SCA2以下橄榄核、脑桥、小脑损害为重；头颅CT可显示尾状核萎缩，脑室扩大，但早期多正常；-ADCA II：伴有眼肌麻痹或锥体外系特征和视网膜色素变性-肌萎缩（M
22、uscular Atrophy）弗里德赖希弗里德赖希(Friedreich)共济失调共济失调感觉障碍感觉障碍：几乎所有病例早期即出现下肢的深感觉障碍，以后几乎所有病例早期即出现下肢的深感觉障碍，以后可累及上肢，有些病例晚期浅感觉也受累。可累及上肢，有些病例晚期浅感觉也受累。反射异常反射异常：下肢键反射均表现减低或消失，后期上肢腱反射也：下肢键反射均表现减低或消失，后期上肢腱反射也减低或消失。减低或消失。晚期几乎所有病例均出现单侧或双侧晚期几乎所有病例均出现单侧或双侧病理反射病理反射。多数病例出现眼球震颤，少数病例精神发育迟缓、轻度痴多数病例出现眼球震颤，少数病例精神发育迟缓、轻度痴呆呆。Neu
23、rology,PUMCH 弗里德赖希弗里德赖希(Friedreich)共济失调共济失调骨骼异常骨骼异常亦为本病特征之一，表现为脊柱侧弯或前亦为本病特征之一，表现为脊柱侧弯或前凸；弓形足可见于凸；弓形足可见于75一一80的病例，后者可能为的病例，后者可能为家族成员中唯一的体征。不少病例合并心脏扩大、家族成员中唯一的体征。不少病例合并心脏扩大、心脏杂音、电图异常。心脏杂音、电图异常。无特殊治疗。无特殊治疗。Neurology,PUMCH 脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调 (Spinocerebellar Ataxia,SCA)脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调(SCA)(SCA)是遗传性共济
24、失调的主要是遗传性共济失调的主要类型，可分为类型，可分为SCA1-27SCA1-27种亚型，中国以种亚型，中国以SCASCA1 1最常见。最常见。SCASCA多为多为CAGCAG重复序列异常扩增所致。重复序列异常扩增所致。其共同特征是中年发病、常染色体显性遗传和共济其共同特征是中年发病、常染色体显性遗传和共济失调。（极少数为常染色体隐性遗传和连锁遗传）失调。（极少数为常染色体隐性遗传和连锁遗传）Neurology,PUMCH 脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调(SCA)SCASCA共同的病理改变主要是小脑、脑干和脊髓变性和萎缩，但共同的病理改变主要是小脑、脑干和脊髓变性和萎缩，但各亚型各有特
25、点，各亚型各有特点，-SCA1SCA1主要是小脑、脑干的神经元丢失，脊髓小脑束和后索受主要是小脑、脑干的神经元丢失，脊髓小脑束和后索受损，很少累及黑质、基底节及脊髓前角细胞；损，很少累及黑质、基底节及脊髓前角细胞；-SCA2SCA2以下橄榄核、脑桥、小脑损害为重；以下橄榄核、脑桥、小脑损害为重；-SCA3SCA3主要损害脑桥和脊髓小脑束；主要损害脑桥和脊髓小脑束；-SCA7SCA7的特征是视网膜神经细胞变性的特征是视网膜神经细胞变性。Neurology,PUMCH 脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调(SCA)SCASCA是高度遗传异质性疾病，各亚型的症状相似，交替重叠。是高度遗传异质性疾病，
26、各亚型的症状相似，交替重叠。临床症状临床症状：一般在：一般在30403040岁隐袭起病，缓慢进展，岁隐袭起病，缓慢进展，但也有儿童期及但也有儿童期及7070岁起病者。岁起病者。首发症状多为下肢共济失调，走路摇晃、突然跌首发症状多为下肢共济失调，走路摇晃、突然跌 倒、倒、发音困难；继而出现双手笨拙及意向性震颤，可见眼发音困难；继而出现双手笨拙及意向性震颤，可见眼震、痴呆和远端肌萎缩。震、痴呆和远端肌萎缩。体格检查：体格检查：可见肌张力障碍、腱反射亢进、病理反射阳性、痉可见肌张力障碍、腱反射亢进、病理反射阳性、痉挛步态和震颤觉、本体感觉丧失。挛步态和震颤觉、本体感觉丧失。Neurology,PUM
27、CH 脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调(SCA)均有均有遗传早现遗传早现现象，即在同一现象，即在同一SCASCA家系中发病年龄家系中发病年龄逐代提前，症状逐代加重，是逐代提前，症状逐代加重，是SCASCA非常突出的表现。非常突出的表现。一般起病后一般起病后10-2010-20年患者不能行走。年患者不能行走。实验室检查实验室检查：影像学、脑干诱发电位、基因检测影像学、脑干诱发电位、基因检测治疗治疗：尚无特殊有效治疗。对症治疗尚无特殊有效治疗。对症治疗Neurology,PUMCH Neurology,PUMCH Neurology,PUMCH 亨廷顿病亨廷顿病 Huntington Dise
28、ase 一、概述一、概述：1.1.又称慢性进行性舞蹈病、亨廷顿舞蹈病又称慢性进行性舞蹈病、亨廷顿舞蹈病2.2.常染色体显性遗传常染色体显性遗传3.3.病理改变病理改变:脑萎缩，基底节萎缩为主，以尾状核最脑萎缩，基底节萎缩为主，以尾状核最为明显，苍白球及壳核也受累，并有间脑、大脑皮为明显，苍白球及壳核也受累，并有间脑、大脑皮层等广泛受累的神经元变性脱失。层等广泛受累的神经元变性脱失。Neurology,PUMCH 亨廷顿病亨廷顿病 Huntington Disease 二、遗传基础二、遗传基础1.1.常染色体显性遗传常染色体显性遗传,外显率为外显率为100%100%，受累个体后代，受累个体后代5
29、0%50%发病，发病，男女无显著差异。男女无显著差异。2.2.致病基因致病基因(IT15)(IT15)位于位于4 4号染色体号染色体4p16.34p16.3区域区域D4S180 D4S180 和和D4S182D4S182之间长约之间长约210Kb210Kb的片断（的片断（HuntingtinHuntingtin，亨廷顿因子），在其开，亨廷顿因子），在其开放阅读框架的放阅读框架的55端有一个多态性的（端有一个多态性的（CAGCAG，胞嘧啶，胞嘧啶-腺嘌呤腺嘌呤-鸟鸟嘌呤）三核苷酸重复序列，正常值一般在嘌呤）三核苷酸重复序列，正常值一般在11-3411-34之间，而在之间，而在HDHD患者则明显增
30、加患者则明显增加(n40)(n40)。通常。通常CAGCAG重复扩增越多，发病越早。重复扩增越多，发病越早。Neurology,PUMCH 亨廷顿病亨廷顿病 Huntington Disease 三三.临床表现：临床表现：多见多见30-4030-40岁起病，无性别差异，家族史，缓慢起病，岁起病，无性别差异，家族史，缓慢起病，进行性发展进行性发展1 1运动障碍症状群运动障碍症状群（1 1）舞蹈症：常以手足活动笨拙，持物易于失手，面部不能）舞蹈症：常以手足活动笨拙，持物易于失手，面部不能安宁，坐立不安等起病，逐渐发展波及肢体多关节乃至全身，安宁，坐立不安等起病，逐渐发展波及肢体多关节乃至全身，包括
31、呼吸和咽喉肌功能异常。包括呼吸和咽喉肌功能异常。Neurology,PUMCH 亨廷顿病亨廷顿病 Huntington Disease 以近端关节和躯干部为重，以致行走时因较为明显的臂、以近端关节和躯干部为重，以致行走时因较为明显的臂、腿部异常运动呈现欢快、顿跃状步态，具有一定的特征性。腿部异常运动呈现欢快、顿跃状步态，具有一定的特征性。（2 2）肌张力障碍与帕金森征群肌张力障碍与帕金森征群：随疾病进展，舞蹈样不自：随疾病进展，舞蹈样不自主运动逐渐减少，代之以缓慢进展的肌肉僵直，肌张力障碍，主运动逐渐减少，代之以缓慢进展的肌肉僵直，肌张力障碍，动作缓慢，姿位不稳，多数病人尚有眼运动异常，呐吃与
32、吞动作缓慢，姿位不稳，多数病人尚有眼运动异常，呐吃与吞咽困难以及手足徐动、口舌部运动障碍，肌阵挛等。咽困难以及手足徐动、口舌部运动障碍，肌阵挛等。Neurology,PUMCH 肌肉骨骼系统病变：肌无力、萎缩、骨质疏松；肝豆状核变性 Wilsons disease-SCA2以下橄榄核、脑桥、小脑损害为重；脊髓小脑性共济失调(SCA)共济失调（Ataxia）神经系统遗传疾病的分类其它有心脏横纹肌瘤、肺囊肿、甲状旁腺功能亢进、腹部嗜铬细胞瘤等多脏器肿瘤。血清学检查（肌酶谱、血清铜蓝蛋白）、电生理、影像学检查和病理学检查腋窝及腹股沟区雀斑也是本病皮肤损害特征之一。PET结合18F脱氧葡萄糖显像可检查
33、出尾状核，壳核代谢明显减退，并先于CT和MRI所见。首发症状多为下肢共济失调，走路摇晃、突然跌倒、发音困难；感觉异常（Abnormal Sensation）表现为口面部不自主运动、鬼脸、舞蹈、手足徐动等多动症候群。最突出的表现为锥体外系症状：表现为震颤、肌强直、运动迟缓等帕金森症候群；基因诊断可确定各亚型。亨廷顿病 Huntington Disease（1）舞蹈症：常以手足活动笨拙，持物易于失手，面部不能安宁，坐立不安等起病，逐渐发展波及肢体多关节乃至全身，包括呼吸和咽喉肌功能异常。2对舞蹈样运动可给予氟哌啶醇、舒必利、奋乃静肝豆状核变性 Wilsons disease根据遗传物质改变分类：神
34、经纤维瘤病 Neurofibromatosis亨廷顿病 Huntington Disease亨廷顿病亨廷顿病 Huntington Disease 2 2认知与精神症状群认知与精神症状群精神异常主要包括情绪和思维障碍，双相情感，幻觉，精神异常主要包括情绪和思维障碍，双相情感，幻觉，妄想，偏执，思维紊乱，强迫症状等，严重者可导致自杀。妄想，偏执，思维紊乱，强迫症状等，严重者可导致自杀。认知障碍是本病的另一突出特征，包括注意力减退，认知障碍是本病的另一突出特征，包括注意力减退，记忆力降低，思维缓慢等，逐渐出现全面智能衰退直至痴呆。记忆力降低，思维缓慢等，逐渐出现全面智能衰退直至痴呆。此外还可有人格
35、和行为异常，睡眠和性功能障碍等，此外还可有人格和行为异常，睡眠和性功能障碍等，人格改变可出现在认知和运动症状出现前数年。人格改变可出现在认知和运动症状出现前数年。Neurology,PUMCH 亨廷顿病亨廷顿病 Huntington Disease 四四.辅助检查：辅助检查：1.1.电生理检查：脑电图可有弥漫性异常电生理检查：脑电图可有弥漫性异常2.2.影像学检查：影像学检查：头颅头颅CTCT可显示尾状核萎缩，脑室扩大，但早期多正可显示尾状核萎缩，脑室扩大，但早期多正常；头常；头MRIMRI可显示尾状核萎缩，可显示尾状核萎缩，T2T2像壳核高信号；像壳核高信号；PETPET结合结合18F18F
36、脱氧葡萄糖显像可检查出尾状核，壳核脱氧葡萄糖显像可检查出尾状核，壳核代谢明显减退，并先于代谢明显减退，并先于CTCT和和MRIMRI所见。所见。3.基因检测：采用分子生物学技术检测到（基因检测：采用分子生物学技术检测到（CAG）三核苷酸）三核苷酸重复序列对确诊有帮助。重复序列对确诊有帮助。Neurology,PUMCH 亨廷顿病亨廷顿病 Huntington Disease Neurology,PUMCH Neurology,PUMCH Neurology,PUMCH 亨廷顿病亨廷顿病 Huntington Disease 五五.诊断：诊断：根据特征性的舞蹈样动作、行为和人格改变及痴呆根据特征
37、性的舞蹈样动作、行为和人格改变及痴呆三联征，结合家族史可诊断。三联征，结合家族史可诊断。慢性进行性舞蹈慢性进行性舞蹈样动样动作最具诊断价值。无家族史者确诊有一定困难，进作最具诊断价值。无家族史者确诊有一定困难，进行基因检测，神经影像学和神经心理学检查可以帮行基因检测，神经影像学和神经心理学检查可以帮助诊断。助诊断。Neurology,PUMCH 亨廷顿病亨廷顿病 Huntington Disease 六六.鉴别诊断：鉴别诊断：亨廷顿病的舞蹈样不自主运动需与小舞蹈病、良性家族性亨廷顿病的舞蹈样不自主运动需与小舞蹈病、良性家族性舞蹈病、棘红细胞增多症、抽动秽语综合征以及其它神经系舞蹈病、棘红细胞增
38、多症、抽动秽语综合征以及其它神经系统先天遗传性疾病相鉴别。统先天遗传性疾病相鉴别。以智能衰退和人格行为改变为突出表现时需与老年性痴呆以智能衰退和人格行为改变为突出表现时需与老年性痴呆病、额颞痴呆等痴呆综合征鉴别。病、额颞痴呆等痴呆综合征鉴别。精神症状突出的患者需与各种精神疾病相鉴别。精神症状突出的患者需与各种精神疾病相鉴别。Neurology,PUMCH 4、骨骼病损：骨质硬化及囊性变、脊柱裂、多指(趾)畸形、髋关节先天性脱臼等。脑电图检查：可见明显的各种异常表现，如波形、节律的异常改变，尖波、棘波、多棘波、棘慢波综合等。-X连锁显性遗传：某些腓骨肌萎缩症大量铜蓄积在体内各器官尤其是肝、脑、肾
39、、角膜等处导致结构和功能异常。3腹部B超：可发现肝脾肿大、肝硬化等肝部病变表现。2对舞蹈样运动可给予氟哌啶醇、舒必利、奋乃静结节性硬化症 Tuberous sclerosisNF为源于神经脊细胞异常导致的多系统损害的常染色体显性遗传病，根据临床表现、分子生物学特征：型神经纤维瘤病主要特征：为神经外胚层组织形成的肿瘤和中胚层组织的发育异常。根据疾病基因定位可分四型：TSC1、TSC2、TSC3、和TSC4，分别定位于染色体9q34、16p13.一级亲属中有以上标准确诊的NF I病人。遗传性共济失调Hereditary ataxia特发性晚发性小脑共济失调共济失调（Ataxia）个或2个以上的Li
40、sch结节；癫痫、帕金森病、老年性痴呆根据疾病基因定位可分四型：TSC1、TSC2、TSC3、和TSC4，分别定位于染色体9q34、16p13.-X连锁隐性遗传：男性发病，假肥大型肌营养不良4有精神症状者可给予抗精神药物治疗(氯氮平)抽搐（Convulsion）一般支持治疗，加强看护和护理,社会关怀。-X连锁显性遗传：某些腓骨肌萎缩症亨廷顿病亨廷顿病 Huntington Disease 七七.治疗及预防治疗及预防：目前对此病尚无特异性治疗措施。对症治疗包括：目前对此病尚无特异性治疗措施。对症治疗包括：1 1有抑郁症状者可给予抗抑郁治疗；有抑郁症状者可给予抗抑郁治疗；2 2对舞蹈样运动可给予氟
41、哌啶醇、舒必利、奋乃静对舞蹈样运动可给予氟哌啶醇、舒必利、奋乃静 等治疗；等治疗；3 3对运动迟缓、运动不能对运动迟缓、运动不能-强直症候群可试用抗帕金森药物如强直症候群可试用抗帕金森药物如左旋多巴、金刚烷胺与抗胆碱能药物治疗。但疗效不佳。左旋多巴、金刚烷胺与抗胆碱能药物治疗。但疗效不佳。4 4有精神症状者可给予抗精神药物治疗有精神症状者可给予抗精神药物治疗(氯氮平氯氮平)5.5.一般支持治疗，加强看护和护理一般支持治疗，加强看护和护理,社会关怀。社会关怀。Neurology,PUMCH Neurology,PUMCH 肝豆状核变性肝豆状核变性 Wilsons disease 一.一.概述概述
42、1.常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病。常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病。2.遗传基础遗传基础:Wilson病基因位于病基因位于13q14-21，编码一种，编码一种1411氨基酸氨基酸组成的铜转运组成的铜转运P型型ATP酶酶(WD蛋白蛋白)，其外显子突变，其外显子突变导致此蛋白结构改变是导致此蛋白结构改变是WD发病的分子遗传基础。发病的分子遗传基础。Neurology,PUMCH 肝豆状核变性肝豆状核变性 Wilsons disease 3.发病机制发病机制:肠道吸收的少量铜肠道吸收的少量铜+白蛋白白蛋白(血血)-a2球蛋白球蛋白(肝细胞肝细胞中中)-形成铜蓝蛋白。循环中形成铜蓝蛋白。循环中
43、90%的铜是以该种形式的铜是以该种形式，铜作为辅基参与生物酶的合成。铜作为辅基参与生物酶的合成。铜蓝蛋白铜蓝蛋白的合成障碍是的合成障碍是本病最基本的遗传缺陷。大量铜蓄积在体内各器官尤其本病最基本的遗传缺陷。大量铜蓄积在体内各器官尤其是肝、脑、肾、角膜等处导致结构和功能异常。是肝、脑、肾、角膜等处导致结构和功能异常。4.病理：累及肝、脑病理：累及肝、脑(以壳核最为明显，苍白球及尾状核、大以壳核最为明显，苍白球及尾状核、大脑脑 皮质及小脑齿状核亦受累皮质及小脑齿状核亦受累)、肾、角膜。、肾、角膜。Neurology,PUMCH 肝豆状核变性肝豆状核变性 Wilsons disease 二、临床表现
44、：二、临床表现：1 1多发病于多发病于10102525岁，男性略多于女性，儿童多以肝病首发，岁，男性略多于女性，儿童多以肝病首发，而成人多以神经、精神症状首发。而成人多以神经、精神症状首发。2 2肝脏症状肝脏症状：大约：大约8080的患者有肝脏表现，为非特异性症状的患者有肝脏表现，为非特异性症状如倦怠、无力、纳差等，逐渐可出现肝区痛、肝大、黄疸以及如倦怠、无力、纳差等，逐渐可出现肝区痛、肝大、黄疸以及肝硬化的表现。也可仅有肝脾肿大或肝功能异常而无临床症状。肝硬化的表现。也可仅有肝脾肿大或肝功能异常而无临床症状。Neurology,PUMCH 肝豆状核变性肝豆状核变性 Wilsons disea
45、se 3.3.神经精神症状神经精神症状：神经系统症状的发生率高达神经系统症状的发生率高达939397%97%。最突出的表现为锥体外系症状：表现为震颤、肌强直、运动迟缓最突出的表现为锥体外系症状：表现为震颤、肌强直、运动迟缓等帕金森症候群；表现为口面部不自主运动、鬼脸、舞蹈、手足等帕金森症候群；表现为口面部不自主运动、鬼脸、舞蹈、手足徐动等多动症候群。徐动等多动症候群。广泛神经系统受累的症状体征，如小脑性共济失调、病理反射、广泛神经系统受累的症状体征，如小脑性共济失调、病理反射、假性球麻痹（锥体束损害），进行性智能衰退、情感障碍、精神假性球麻痹（锥体束损害），进行性智能衰退、情感障碍、精神症状、
46、动作行为人格异常、癫痫发作（皮层损害）等。症状、动作行为人格异常、癫痫发作（皮层损害）等。Neurology,PUMCH 肝豆状核变性肝豆状核变性 Wilsons disease 4.4.眼部症状眼部症状：角膜角膜K-FK-F环环是肝豆状核变性最特征性的眼部征象，其余眼部是肝豆状核变性最特征性的眼部征象，其余眼部症状还可有白内障、斜视、瞳孔反应迟钝等。症状还可有白内障、斜视、瞳孔反应迟钝等。K-FK-F环出现率达环出现率达95%95%以上，位于角膜与巩膜交界处，呈绿褐以上，位于角膜与巩膜交界处，呈绿褐色或喑棕色，宽约色或喑棕色，宽约1.3mm1.3mm，是铜在后弹力膜上的沉积。，是铜在后弹力膜
47、上的沉积。Neurology,PUMCH Neurology,PUMCH 肝豆状核变性肝豆状核变性 Wilsons disease 5.5.其它其它：肾小管功能异常：肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、高尿肾小管功能异常：肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、高尿酸、高尿钙等；酸、高尿钙等；血液系统表现：急性血管内溶血、皮下或粘膜出血、溶血血液系统表现：急性血管内溶血、皮下或粘膜出血、溶血性贫血（性贫血（10101515为首发症状）等；为首发症状）等；肌肉骨骼系统病变：肌无力、萎缩、骨质疏松；肌肉骨骼系统病变：肌无力、萎缩、骨质疏松；其它还可有皮肤色素沉着，心律不齐，糖耐量异常，甲低其它还可有皮肤色素沉着，
48、心律不齐，糖耐量异常，甲低等多系统损害。等多系统损害。Neurology,PUMCH 肝豆状核变性肝豆状核变性 Wilsons disease 三三.辅助检查辅助检查：1 1实验室指标：可有血清铜氧化酶吸光度下降（我院正常实验室指标：可有血清铜氧化酶吸光度下降（我院正常值为值为0.120.12），血清铜蓝蛋白、血清铜含量显著降低，尿铜升），血清铜蓝蛋白、血清铜含量显著降低，尿铜升高。高。2 2电生理：心电图，脑电图，脑诱发电位均可有不同程度电生理：心电图，脑电图，脑诱发电位均可有不同程度的异常，但没有特异性。的异常，但没有特异性。3 3腹部腹部B B超：可发现肝脾肿大、肝硬化等肝部病变表现。超
49、：可发现肝脾肿大、肝硬化等肝部病变表现。Neurology,PUMCH Neurology,PUMCH 肝豆状核变性肝豆状核变性 Wilsons disease 4 4影像学：头颅影像学：头颅CTCT可有皮层及皮层下萎缩，基可有皮层及皮层下萎缩，基底节低密度灶，头颅底节低密度灶，头颅MRIMRI可见基底节及丘脑，小脑可见基底节及丘脑，小脑齿状核等部位呈现齿状核等部位呈现T1T1低信号，低信号，T2T2亦为低信号的特亦为低信号的特异改变。异改变。5 5裂隙灯检查：裂隙灯检查：K-FK-F环为宽约环为宽约1.3mm1.3mm左右，绿褐左右，绿褐色或喑棕色。色或喑棕色。Neurology,PUMCH
50、 通常CAG重复扩增越多，发病越早。感觉异常（Abnormal Sensation）型神经纤维瘤病(type I,NF I)，亦称von Recklinghausen病，以皮肤牛奶咖啡斑和周围神经多发性神经纤维瘤为特征。-先天性聋哑，猫叫综合征等-慢性起病，进行性加重肝豆状核变性 Wilsons disease弗里德赖希(Friedreich)共济失调又称慢性进行性舞蹈病、亨廷顿舞蹈病脊髓小脑性共济失调(SCA)特发性晚发性小脑共济失调肝豆状核变性 Wilsons disease神经系统损害主要应与各种原因引起的锥体外系病变如帕金森综合征、各种舞蹈症、肌张力障碍，脑干病变，小脑病变以及各种遗传
